メッセンジャーRNA

真核細胞におけるmRNAの「ライフサイクル」。RNAは核内で転写され、プロセシングを受けた後、細胞質へ輸送され、リボソームによって翻訳される。最終的に、mRNAは分解される。

メッセンジャーリボ核酸（mRNA ）は、遺伝子の遺伝子配列に対応する一本鎖RNA分子であり、タンパク質合成の過程でリボソームによって読み取られます。[ 1 ] [ 2 ]

mRNAは転写の過程で作られ、酵素（RNAポリメラーゼ）が遺伝子を一次転写産物mRNA（pre-mRNAとも呼ばれる）に変換する。[ 3 ] [ 4 ]このpre-mRNAには通常、最終的なアミノ酸配列をコードしない領域であるイントロンがまだ含まれている。これらはRNAスプライシングの過程で除去され、タンパク質をコードする領域であるエクソンのみが残る。 [ 5 ] [ 6 ]このエクソン配列が成熟mRNAを構成する。成熟mRNAはその後リボソームによって読み取られ、リボソームは転移RNA （tRNA）によって運ばれるアミノ酸を利用してタンパク質を生成する。このプロセスは翻訳として知られている。[ 1 ]これらのプロセスはすべて、生物系における遺伝情報の流れを説明する分子生物学のセントラルドグマの一部を形成している。[ 7 ]

DNAと同様に、mRNAの遺伝情報はヌクレオチド配列に含まれており、ヌクレオチド配列は3つのリボヌクレオチドからなるコドンに配列されている。各コドンは、タンパク質合成を終結させる終止コドンを除き、特定のアミノ酸をコードしている。 [ 1 ]コドンからアミノ酸への翻訳には、さらに2種類のRNAが必要である。コドンを認識して対応するアミノ酸を提供する転移RNAと、リボソームのタンパク質合成機構の中心的な構成要素であるリボソームRNA （rRNA）である。 [ 1 ]

mRNAの概念は、 1960年にシドニー・ブレナーとフランシス・クリックがフランソワ・ジャコブとの会話の中で初めて考案されました。[ 8 ] 1961年5月、メッセンジャーRNAはネイチャー誌に立て続けに2本の論文で実験的に特徴づけられました。1本はブレナー、ジャコブ、メセルソンによるもので、もう1本はグロスとその同僚（ワトソンを含む）によるものでした。[ 9 ] [ 10 ]出版準備のためにデータを分析していたジャコブとジャック・モノは、「メッセンジャーRNA」という用語を造り出しました。[ 11 ]

合成

RNAポリメラーゼはDNA鎖を転写してmRNAを形成する

mRNA分子の短い存在は転写から始まり、最終的には分解で終わります。mRNA分子はその生涯において、翻訳前にプロセッシング、編集、輸送を受けることもあります。[ 5 ] [ 6 ]真核生物のmRNA分子はしばしば広範なプロセッシングと輸送を必要としますが、原核生物のmRNA分子はそうではありません。[ 5 ] [ 12 ]真核生物のmRNA分子とその周囲のタンパク質は、まとめてメッセンジャーRNPと呼ばれます[ 13 ]。

転写

転写は、DNAに保存されている遺伝情報がRNAポリメラーゼという酵素によってRNAにコピーされるプロセスです。[ 3 ]転写中、RNAポリメラーゼはDNA上のプロモーター配列に結合し、DNAテンプレートから相補的なRNA鎖（mRNA）を合成します。[ 4 ] [ 3 ]

このプロセスは原核生物と真核生物で異なります。原核生物では、転写は細胞質で起こります。[ 4 ]原核生物には膜で囲まれた核がないため、リボソームは新生mRNA鎖に付着し、転写が進行中でも翻訳を開始することができます。[ 12 ]

真核生物では、転写は細胞核内で起こる。[ 6 ]転写の最初の産物は機能的なmRNAではなく、前駆mRNAまたはプレmRNAと呼ばれる。[ 5 ]このプレmRNAは、成熟mRNAになるために、広範囲にわたる処理（5'キャッピング、非コードイントロンを除去するためのスプライシング、および3'ポリアデニル化を含む）を受ける必要がある。[ 5 ] [ 6 ]処理されると、成熟mRNAは翻訳のために核から細胞質へ輸出される。[ 6 ]

