グリシン脳症
グリシン脳症
その他の名前非ケトン性高グリシン血症（NKH）
グリシンの構造式
発音
  • /ˈɡlaɪsin ˌɛnˈkɛfəlˈɒpəθi/
専門医学遺伝学、代謝医学、神経学、小児科、栄養学
症状発作、筋緊張低下、無気力
合併症知的障害、脊柱側弯症、股関節形成不全
通常の発症出生から幼児期初期まで
間隔長期的
原因GLDCまたはAMT遺伝子の変異、まれにGCSH遺伝子の変異
リスク要因家族歴（常染色体劣性遺伝）
診断方法グリシンレベル、遺伝子検査
鑑別診断有機酸尿症、ピリドキシン依存性てんかん、PNPO欠損症、PLPBP欠損症、細胞内コバラミン代謝異常、リポ酸欠損症、GLYT1脳症、
管理安息香酸ナトリウム、NMDA受容体拮抗薬、抗てんかん薬、ケトジェニックダイエット
薬デキストロメトルファン、ケタミン
予後貧しい; 平均寿命が短くなる
頻度世界で7万6000人に1人

グリシン脳症（GE）は、非ケトン性高グリシン血症または単にNKHとも呼ばれ、まれな遺伝性の常染色体劣性遺伝性グリシン代謝疾患です。この疾患は、グリシン分解に必須の酵素複合体であるグリシン分解系の欠陥によって生じます。その結果、特に脳に毒素が蓄積し、発作、無気力、筋力低下、呼吸器系の問題、および早期死亡の危険性が高まります。この疾患は、通常、生後2、3ヶ月以内に進行性の無気力および筋力低下として現れ、すぐに呼吸不全につながる可能性があります。GEまたはNKHの診断は、体液および組織、特に脳脊髄液中のアミノ酸であるグリシンの異常に高いレベルに基づいて疑われることがよくあります。症状の重症度および転帰は発症時年齢と相関し、最初の数日で症状が現れる患者は、最初の数週間から数か月で症状が現れる患者よりも転帰が悪くなります。生存者の中には、軽度から重度の知的障害、運動障害、難治性発作を呈する者も少なくありません。皮質失明、脊柱側弯症、股関節形成不全を発症する者もいます。

NKHは主にGLDC遺伝子の変異によって引き起こされますが、頻度は低いもののAMT遺伝子の変異も原因となります。これらの変異は、ミトコンドリアにおけるグリシン代謝の重要な構成要素であるグリシン分解系のPタンパク質サブユニットとTタンパク質サブユニットに欠陥をもたらします。グリシンの過剰は、脳内のグリシンシグナル伝達、特にNMDA受容体の働きを阻害します。さらに、グリシン代謝が阻害されると、体と脳は初期の脳発達に重要なグリシン由来の1炭素供与体（グリシン由来の1炭素供与体）を枯渇させます。

現在、NKHの治療法は確立されておらず、治療は血漿グリシン濃度の低下と症状管理に重点を置いています。安息香酸ナトリウムは血漿グリシン濃度を低下させるために使用され、デキストロメトルファンやケタミンなどのNMDA受容体拮抗薬はNMDA受容体の刺激を減少させるために使用されます。これにより発作が軽減される可能性がありますが、多くの患者は複数の抗てんかん薬を必要とします。現在も研究が進められており、遺伝子治療による欠陥遺伝子の置換、特に脳内で作用する可能性のある代替グリシン低下薬の評価、食事療法と薬物療法の両方を含む代替の1炭素単位の提供などが検討されています。NKHは寿命を縮める疾患であり、平均余命は短縮するものの、ケアと治療の進歩により、特に軽症型のNKH患者の転帰は改善しています。

NKHは極めて稀な疾患で、世界で76,000人に1人、つまり約500人が罹患すると推定されています。フェニルケトン尿症に次いで、グリシン脳症はアミノ酸代謝の2番目に多い疾患です。 [ 1 ] NKHは1965年に初めて報告され、「新しいタイプの特発性高グリシン血症」と呼ばれ、後に「非ケトン性高グリシン血症」と呼ばれるようになりました。これは、この疾患の患者に見られる生化学的所見を指し、プロピオン酸血症やその他の遺伝性代謝疾患で見られる「ケトン性高グリシン血症」を引き起こす疾患と区別するためです。混乱を避けるため、この疾患の臨床的背景をより適切に表現するために、「グリシン脳症」という用語が使用されることもあります。

