DNAミスマッチ修復
DNAミスマッチ修復経路の図。最初の列は真核生物におけるミスマッチ修復を、2番目の列はほとんどの細菌における修復を示しています。3番目の列は、特に大腸菌におけるミスマッチ修復を示しています。
DNA ミスマッチ修復と一致して大腸腺癌におけるMLH1染色の消失(画像左) および良性大腸粘膜 (画像右) を示す顕微鏡写真。

DNAミスマッチ修復（MMR ）は、 DNAの複製と組み換えの過程で発生する塩基の誤った挿入、欠失、誤組み込みを認識して修復するシステムであり、またDNA損傷のいくつかの形態を修復するシステムである。[ 1 ] [ 2 ]

ミスマッチ修復は鎖特異的です。DNA合成中、新しく合成された（娘）鎖には一般的にエラーが含まれます。修復を開始するために、ミスマッチ修復機構は新しく合成された鎖を鋳型（親鎖）から区別します。グラム陰性細菌では、一時的なヘミメチル化によって鎖が区別されます（親鎖はメチル化され、娘鎖はメチル化されていません）。しかし、他の原核生物および真核生物では、正確なメカニズムは明らかではありません。真核生物では、新しく合成されたラギング鎖DNAは（DNAリガーゼによって封印される前に）一時的にニックを含み、ミスマッチ校正システムを適切な鎖に誘導するシグナルを提供していると考えられています。これは、これらのニックがリーディング鎖にも存在するはずであることを意味し、最近、この証拠が見つかっています。[ 3 ] 最近の研究では[ 4 ]、ニックはRFC依存的に複製スライディングクランプである増殖細胞核抗原（PCNA）を方向特異的にロードする部位であることが示されており、ドーナツ型タンパク質の片面がニックの3'-OH末端側に並置される。ロードされたPCNAは、ミスマッチとMutSalphaまたはMutSbetaが存在する娘鎖に対して、 MutLalphaエンドヌクレアーゼ[ 5 ]の作用を誘導する。

DNAの超らせん構造を破壊するような突然変異は、細胞の遺伝的安定性を損なう可能性を秘めています。損傷検出・修復システムが複製機構自体と同じくらい複雑であるという事実は、進化がDNAの忠実性にどれほど重きを置いてきたかを浮き彫りにしています。

ミスマッチ塩基の例としては、G/TまたはA/C塩基対が挙げられます（DNA修復を参照）。ミスマッチは、DNA複製中の塩基の互変異性化によって生じるのが一般的です。この損傷は、ミスマッチによって引き起こされた変形を認識し、鋳型鎖と非鋳型鎖を判別し、誤って組み込まれた塩基を切り取って正しいヌクレオチドに置き換えることで修復されます。この除去プロセスは、ミスマッチしたヌクレオチド自体を除去するだけでなく、新たに合成されたDNA鎖の数個から数千個もの塩基対を除去することもあります。

ミスマッチ修復タンパク質

DNAミスマッチ修復タンパク質、C末端ドメイン
hpms2-atpgs
識別子
シンボルDNAの修復ミス
ファムPF01119
ファム一族CL0329
インタープロIPR013507
プロサイトPDOC00057
SCOP21bkn /スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR013507 PF01119 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

ミスマッチ修復は、原核生物から真核生物に至るまで高度に保存されたプロセスです。ミスマッチ修復の最初の証拠は、肺炎球菌（ S. pneumoniae）（hexA遺伝子とhexB遺伝子）から得られました。その後の大腸菌を用いた研究により、変異によって不活性化されると高変異株を引き起こす遺伝子がいくつか特定されました。これらの遺伝子産物は「Mut」タンパク質と呼ばれ、ミスマッチ修復システムの主要な活性成分です。これらのタンパク質のうち、 MutS 、MutH、MutLの3つは、ミスマッチを検出し、修復機構をミスマッチに誘導するために不可欠です（MutSはHexAの相同遺伝子であり、MutLはHexBの相同遺伝子です）。