チミンのウラシル置換

DNAにはチミン（T）が含まれるのに対し、RNAにはウラシル（U）が含まれます。[ 14 ]転写過程において、RNAポリメラーゼはDNA鋳型鎖上のアデニン塩基の反対側にウラシルを組み込みます。そのため、結果として得られるRNA転写産物には、コードDNA鎖にチミンが含まれる位置にウラシルが含まれます。[ 14 ] [ 3 ]

構造的には、ウラシル-アデニン（U-A）塩基対はチミン-アデニン（T-A）塩基対と非常によく似ており、これにより配列によって運ばれる遺伝情報が忠実に保存されることが保証されます。[ 3 ]

DNAにチミンが存在する理由としてよく挙げられるのは、ゲノム維持の必要性です。シトシンは自発的に脱アミノ化してウラシルを形成するため、DNA修復システムはウラシルを損傷の一種として認識します。チミンを基準塩基として利用することで、細胞は有効な塩基とエラー塩基を区別することができ、ウラシルを修復のための特異的なシグナルとして維持することができます。[ 15 ]

真核生物のpremRNAの処理

DNA遺伝子はpre-mRNAに転写され、それが成熟mRNAに加工され、最後にリボソームによってタンパク質に翻訳される。

mRNAのプロセシングは、真核生物、細菌、古細菌の間で大きく異なります。[ 5 ] [ 3 ]非真核生物のmRNAは、本質的には転写によって成熟し、まれな場合を除いてプロセシングを必要としません。[ 16 ]しかし、真核生物のpremRNAは、細胞質に輸送され、リボソームによって翻訳されるまでに、いくつかのプロセシングステップを必要とします。

スプライシング

真核生物のpremRNAから成熟mRNAに至るまでの広範な処理はRNAスプライシングと呼ばれ、イントロンまたはアウトロン（非コード領域）が除去され、エクソン（コード領域）が結合されるメカニズムである。 [ 17 ] [ 18 ]

5フィートキャップの追加

5フィートのキャップ構造

5 'キャップ（RNAキャップ、RNA 7-メチルグアノシンキャップ、RNA m 7 Gキャップとも呼ばれる）は、真核生物のメッセンジャーRNAの転写開始直後に「前端」または5'末端に付加される修飾グアニンヌクレオチドである。5'キャップは、5'-5'-三リン酸結合を介して最初の転写ヌクレオチドに結合した末端7-メチルグアノシン残基からなる。その存在は、リボソームによる認識とRNaseからの保護に不可欠である。[ 19 ]

キャップ付加は転写と連動して共転写的に起こり、互いに影響を及ぼし合う。転写開始直後、合成中のmRNAの5’末端は、RNAポリメラーゼと結合したキャップ合成複合体に結合し、 mRNAのキャップ形成に必要な化学反応を触媒する。合成は多段階の生化学反応として進行する。[ 20 ]

編集

場合によっては、mRNA分子が編集され、転写産物のヌクレオチド組成が変化する。ヒトにおける顕著な例としては、アポリポタンパク質B mRNAが挙げられる。特定の組織では、この転写産物のRNA編集によって未熟な終止コドンが生成され、結果として短いタンパク質変異体が生じる。よく研究されているもう1つのメカニズムは、A-to-I（アデノシン-イノシン）編集である。この反応はADAR酵素（RNAに作用するアデノシンデアミナーゼ）によって触媒され、通常は二本鎖RNA領域内で起こる。A-to-I編集は、コード配列と非翻訳領域の両方で起こり得る。これらの変更を通じて、このプロセスはタンパク質の再コーディング、RNA構造、および遺伝子調節に影響を及ぼす可能性がある。[ 21 ]