兆候と症状

最初の兆候と症状は通常、新生児期（生後数時間または数日）に現れ、程度は低いが乳児期（2 週間から 3 か月）にも現れる。新生児期の発症の場合、特徴的な徴候は進行性の嗜眠で、しばしば昏睡や著しい筋力低下（低緊張）につながる。人工呼吸器を装着しないと、死亡することが多い。ほとんどの患者はその後、自発呼吸を回復し、生後 1 か月以内に経口摂取（哺乳瓶での飲水）など、覚醒度が改善する。さらに、顕著なしゃっくりやミオクローヌス発作がみられる場合があり、これらはしばしばてんかんの兆候である。[ 2 ]乳児期に発症した場合、主な症状は発達遅延および発作を伴う長期の筋緊張低下である。発症が遅い場合（3 か月以降）もあり得るが、まれであり、通常は発達遅延や軽い発作など、より微妙な症状の発現を特徴とする。この症状を示す乳児は、しばしば軽症型の病気と関連付けられています。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

生存し、安息香酸ナトリウムによる治療を受けている乳児では、病気の重症度に応じて様々な症状が現れることがあります。最も顕著な症状は発作で、ほとんどの症例でみられます。その他の一般的な症状としては、持続的な筋緊張低下と無気力などが挙げられます。軽症型では、これらの症状は重症型よりも軽度であることが多いです。発作は容易にコントロールでき、患者は歩く、手を伸ばす、物を掴むといった動作を習得でき、場合によっては話すことや手話を使うことも習得できます。無気力はしばしば時折現れ、感染症に関連しています。さらに、多動性は一般的であり、しばしば重度で治療抵抗性を示します。しかし、重症型では発作の治療が困難で、徐々に悪化する可能性があります。小児は座ったり物を掴んだりすることができず、周囲の環境と交流する能力が制限されることがよくあります。また、皮質盲、脊柱側弯症、股関節形成不全を発症することも多いです。多動性は典型的には見られませんが、痙縮はよく見られます。口蓋裂や内反足、二次性小脳症を呈する乳児もいます。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

原因

保因者2名から4人に1人がNKHを発症する様子を示した画像。これは常染色体劣性遺伝と呼ばれます。
グリシン脳症（非ケトン性高グリシン血症）は常染色体劣性遺伝パターンを示します。
NKH は、グリシン切断システムが機能しないことで発生し、通常は P または T タンパク質、場合によっては H タンパク質をコードする遺伝子の変異が原因です。

グリシン脳症は、グリシン分解系（GCS）の欠陥によって引き起こされる常染色体劣性遺伝疾患です。常染色体劣性遺伝様式では、この疾患を持つ子どもが生まれるには、欠陥遺伝子のコピーが2つ（両親から1つずつ）必要です。欠陥遺伝子のコピーを1つしか持たない人は、この疾患の保因者とみなされ、この疾患の兆候や症状は現れません。[ 6 ]

GCSは4つのタンパク質サブユニットからなる大きな酵素複合体で、各サブユニットは別々の遺伝子によってコードされています。4つの遺伝子のうち3つの遺伝子の欠陥はグリシン脳症と関連付けられています。それらはGLDC（9番染色体）、AMT（3番染色体）、およびGCSH（16番染色体）です。[ 7 ] [ 8 ] GCSには4つ目のサブユニットであるジヒドロリポアミド脱水素酵素、またはLタンパク質があり、DLD遺伝子（7番染色体）によってコードされています。しかし、Lタンパク質の欠陥はジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症と呼ばれる別の疾患と関連しており、これはGCS以外の複数の酵素複合体における役割に起因していると考えられます。[ 9 ]

遺伝子 タンパク質名 パーセント
GLDCグリシン切断システムのグリシン脱炭酸酵素とも呼ばれる、P タンパク質またはグリシン脱水素酵素サブユニットをコードします。 グリシン脳症の約80％はGLDC遺伝子の変異が原因です。[ 10 ]
GCSTまたはAMTT タンパク質またはグリシン切断システムのアミノメチルトランスフェラーゼサブユニットをコードします。 症例の約20％はAMT遺伝子の変異によって引き起こされます。[ 10 ]
GCSHグリシン切断システムの H タンパク質サブユニットをコードします。 GCSH遺伝子の変異は症例の 1% 未満を占めます。