MutS は、娘鎖上のミスマッチ塩基を認識して変異 DNA に結合する二量体 (MutS 2 ) を形成します。MutH は娘 DNA のヘミメチル化部位に結合しますが、その作用は潜在的であり、MutL 二量体 (MutL 2 ) との接触によってのみ活性化されます。MutL 二量体は MutS-DNA 複合体に結合し、MutS 2と MutHの間の仲介者として働き、後者を活性化します。DNA はループ状に展開され、ミスマッチに最も近い d(GATC) メチル化部位を検索します。この部位は最大 1 kb 離れている可能性があります。MutS-DNA 複合体によって活性化されると、MutH はヘミメチル化部位付近の娘鎖に切れ目を入れます。MutL はUvrDヘリカーゼ(DNA ヘリカーゼ II) を呼び寄せて、特定の 3' から 5' の極性で 2 つの鎖を分離します。 MutSHL複合体全体は、ミスマッチの方向にDNA上を滑走し、移動しながら鎖を解放して切除します。エキソヌクレアーゼが複合体の後を追従し、ss-DNA末端を分解します。使用されるエキソヌクレアーゼは、MutHがミスマッチのどちら側（5'末端側または3'末端側）の鎖を切断するかによって異なります。MutHによる切断がミスマッチの5'末端側にある場合、RecJまたはExoVII（どちらも5'→3'エキソヌクレアーゼ）が使用されます。一方、切断がミスマッチの3'末端側にある場合は、ExoI（3'→5'酵素）が使用されます。

このプロセス全体はミスマッチ部位を通過した時点で終了します。つまり、ミスマッチ部位自体とその周囲のヌクレオチドが完全に除去されます。エキソヌクレアーゼによって生じた一本鎖ギャップは、もう一方の鎖を鋳型としてDNAポリメラーゼIII（一本鎖結合タンパク質の補助を受ける）によって修復され、最終的にDNAリガーゼによって封鎖されます。その後、DNAメチラーゼが娘鎖を速やかにメチル化します。

MutSホモログ

MutS 2二量体は結合するとDNAヘリックスを曲げ、約20塩基対を保護します。弱いATPase活性を持ち、ATPが結合すると分子表面に三次構造が形成されます。MutSの結晶構造は、非常に非対称性が高いことを示しています。活性状態では二量体を形成しますが、ミスマッチ部位と相互作用するのは2つの半分のうちの一方のみです。

真核生物において、MutSホモログは2つの主要なヘテロダイマー、すなわちMsh2 /Msh6（MutSα）とMsh2 /Msh3（MutSβ）を形成します。MutSα経路は主に塩基置換と小ループミスマッチ修復に関与します。MutSβ経路は、大ループ（約10ヌクレオチドのループ）の修復に加えて、小ループの修復にも関与します。しかし、MutSβは塩基置換を修復しません。

MutLホモログ

MutLは弱いATPase活性も持ちます（移動のためにATPを使用します）。MutLはMutSおよびMutHと複合体を形成し、DNA上のMutSフットプリントを増加させます。

しかし、UvrDのプロセッシビティ（酵素がDNAを解離するまでに移動できる距離）はわずか約40～50 bpです。MutHによって生じた切断部とミスマッチ部位との距離は平均約600 bpであるため、別のUvrDがロードされていない場合、解離した部分は相補鎖に再アニールし、プロセスが最初からやり直されます。しかし、MutLの支援を受けると、 UvrDのロード速度は大幅に向上します。個々のUvrD分子のプロセッシビティ（およびATP利用率）は同じままですが、DNAへの全体的な影響は大幅に増加します。つまり、各UvrDがDNAを40～50 bpほどき、解離し、その後すぐに別のUvrDに置き換わるというプロセスを繰り返すため、DNAは再アニールする機会がありません。これにより、DNA の大部分がエキソヌクレアーゼ消化にさらされ、誤った DNA を素早く除去 (および後で置換) できるようになります。