ポリアデニル化

ポリアデニル化

ポリアデニル化は、ポリアデニル基がメッセンジャーRNA分子に共有結合する反応である。真核生物では、ほとんどのメッセンジャーRNA（mRNA）分子は3'末端でポリアデニル化されているが、最近の研究では、短いウリジン鎖（オリゴウリジル化）も一般的であることが示された。[ 22 ]ポリ(A)末端とそれに結合したタンパク質は、mRNAをエキソヌクレアーゼによる分解から保護するのに役立つ。ポリアデニル化は、転写終結、mRNAの核外輸送、そして翻訳にも重要である。[ 5 ] [ 6 ] mRNAは原核生物でもポリアデニル化される可能性があり、ポリ(A)末端はエキソヌクレアーゼによる分解を阻害するのではなく、促進する働きをする。[ 23 ]

ポリアデニル化は、DNAからRNAへの転写中および／または転写直後に起こる。[ 5 ]転写終了後、mRNA鎖はRNAポリメラーゼと会合したエンドヌクレアーゼ複合体の作用によって切断される。mRNAが切断されると、切断部位の遊離3'末端に約200～250個のアデノシン残基が付加される。この反応はポリアデニル酸ポリメラーゼによって触媒される。[ 5 ] [ 3 ]選択的スプライシングと同様に、mRNAには複数のポリアデニル化変異体が存在する可能性がある。

ポリアデニル化部位の変異が起こることがあります。遺伝子の一次RNA転写産物はポリ(A)付加部位で切断され、約150～250個のアデノシンがポリ(A)テールとしてRNAの3'末端に付加されます。[ 24 ]この部位が変化すると、切断とポリアデニル化が下流のポリ(A)部位に移行し、異常に長く不安定なmRNAが生成されます。[ 25 ]

輸送

真核生物と原核生物のもう一つの違いは、mRNAの輸送である。真核生物では転写と翻訳が区画ごとに分離されているため、真核生物のmRNAは核から細胞質へ輸送される必要がある。このプロセスは、異なるシグナル伝達経路によって制御されている可能性がある。[ 26 ]成熟mRNAは、処理された修飾によって認識され、キャップ結合タンパク質CBP20およびCBP80 [ 27 ] 、ならびに転写/輸送複合体（TREX）に結合して核膜孔から輸送される。 [ 28 ] [ 29 ]真核生物では、複数のmRNA輸送経路が同定されている。[ 30 ]

空間的に複雑な細胞では、一部のmRNAは特定の細胞内目的地に輸送されます。成熟したニューロンでは、特定のmRNAが細胞体から樹状突起に輸送されます。mRNA翻訳の1つの部位は、シナプスの下に選択的に局在するポリリボソームです。[ 31 ] Arc/Arg3.1のmRNAはシナプス活動によって誘導され、NMDA受容体によって生成されたシグナルに基づいて活性シナプスの近くに選択的に局在します。[ 32 ] β-アクチンmRNAなどの他のmRNAも外部刺激に反応して樹状突起に動きます。[ 33 ]核から輸出されるため、アクチンmRNAはZBP1と結合し[ 34 ]、後に40Sサブユニットと結合します。複合体はモータータンパク質と結合し、細胞骨格に沿って標的場所（神経突起伸展）に輸送されます。最終的にZBP1はSrcによってリン酸化され、翻訳が開始されます。[ 35 ]発達中のニューロンでは、mRNAは成長中の軸索、特に成長円錐にも輸送されます。多くのmRNAにはいわゆる「郵便番号」が付けられており、特定の場所への輸送を指示します。[ 36 ] [ 37 ] mRNAは、トンネルナノチューブと呼ばれる構造を介して哺乳類細胞間で輸送されることもあります。[ 38 ] [ 39 ]

翻訳

mRNAからタンパク質への翻訳

原核生物のmRNAはプロセッシングや輸送を必要としないため、転写終了後すぐにリボソームによる翻訳を開始できる。したがって、原核生物の翻訳は転写と共役しており、共転写的に起こっていると言える。[ 40 ]

真核細胞における翻訳プロセスは、 DNAのヌクレオチド配列に格納された情報から始まります。この情報はまずmRNAに変換され、次に転移RNA（tRNA）によって遺伝暗号のどの3ヌクレオチドコドンがどのアミノ酸に対応するかが指定されます。[ 41 ]