変異体NKH

罹患した人のごく一部には、典型的にはこの疾患に関連する3つの遺伝子（上記）のいずれにも検出可能な変異がありません。しかしながら、グリシン代謝の障害と毒素蓄積は依然として見られます。これは変異型NKHと呼ばれ、GCS複合体に関連する補因子の1つをコードする遺伝子に変異を有することが多いです。これらの症例は、LIAS、BOLA3、GLRX5遺伝子の変異と一般的に関連するリポ酸欠乏症、およびALDH7A1遺伝子に関連するピリドキサールリン酸欠乏症と関連することがよくあります。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]これは非典型NKHと呼ばれることもあります。[ 14 ]

病態生理学

グリシン脳症は、GCSサブユニットの欠陥が典型的には引き起こすが、GCSの補因子の欠陥が原因となる場合もある。GCSの酵素活性は腎臓、肝臓、脳で最も高いが、症状の大部分は脳へのグリシンの蓄積に起因すると考えられている。[ 15 ] NKH患者は脳梁が細く短縮しており、重症だが軽症ではないNKHの高齢者では萎縮がしばしば認められる。一部の患者は水頭症を発症する。[ 5 ]

グリシンは最も単純なアミノ酸であり、立体異性体を持たない。皮質神経上皮におけるグリシン濃度は、胚発生中に倍増し、出生時にピークに達し、その後、出生後2週間以内に徐々に減少し、約60%となる。この期間はGSC酵素が高レベルで発現する。グリシンは中枢神経系の発達において重要な役割を果たしている。[ 16 ]

成人期には、グリシンは主に脊髄、脳幹、網膜で抑制性神経伝達物質として作用し、運動制御、呼吸、痛みの信号、視覚、聴覚に関連しています。 [ 17 ]また、神経興奮性を調節し、脳の発達、学習、記憶に重要なNMDA受容体を共刺激することで興奮を調節します。[ 18 ] [ 19 ]

グリシンとNMDA受容体の過剰活性化

グリシン濃度の上昇は、グリシン作動性結合部位への過剰な刺激を通じてNMDA受容体の過剰活性化を引き起こし、興奮毒性を引き起こします。[ 20 ]このプロセスは神経細胞および軸索の損傷に寄与し、脳症、発作、その他の神経学的症状として現れます。脳幹および脊髄の抑制性グリシン受容体の過剰刺激は、低血圧、無呼吸、しゃっくりなどの症状にも寄与します。脳外では、グリシン受容体は網膜、肝臓、腎臓、免疫細胞に存在します。[ 21 ] [ 15 ]

グリシンと一炭素代謝

グリシンは体内の細胞内でミトコンドリアのグリシン分解系によって二酸化炭素とアンモニアの最終生成物に代謝されます[ 7 ] [ 15 ]。この多酵素複合体はグリシンを分解するだけでなく、1炭素単位をテトラヒドロ葉酸に転移させ、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を生成します。この中間体は、プリン合成、チミジル酸生成、メチオニン再生などのプロセスに不可欠な1炭素代謝をサポートします。[ 22 ]グリシン分解活性の低下は1炭素単位の供給を阻害し、葉酸依存性経路の阻害やそれに伴う発達への影響につながる可能性があります。[ 23 ]

診断

新生児および乳児は、通常、生後3ヶ月以内に、身体診察において複数の症状を呈することが一般的です。これらの症状には、筋緊張低下（低緊張）、注意力低下（無気力）、呼吸困難（無呼吸）、発作、哺乳不良、原因不明の発達遅延などが含まれます。診断の確定には、臨床検査および／または脳画像検査が必要です。[ 5 ] [ 4 ]

血漿および脳脊髄液（CSF）中のグリシン濃度の上昇、特にCSF対血漿グリシン比の上昇は、非ケトン性高グリシン血症（NKH）の強力な指標です。[ 5 ]さらに、¹³C-グリシン呼気試験では、罹患した患者において呼気中の二酸化炭素排出量の減少が示されることがあります。[ 24 ]遺伝子検査でグリシン分解系（GCS）の病原性変異が明らかになれば、NKHの確定診断となります。磁気共鳴画像法（MRI）と磁気共鳴分光法（MRS）も、それぞれ特定の脳異常を特定し、脳グリシン信号を評価することで診断に役立ちます。[ 4 ] [ 5 ]