真核生物には、MLH1、MLH2、MLH3、PMS1、PMS2と呼ばれる5つのMutLホモログが存在する。これらは大腸菌のMutLを模倣するヘテロ二量体を形成する。原核生物MutLのヒトホモログは、MutLα、MutLβ、MutLγと呼ばれる3つの複合体を形成する。MutLα複合体はMLH1とPMS2サブユニットから構成され、MutLβヘテロ二量体はMLH1とPMS1から、MutLγはMLH1とMLH3から構成される。MutLαはエンドヌクレアーゼとして作用し、ミスマッチやその他の必須タンパク質（MutSαおよびPCNA）によって活性化されると、娘鎖に鎖切断を誘導する。これらの鎖切断は、ミスマッチDNAを除去するエキソヌクレアーゼ活性のエントリーポイントとして機能する。ミスマッチ修復における MutLβ と MutLγ の役割はあまり解明されていません。

MutH：大腸菌とサルモネラ菌に存在するエンドヌクレアーゼ

MutHは非常に弱いエンドヌクレアーゼで、MutL（MutL自身はMutSに結合している）に結合すると活性化する。MutHはメチル化されていないDNAとヘミメチル化DNAのメチル化されていない鎖を切断するが、完全にメチル化されたDNAは切断しない。実験では、どちらの鎖もメチル化されていない場合、ミスマッチ修復はランダムに行われることが示されている。これらの挙動から、MutHがミスマッチを含む鎖を決定するという説が提唱されている。MutHには真核生物に相同遺伝子は存在しない。そのエンドヌクレアーゼ機能は、特殊な5'-3'エキソヌクレアーゼ活性を持つMutL相同遺伝子によって担われている。真核生物において、新たに合成された娘鎖からミスマッチを除去するための鎖偏向は、複製中に新たに生成された鎖中の岡崎断片の遊離3'末端によってもたらされると考えられる。

PCNA βスライディングクランプ

PCNAとβスライディングクランプはそれぞれMutSα/βとMutLと会合する。初期の報告ではPCNA-MutSα複合体がミスマッチ認識を増強する可能性があることが示唆されていたが[ 6 ] 、最近[ 7 ]、PCNAの有無にかかわらずMutSαのミスマッチに対する親和性に明らかな変化はないことが示されている。さらに、in vitroでPCNAと相互作用できないMutSαの変異体は、ミスマッチ認識およびミスマッチ除去を野生型レベル近くまで行う能力を示す。このような変異体は5'鎖切断によって誘導される修復反応に欠陥があり、MutSαが反応の除去後の段階で機能することが初めて示唆されている。

臨床的意義

ミスマッチ修復における遺伝的欠陥

Mutタンパク質のヒトホモログの変異はゲノム安定性に影響を及ぼし、マイクロサテライト不安定性（MSI）を引き起こす可能性があり、一部のヒト癌に関与している。具体的には、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCCまたはリンチ症候群）は、それぞれMutSおよびMutLホモログであるMSH2およびMLH1をコードする遺伝子の有害な生殖細胞系列変異に起因し、したがって腫瘍抑制遺伝子に分類される。HNPCCのサブタイプの1つであるミュア・トーレ症候群（MTS）は、皮膚腫瘍に関連している。MMR遺伝子の両方の継承されたコピー（対立遺伝子）が有害な遺伝子変異を持っている場合、非常にまれで重篤な状態であるミスマッチ修復癌症候群（または体質性ミスマッチ修復欠損、CMMR-D）を引き起こし、若年期に腫瘍（多くの場合、大腸腫瘍と脳腫瘍）が多発する症状として現れる。[ 8 ]