真核生物のmRNAは、処理されて細胞質に輸送され（成熟mRNA）、リボソームによって翻訳される。翻訳は細胞質内の遊離リボソームで行われる場合もあれば、シグナル認識粒子によって小胞体に輸送される場合もある。そのため、原核生物とは異なり、真核生物の翻訳は転写と直接結びついていない。場合によっては、mRNA量が減少してもタンパク質量が増加することがある。これは、翻訳効率とタンパク質のターンオーバーが転写産物量とは独立して制御されているためである。これは、乳がんにおけるEEF1A1のmRNAおよびタンパク質量に関して報告されている。[ 42 ] [ 43 ]

構造

成熟した真核生物mRNAの構造。完全に処理されたmRNAには、 5'キャップ、5' UTR、コーディング領域、3' UTR、およびポリ(A)テールが含まれます。

コーディング領域

コード領域はコドンで構成され、コドンはリボソームによって解読され、タンパク質に翻訳されます。真核生物では通常1つ、原核生物では通常複数に翻訳されます。 コード領域は開始コドンで始まり、終止コドンで終わります。一般的に、開始コドンはAUGトリプレットで、終止コドンはUAG（「アンバー」）、UAA（「オーカー」）、またはUGA（「オパール」）です。[ 1 ]コード領域は内部の塩基対によって安定化される傾向があり、これが分解を妨げます。[ 44 ] [ 45 ]コード領域の一部はタンパク質をコードするだけでなく、エクソンスプライシングエンハンサーまたはエクソンスプライシングサイレンサーとしてプレmRNAの調節配列として機能する場合があります。

非翻訳領域

真核生物の mRNA の普遍的な構造。5' および 3' UTR の構造を示しています。

非翻訳領域（UTR）は、開始コドンの前と終止コドンの後のmRNAの翻訳されない部分であり、それぞれ5' UTR（ファイブプライム非翻訳領域）と3' UTR（スリープライム非翻訳領域）と呼ばれる。[ 46 ]これらの領域はコーディング領域と共に転写されるため、成熟mRNA中に存在するためエクソンに位置する。 [ 5 ]遺伝子発現において、mRNAの安定性、mRNAの局在、翻訳効率など、非翻訳領域が果たす役割はいくつか指摘されている。UTRがこれらの機能を果たす能力はUTRの配列に依存し、mRNA間で異なる可能性がある。[ 46 ] 3' UTRの遺伝子変異は、RNA構造とタンパク質翻訳の変化により、疾患感受性にも関与していることが示唆されている。[ 47 ]

mRNAの安定性は、リボヌクレアーゼと呼ばれるRNA分解酵素やRNA分解を促進または阻害する補助タンパク質に対する親和性が異なるため、5' UTRおよび/または3' UTRによって制御される可能性がある。 [ 46 ] （ Cリッチ安定要素も参照。）

翻訳効率は、時には翻訳の完全な阻害も含めて、UTRによって制御される。[ 46 ] 3' UTRまたは5' UTRに結合するタンパク質は、リボソームのmRNAへの結合能力に影響を与えることで翻訳に影響を与える可能性がある。[ 46 ] 3' UTRに結合したマイクロRNAも翻訳効率やmRNAの安定性に影響を与える可能性がある。[ 48 ] [ 49 ]

mRNAの細胞質局在は3' UTRの機能であると考えられています。[ 46 ]細胞の特定の領域で必要なタンパク質もそこで翻訳されます。そのような場合、3' UTRには転写産物を翻訳のためにその領域に局在させる配列が含まれている可能性があります。[ 33 ]

非翻訳領域に含まれる要素の中には、RNAに転写されると特徴的な二次構造を形成するものがあります。これらの構造mRNA要素は、mRNAの制御に関与しています。 [ 46 ] SECIS要素など、一部の要素はタンパク質の結合標的となります。[ 50 ] mRNA要素の一種であるリボスイッチは、小分子に直接結合し、その折り畳みを変化させることで転写または翻訳のレベルを調整します。これらの場合、mRNAは自己制御を行います。[ 51 ]

ポリ(A)テール

3'ポリ(A)テールは、pre-mRNAの3'末端に付加される長いアデニンヌクレオチド配列（多くの場合数百）である。このテールは核からの輸送と翻訳を促進し、mRNAを分解から保護する。[ 5 ] [ 6 ]