鑑別診断

NKH の臨床症状に類似する可能性のあるその他の遺伝性代謝疾患には以下のものがあります。

  • 有機酸尿
  • ピリドキシン依存性てんかん
  • ピリドキサミン5'-リン酸酸化酵素欠損症（PNPO欠損症）
  • ピリドキサール5'-リン酸結合タンパク質欠損症（PLPBP）
  • 細胞内コバラミン代謝障害
  • リポ酸欠乏症
  • GLYT1脳症

重度の肝不全は高グリシン血症を引き起こす可能性があり、グリシン含有輸液の投与はNKHの診断検査に悪影響を及ぼす可能性があります。バルプロ酸などの特定の薬剤もGCSの活性を低下させることが知られています。さらに、新生児の一過性高グリシン血症は、脳内出血、低酸素性虚血性障害、または新生児の未熟な脳と肝臓におけるグリシン分解系の活性低下の結果として、限られた症例で報告されています。[ 19 ] [ 5 ] [ 4 ]

分類

NKH分類は最終的な臨床症状と結果によって決定され、以下の表に示されています。[ 5 ]

グリシン脳症（非ケトン性高グリシン血症）の臨床分類
特徴 重度のNKH 軽症NKH – 予後不良 軽症NKH – 中間転帰 軽症NKH – 良好な転帰
結果の定義 発達の進展なし；難治性てんかん 発達が限られている；てんかんがある 中等度の発達；治療可能またはてんかんがない より良い発達、容易にコントロールできる、またはてんかんがない
発達指数（DQ） 通常<20 20歳未満 20～50歳 50歳以上
てんかん 難治性、治療抵抗性 存在するが、制御が難しいことが多い 治療可能または存在しない 存在しないか、簡単に制御できる
発達の節目 めったに達成されない 著しく制限されているか、または存在しない いくつかのマイルストーンを達成 最も多くのマイルストーンを達成
典型的な発症年齢 新生児期 新生児または乳児 新生児期、乳児期、またはそれ以降の発症 幼児期後期
グリシン濃度と髄液：血漿比 顕著に上昇；髄液：血漿比の上昇 中間標高 重度のNKHより低い；弱毒化範囲と重複 減衰範囲の下限
予後 貧弱；しばしば寿命を縮める 悪い～中程度 適度 NKH型の中で最も予後が良い
注記 典型的な新生児NKHを表す 重度のNKHと臨床的に重複する 治療可能な発作と機能的改善を特徴とすることが多い 軽度の遅延と機能的転帰の改善

管理

活性化NMDARの図解。グルタミン酸はグルタミン酸結合部位に、グリシンはグリシン結合部位に存在する。デキストロメトルファンとケタミンは、開いているチャネルを遮断することでNMDARを阻害する。

NKH には治癒はなく、病気の自然経過を変える治療法もありません。[ 5 ]食品および化粧品の防腐剤である安息香酸ナトリウムは、主に血漿グリシン濃度を正常化することで症状を管理するために使用されます。[ 25 ]これは2段階の反応で起こります。安息香酸ナトリウムは体内で安息香酸に分解され、肝臓と腎臓のミトコンドリアにあるベンゾイル CoA シンテターゼによってベンゾイル CoA に変換されます。次にベンゾイル CoA はグリシン N-アシルトランスフェラーゼという酵素によってグリシンと結合し、馬尿酸 (馬尿酸塩) を形成し、尿から排泄されます。[ 26 ] [ 27 ]安息香酸ナトリウムは脳のグリシン濃度に限定的な効果があり、脳脊髄液のグリシン濃度を正常化することはできません。[ 28 ] [ 29 ]アメリカ合衆国では、安息香酸ナトリウムは、この症状や他の症状に対する単独の治療薬として食品医薬品局によって承認されていません。[ 30 ]  

デキストロメトルファンやケタミンなどのNMDA受容体拮抗薬は、グリシンが共作動薬として作用するN-メチル-D-アスパラギン酸受容体を阻害することで作用するため、NKHでは過剰刺激を受ける可能性があります。これらの治療法は主に発作抑制を補助し、一部の患者では神経発達の転帰を改善する可能性があります。 [ 31 ]多くの患者は、適切な発作抑制のために3～4種類の抗てんかん薬を服用する必要があります。[ 32 ]