ミスマッチ修復遺伝子のエピジェネティックサイレンシング

DNA修復欠損を伴う散発性癌では、DNA修復遺伝子の変異はまれであるが、DNA修復遺伝子の発現を阻害するプロモーターのメチル化などのエピジェネティックな変化がみられる傾向がある。 [ 9 ] 結腸直腸癌の約13％はDNAミスマッチ修復に欠損があり、通常はMLH1の欠損（9.8％）、時にはMSH2、MSH6、PMS2の欠損（すべて≤1.5％）が原因である。[ 10 ] MLH1欠損を伴う散発性結腸直腸癌のほとんどは、MLH1プロモーターのメチル化が原因であった。[ 10 ]その他の癌種ではMLH1の欠損の頻度が高く（下の表を参照）、これも主にMLH1遺伝子 のプロモーターのメチル化の結果である。 MMR欠損の根底にある別のエピジェネティックメカニズムには、マイクロRNAの過剰発現が関与している可能性があり、例えばmiR-155レベルは大腸癌におけるMLH1またはMSH2の発現と逆相関している。[ 11 ]

MLH1欠損癌
がんの種類 がんにおける欠乏の頻度 隣接視野欠損の頻度
胃 32% [ 12 ] [ 13 ]24%～28%
胃（小窩型腫瘍） 74% [ 14 ]71%
カシミール渓谷の高発生率の胃 73% [ 15 ]20%
食道 73% [ 16 ]27%
頭頸部扁平上皮癌（HNSCC） 31%-33% [ 17 ] [ 18 ]20%～25%
非小細胞肺がん（NSCLC） 69% [ 19 ]72%
大腸 10% [ 10 ]

現場欠陥におけるMMRの失敗

領域欠損（領域癌化）とは、エピジェネティックまたは遺伝学的変化によって前処理された上皮領域であり、癌の発生を誘発する素因となる。ルビンが指摘するように、「…ミューテーター表現型のヒト大腸腫瘍に見られる体細胞変異の80%以上は、終末期のクローン増殖が始まる前に発生するという証拠がある。」[ 20 ] [ 21 ]同様に、ヴォーゲルスタインら[ 22 ]は、腫瘍で同定された体細胞変異の半分以上が、一見正常な細胞の成長過程である前腫瘍期（領域欠損）に発生したことを指摘している。

MLH1欠損は、腫瘍周囲の異常部位（組織学的に正常組織）において一般的でした（上記表参照）。エピジェネティックにサイレンシングまたは変異したMLH1は、幹細胞に選択的優位性を与える可能性は低いものの、突然変異率の上昇を引き起こし、変異した遺伝子の1つ以上が細胞に選択的優位性を与える可能性があります。欠損したMLH1遺伝子は、変異した幹細胞が増殖したクローンを生成する際に、選択的にほぼ中立的なパッセンジャー（ヒッチハイカー）遺伝子として運ばれる可能性があります。エピジェネティックに抑制されたMLH1を持つクローンが継続的に存在すると、さらなる変異が発生し続け、その一部は腫瘍を引き起こす可能性があります。

MSIと免疫チェックポイント阻害反応

MMRおよびミスマッチ修復変異は、抗PD1抗体に対する反応者を調べた研究において、免疫チェックポイント阻害薬の有効性と関連していることが最初に観察されました。[ 23 ] MSI陽性と抗PD1抗体に対する陽性反応との関連は、その後、前向き臨床試験で検証され、FDAによって承認されました。[ 24 ]

ヒトにおけるMMR成分

ヒトでは、7つのDNAミスマッチ修復（MMR）タンパク質（MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、PMS1、PMS2）が協調して順番に働き、DNAミスマッチの修復を開始します。[ 25 ] さらに、Exo1依存性とExo1非依存性のMMRサブパスウェイがあります。[ 26 ]

ヒトにおけるミスマッチ修復（MMR遺伝子による開始に続く）に関与する他の遺伝子産物としては、DNAポリメラーゼデルタ、PCNA、RPA、HMGB1、RFC、DNAリガーゼI、ヒストンおよびクロマチン修飾因子などがある。[ 27 ] [ 28 ]