モノシストロン性mRNAとポリシストロン性mRNA

mRNA分子がモノシストロニックであると言われるのは、単一のタンパク質鎖（ポリペプチド）のみを翻訳する遺伝情報を持っている場合です。ほとんどの真核生物のmRNAがこれに該当します。 [ 52 ] [ 53 ]一方、ポリシストロニックmRNAは複数のオープンリーディングフレーム（ORF）を持ち、それぞれがポリペプチドに翻訳されます。これらのポリペプチドは通常、関連した機能を持ち（最終的な複合タンパク質を構成するサブユニットであることが多い）、そのコード配列はプロモーターとオペレーターを含む調節領域でグループ化され、一緒に調節されています。細菌や古細菌に見られるmRNAのほとんどはポリシストロニックであり、[ 52 ]ヒトのミトコンドリアゲノムもそうです。[ 54 ]ジシストロニックまたはビシストロニックmRNAは2つのタンパク質のみをコードします。

mRNAの環状化

mRNAの環状化と制御

真核生物では、mRNA分子はeIF4EとポリA結合タンパク質との相互作用により環状構造を形成し、両者はeIF4Gに結合してmRNA-タンパク質-mRNAブリッジを形成する。[ 55 ]環状化はmRNA上のリボソームのサイクリングを促進し、時間効率の良い翻訳につながると考えられており、また、完全なmRNAのみが翻訳されるように機能する可能性がある（部分的に分解されたmRNAは、特徴的にm7GキャップまたはポリAテールを持たない）。[ 56 ]

環状化のための他のメカニズムも存在し、特にウイルスにおいては顕著である。いくつかのRNAウイルスでは、5'末端と3'末端間の長距離RNA相互作用やタンパク質を介した架橋が、翻訳とゲノム複製を促進する可能性がある。[ 57 ]

RNAウイルスゲノム（+鎖はmRNAとして翻訳される）も一般的に環状化されている。[ 58 ]

劣化

同じ細胞内の異なるmRNAはそれぞれ異なる寿命（安定性）を持っています。細菌細胞では、個々のmRNAは数秒から1時間以上生存することができます。しかし、その寿命は平均1分から3分であるため、細菌のmRNAは真核生物のmRNAよりもはるかに安定性が低くなります。[ 59 ]哺乳類細胞では、mRNAの寿命は数分から数日間です。[ 60 ] mRNAの安定性が高いほど、そのmRNAからより多くのタンパク質が産生されます。[ 1 ] mRNAの寿命が限られているため、細胞は変化するニーズに応じてタンパク質合成を迅速に変更することができます。[ 1 ] mRNAの破壊につながるメカニズムは多数ありますが、そのうちのいくつかを以下に説明します。

原核生物のmRNA分解

さまざまな生命ドメインにおける mRNA 分解経路の概要。

一般に、原核生物では、mRNAの寿命は真核生物よりもずっと短い。原核生物は、エンドヌクレアーゼ、3'エキソヌクレアーゼ、5' エキソヌクレアーゼなどのリボヌクレアーゼを組み合わせてメッセージを分解する。[ 5 ]場合によっては、数十から数百ヌクレオチド長の小さなRNA分子（sRNA）が、相補的な配列と塩基対を形成し、RNase IIIによるリボヌクレアーゼ切断を促進することで、特定のmRNAの分解を刺激することができる。[ 5 ]最近、細菌にも5'末端に三リン酸からなる一種の5'キャップがあることが示された。[ 61 ] 2つのリン酸を除去すると5'一リン酸が残り、5'から3'を分解するエキソヌクレアーゼRNase Jによってメッセージが破壊される。