ケトジェニックダイエットは、前述の治療法と併用されることが多く、治療食として、小児のコントロール困難な発作に効果的であることが知られています。[ 33 ]さらに、この食事療法は、グリシンなどの糖原性アミノ酸を利用してグルコースを生成する糖新生を促進するため、安息香酸ナトリウムの投与量を減らすことも可能です。[ 34 ] [ 35 ]

禁忌

抗てんかん薬であるバルプロ酸とビガブラチンはNKHには禁忌です。バルプロ酸は血中および髄液中のグリシン濃度を上昇させ、NKH患者の発作頻度を逆説的に増加させる可能性があります。[ 32 ]ビガブラチンは、一部の患者において急速な症状の悪化を引き起こすことが報告されています。[ 36 ]

予後

予後は非常に不良です。乳児期または幼児期における典型的な死亡年齢が報告された研究が2件あり、最初の研究では男児の中央値死亡年齢は2.6歳、女児は1ヶ月未満と報告されています。[ 37 ] [ 38 ]しかし、50歳代まで生存した症例も散発的に報告されています。[ 39 ]

疫学

NKHは稀な疾患であり、究極的には超稀な疾患であり、世界では推定発生率は76,000人に1人です。[ 40 ]最も発生率が高かったのはフィンランドで、12,000人に1人である可能性があります。[ 41 ]

歴史

医師バートン・チャイルズとそのチームは1961年に「ケトン性高グリシン血症」と名付けた症例を初めて発表した。彼らの患者はケトン体とグリシン値の上昇を示し、現在ではより正確にはプロピオン酸血症として知られている症状の最初の記述となった。[ 42 ] 4年後の1965年、ゲリッツェンとその同僚は、ケトン体の上昇を伴わずにグリシン値が上昇する「新しいタイプの特発性高グリシン血症」について記述し、「非ケトン性高グリシン血症」の最初の記述となった。[ 43 ]

社会と文化

NKHは希少疾患ですが、新たに診断されたお子様を持つ親への啓発活動から治療のための資金調達まで、世界中で非常に活発なコミュニティが活動しています。この分野の組織や団体には、アルファベット順に、Brodyn's Friends、Drake Rayden Foundation、Jack Richard Urban Foundation、John Thomas NKH Foundation、Joseph's Goal、Les Petits Bourdons、Lucas John Foundation、Maud & Vic Foundation、Nora Jane Foundation、NKH Crusaders、NKH Network、The Foundation of Non-Ketotic Hyperglycinemia、The Mikaere Foundationなどがあります。

研究

遺伝子治療

遺伝子治療は、グリシン分解系を担う欠陥遺伝子を機能的なコピーに置き換えることを目指します。現在の研究では、主に脳に侵入可能なアデノウイルスベクターであるAAV9を用いて、新生児マウスにGLDC遺伝子の有効なコピーを送達しています。これらの研究では、血漿および脳内のグリシン濃度の低下と葉酸プロファイルの正常化が示されており、グリシン由来の1炭素供給の回復が示唆されています。[ 44 ] [ 45 ]

現時点では、主に脳に影響を及ぼす疾患を治療するための、全身投与型の遺伝子治療薬は承認されていません。しかしながら、オナセムノゲン・アベパルボベックは、脊髄と特定の脳領域に影響を及ぼす脊髄性筋萎縮症の治療薬として承認されています。AAV9はあらゆる年齢で血液脳関門を通過する能力を有しますが、最大の有効性は新生児で観察されています。

グリシン低下剤

初期の研究では、安息香酸ナトリウムとアセチルサリチル酸（一般にアスピリンとして知られる）が併用されていました。サリチル酸とグリシンは主に腎臓で結合してサリチル尿酸を形成し、これがサリチル酸塩の主な排泄経路です。NKHにおけるその使用を徹底的に調査した研究はありません。他の研究では、ケイ皮酸ナトリウムをグリシン低下の代替療法として調査し、安息香酸ナトリウムと同様の有効性を示しました。[ 46 ]安息香酸ナトリウムはシナモンの代謝物であり、同様の方法でグリシンを低下させると考えられます。脳内のグリシン濃度を低下させることに焦点を当てた治療研究戦略はありません。