特定の状況下では、MMR経路はエラーを起こしやすいDNAポリメラーゼイータ（POLH）を誘導することがあります。これはBリンパ球における体細胞超突然変異の際に起こり、POLHは抗体遺伝子に遺伝的変異を導入するために使用されます。[ 29 ]しかし、このエラーを起こしやすいMMR経路は、遺伝毒性物質への曝露によって他の種類のヒト細胞でも活性化される可能性があり[ 30 ]、実際、様々なヒト癌において広く活性化し、POLH活性の特徴を示す変異を引き起こします。[ 31 ]

MMRと変異頻度

ミスマッチとインデルを認識し修復することは細胞にとって重要です。なぜなら、これらがうまくいかないと、マイクロサテライト不安定性（MSI）と自然変異率の上昇（ミューテーター表現型）につながるからです。他の癌種と比較して、MMR欠損癌（MSI）は変異頻度が非常に高く、紫外線や変異原性化学物質への過度の曝露によって引き起こされる癌種 であるメラノーマや肺癌に近い[ 32 ] 。

MMR欠損は、非常に高い変異負荷に加えて、ヒトゲノム全体にわたる体細胞変異の異常な分布をもたらします。これは、MMRが遺伝子が豊富で早期に複製されるユークロマチン領域を優先的に保護することを示唆しています。[ 33 ]対照的に、遺伝子が少なく、遅く複製されるヘテロクロマチンゲノム領域は、多くのヒト腫瘍で高い変異率を示しています。[ 34 ]

活性クロマチンのエピジェネティックマークであるヒストン修飾H3K36me3は、MSH2-MSH6（hMutSα）複合体をリクルートする能力を持っています。[ 35 ]一貫して、H3K36me3レベルの高いヒトゲノム領域では、MMR活性による変異の蓄積が少なくなります。[ 31 ]

腫瘍における複数のDNA修復経路の喪失

MMRの欠損は、他のDNA修復遺伝子の喪失と協調して起こることが多い。[ 9 ]例えば、MMR遺伝子MLH1とMLH3、および他の11のDNA修復遺伝子（MGMTや多くのNER経路遺伝子など）は、正常な脳組織とは対照的に、低悪性度星細胞腫だけでなく高悪性度星細胞腫でも有意にダウンレギュレーションされていた。 [ 36 ] さらに、胃癌の135の標本ではMLH1とMGMTの発現が密接に相関しており、腫瘍の進行中にMLH1とMGMTの喪失が同期して加速されるように見えた。[ 37 ]

癌では複数のDNA修復遺伝子の発現不全がよく見られ、[ 9 ]癌で通常見られる数千の変異に寄与している可能性がある（癌における変異頻度を参照）。

ミトコンドリアでは

ミトコンドリアではいくつかの DNA 修復経路が報告されていますが、現在 DNA ミスマッチ修復経路が最も包括的に説明されている経路です。[ 38 ] ミトコンドリア DNA の維持に作用するタンパク質は、核遺伝子によってコードされており、ミトコンドリアに移行します。[ 38 ]ヒト細胞の ミトコンドリアは、核の DNA ミスマッチ修復経路とは異なる経路を使用して DNA 塩基対のミスマッチを修復できます 。 [ 39 ] この異なるミトコンドリアミスマッチ修復経路には、Y ボックス結合タンパク質 1 (YB-1 または YBX1 と呼ばれる) の活性が含まれ、これはミスマッチ修復のミスマッチ結合および認識段階で作用すると考えられています。[ 39 ] ミトコンドリアに特異的なDNA修復機構は、ミトコンドリアDNAが酸化的リン酸化システムに近いこと、そしてその結果ATP産生に伴って形成されるDNA損傷活性酸素種に近いことを反映している可能性がある。[ 40 ]

エージング

実験的な裏付けを十分に得られていない一般的な考え方として、DNA損傷ではなく、突然変異が老化の主因であるというものがあります。mutLホモログPms2を欠損したマウスは、全ての組織において突然変異頻度が約100倍に上昇しますが、老化が早まることはありません。[ 41 ] これらのマウスは、早期発癌と男性不妊を除けば、概ね正常な発達と生活を示します。

参照

参考文献

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