真核生物のmRNAのターンオーバー

真核細胞内では、翻訳プロセスと mRNAの分解プロセスのバランスが保たれている。活発に翻訳されているメッセージは、通常、キャップ結合因子、翻訳開始因子、およびポリ A 結合タンパク質と関連しており、これらは脱アデニル化とデキャッピングに拮抗し、mRNA 末端を分解機構から保護するのに役立つ。[ 5 ]翻訳と分解のバランスは、P ボディと呼ばれる細胞質構造の大きさと存在量に反映されている。[ 62 ] mRNA のポリA 末端は、 RNA 上のシス調節配列とトランス作用 RNA 結合タンパク質の組み合わせによって特定のメッセンジャー RNA を標的とする特殊なエキソヌクレアーゼによって短縮される。[ 5 ]ポリ A 末端の除去は、メッセージの環状構造を破壊し、キャップ結合複合体を不安定にすると考えられている。その後、メッセージはエクソソーム複合体またはデキャッピング複合体のいずれかによって分解される。[ 5 ]このようにして、翻訳上不活性なメッセージは速やかに破壊される一方、活性なメッセージはそのまま残ります。翻訳が停止し、メッセージが分解複合体に引き渡されるメカニズムは詳細には解明されていません。[ 5 ] mRNA分解の大部分は細胞質内で起こると考えられていましたが、最近、核から始まる新たなmRNA分解経路が報告されました。[ 63 ]

AU豊富な元素の崩壊

一部の哺乳類mRNAにAUリッチエレメントが存在すると、これらの配列に結合してポリAテールの除去を刺激する細胞タンパク質の作用を介して、それらの転写産物が不安定化する傾向がある。[ 64 ] [ 65 ]ポリAテールの喪失は、エキソソーム複合体[ 65 ]とデキャッピング複合体の両方による攻撃を容易にすることで、mRNAの分解を促進すると考えられている。[ 66 ] AUリッチエレメントによる迅速なmRNA分解は、腫瘍壊死因子（TNF）や顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）などの強力なサイトカインの過剰産生を防ぐための重要なメカニズムである。[ 67 ] AUリッチエレメントは、c-Junやc-Fosなどのプロトオンコゲン転写因子の生合成も制御する。[ 64 ]

ナンセンス媒介崩壊

真核生物のメッセージは、ナンセンス依存性分解（NMD）による監視を受けており、メッセージ中に未熟終止コドン（ナンセンスコドン）が存在しないか確認されます。これらは、不完全なスプライシング、適応免疫系におけるV(D)J組換え、DNAの変異、転写エラー、フレームシフトを引き起こすリボソームのリーキースキャンなどによって発生する可能性があります。未熟終止コドンが検出されると、5'末端のデキャッピング、3'末端のポリ(A)末端の除去、またはエンドヌクレアーゼによる切断によってmRNAが分解されます。[ 68 ]

低分子干渉RNA（siRNA）

後生動物では、ダイサーによって処理された低分子干渉RNA（siRNA）は、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）と呼ばれる複合体に組み込まれます。この複合体には、siRNAが結合する完全に相補的なメッセージを切断するエンドヌクレアーゼが含まれています。結果として生じたmRNA断片は、その後、エキソヌクレアーゼによって破壊されます。siRNAは、細胞培養において遺伝子の機能を阻害するために実験室で一般的に使用されています。二本鎖RNAウイルスに対する防御として、自然免疫システムの一部であると考えられています。[ 69 ]

マイクロRNA（miRNA）

マイクロRNA（miRNA）は、典型的には後生動物のメッセンジャーRNAの配列と部分的に相補的な小さなRNAである。[ 70 ] [ 71 ] miRNAがメッセージに結合すると、そのメッセージの翻訳が抑制され、ポリ(A)末端の除去が促進され、mRNAの分解が促進される。miRNAの作用機序は活発に研究されている。[ 72 ] [ 49 ]

その他の崩壊メカニズム

メッセージを分解する方法は他にもあり、その中にはPiwi相互作用RNA （piRNA）によるノンストップ分解やサイレンシングなどがあります。[ 5 ] [ 73 ]

アプリケーション

ヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA配列を投与すると、細胞がタンパク質を生成し、それが直接的に病気を治療したり、ワクチンとして機能したりする可能性があります。より間接的には、タンパク質が内因性幹細胞を望ましい方法で分化させる可能性があります。[ 74 ] [ 75 ]

RNA療法の主な課題は、RNAを適切な細胞に送達することにあります。[ 76 ]課題としては、裸のRNA配列は調製後に自然に分解すること、体内の免疫系がRNAを侵入者として攻撃する可能性があること、細胞膜を透過できないことなどが挙げられます。[ 75 ]細胞内に入ったRNAは、細胞の輸送機構を離れ、必要なリボソームを収容する細胞質内で作用する必要があります。[ 74 ]

これらの課題を克服し、mRNAを治療薬として初めて提唱したのは1989年、「広く適用可能なin vitroトランスフェクション技術の開発後」でした。[ 77 ] 1990年代には、典型的には未修飾mRNAを用いた、個別化癌に対するmRNAワクチンが開発されました。[ 78 ] mRNAに基づく治療法は、癌だけでなく、自己免疫疾患、代謝性疾患、呼吸器系炎症性疾患の治療法としても研究が続けられています。[ 79 ] CRISPRなどの遺伝子編集療法も、mRNAを用いて細胞に目的のCasタンパク質を生成させることで恩恵を受ける可能性があります。[ 76 ]

2010年代以降、RNAワクチンやその他のRNA治療薬は「新しいクラスの薬」とみなされてきました。[ 79 ]最初のmRNAベースのワクチンは限定的な承認を受け、 COVID-19パンデミック中にファイザー・ビオンテックCOVID-19ワクチンやモデルナなどによって世界中で展開されました。[ 80 ] 2023年のノーベル生理学・医学賞は、COVID-19に対する効果的なmRNAワクチンの開発により、カタリン・カリコとドリュー・ワイスマンに授与されました。 [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ]治療薬としてRNAレベルを調節する新しいアプローチには、高死亡率に関連する神経発達疾患を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用が含まれます。[ 84 ]

歴史

1950年代初頭のいくつかの分子生物学研究では、RNAがタンパク質合成に役割を果たしていることが示唆されたものの、その具体的な役割は依然として不明であった。[ 8 ]例えば、最も初期の報告の一つで、ジャック・モノーと彼のチームは、RNA合成がタンパク質合成、具体的には細菌 大腸菌での酵素β-ガラクトシダーゼの産生に必要であることを示した。[ 85 ]アーサー・パーディーも1954年に同様のRNA蓄積を発見した。[ 86 ] 1953年、アルフレッド・ハーシー、ジューン・ディクソン、マーサ・チェイスはバクテリオファージT2に感染した大腸菌を研究し、細菌自身のDNAが減少する一方でファージのDNAが感染細胞内に蓄積することを報告した（5-ヒドロキシメチルシトシンを含むDNAを含む）。[ 87 ]後から考えてみると、これはmRNAの概念につながる一連の観察の一部として議論されており、当時はそのように認識されていませんでした。[ 8 ]

mRNAの概念は、1960年4月15日、ケンブリッジ大学キングス・カレッジで、シドニー・ブレナーとフランシス・クリックによって初めて考案されました。フランソワ・ジャコブが、アーサー・パーディー自身とモノーが行った最近の実験（いわゆるPaJaMo実験。mRNAの存在は証明されなかったものの、その存在の可能性を示唆したもの）について二人に話していた時のことでした。クリックの励ましを受け、ブレナーとジャコブはすぐにこの新しい仮説の検証に着手し、カリフォルニア工科大学のマシュー・メセルソンに協力を求めました。1960年の夏、ブレナー、ジャコブ、メセルソンはカリフォルニア工科大学のメセルソンの研究室で実験を行い、mRNAの存在を初めて証明しました。その秋、ジャコブとモノーは「メッセンジャーRNA」という名称を新たに考案し、その機能を説明する最初の理論的枠組みを構築しました。[ 8 ]

1961年2月、ジェームズ・ワトソンは、ハーバード大学を拠点とする彼の研究グループが、ほぼ同じ方向を示す一連の実験で彼らのすぐ後に続いていたことを明らかにした。ブレナーらは、研究成果の発表を延期するというワトソンの要請に同意した。その結果、ブレナーとワトソンの論文は1961年5月のネイチャー誌に同時に掲載され、同月、ジェイコブとモノはmRNAの理論的枠組みを分子生物学ジャーナルに発表した。[ 8 ]

参照

参考文献

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