グリシン拮抗薬

グリシン受容体は脳内で最も一般的な抑制性受容体の一つであり、運動制御、痛み、呼吸、脳の発達において重要な役割を果たしている。[ 17 ] 1970年代後半から1990年代半ばにかけて、グリシン受容体拮抗薬であるストリキニーネを用いてNKHを治療する研究が行われたが、効果はなかった。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]ストリキニーネは毒性が強く、現在では医療には使用されていない。

NKHにおける難治性発作は、NMDA受容体の共作動薬として機能するグリシンによる過剰刺激に起因すると考えられています。デキストロメトルファンやケタミンなどのNMDA受容体拮抗薬は一部の患者に有効であることが示されていますが、これらの薬は受容体へのグリシンの結合を阻害することで作用するわけではありません。NMDA受容体へのグリシンの結合を阻害する薬剤として、L-4-クロロキヌレニン、ガベスチネル、リコスティネルなどが開発されていますが、NKHでは試験されていません。

ワンカーボンサプライ

グリシンの代謝はセリンに次いで2番目に主要な一炭素含有葉酸の供給源であり、副次的な結果としてNKHではセリンも枯渇する。[ 50 ] [ 51 ]これは大きな研究領域となっている。[ 49 ]一炭素供給の減少は、GLDC変異マウスの神経管閉鎖不全、出生前中脳水道狭窄、およびそれに続く水頭症と関連していることが示されており、これらはアミノ酸に依存しない一炭素供与体の代替供給源であるギ酸の補給によって予防できる。さらに、1974年の研究では、ギ酸ナトリウムはNKH患者のグリシンレベルを低下させることができたが、正常化はできなかったことが示された。[ 52 ]

他の研究では、セリンやグリシンほどではないものの、1炭素単位を供給できるメチオニンやトリプトファンなどのアミノ酸の摂取量を増やすことに焦点を当てています。しかし、メチオニンやトリプトファンの摂取量を増やす食事療法は、効果が限られていることが示されています。[ 49 ] [ 53 ]

患者登録

治療への反応は様々であり、疾患とその管理における長期的および機能的転帰は、依然としてほとんど研究されていません。疫学、遺伝子型と表現型の相関、疾患の転帰、そしてそれらが患者の生活の質に与える影響についての理解を深めるための基盤を提供するため、非営利の神経伝達物質関連疾患に関する国際ワーキンググループ（iNTD）によって患者登録簿が設立されました。[ 54 ]さらに、サンフォード希少疾患コーディネーション（CoRDS）と共同で患者登録簿が設立され、患者擁護団体NKHクルセイダーズによって監督されています[ 55 ]。

参照

参考文献

  1. ^ Beyoğlu, Diren; Idle, Jeffrey R. (2012年8月). 「グリシンの排出システムとその薬理学的影響」 . Pharmacology & Therapeutics . 135 (2): 151– 167. doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.05.003 . PMC  3665358. PMID  22584143 .
  2. ^ウォレス、ああ;マニッカム、N;マクスウェル、F (2004 年 12 月)。 「発作と診断上のしゃっくり」。小児科および小児健康ジャーナル。40 (12): 707–708 .土井: 10.1111/j.1440-1754.2004.00515.x。PMID 15569289。 
  3. ^ a bナイハン、ウィリアム;ホフマン、ゲオルク。バーショップ、ブルース。アル・アキール、アイーダ (2011)。遺伝性代謝疾患アトラス 3E。土井：10.1201/b15310。ISBN 978-1-4441-4948-7。
  4. ^ a b c d e Krawiec, Conrad; Anastasopoulou, Catherine (2025). 「非ケトティック高グリシン血症」 StatPearls StatPearls Publishing. PM​​ID 32310600 . 
  5. ^ a b c d e f g h i Van Hove, Johan LK; Coughlin, Curtis; Swanson, Michael; Hennermann, Julia B. (1993). 「非ケトティック高グリシン血症」 GeneReviews®ワシントン大学、シアトル. PMID 20301531 . 
  6. ^ MedlinePlus百科事典：常染色体劣性
  7. ^ a b Sarafoglou, Kyriakie; Hoffmann, Georg F.; Roth, Karl S. (編).小児内分泌学および先天性代謝異常. ニューヨーク: McGraw Hill Medical. p. 811.
  8. ^アリバス・カレイラ、ローラ;ダラボナ、クリスティーナ。スワンソン、マイケルA;ファリス、ジョセフ。エルゼベト州オスターゴート。ツィカス、コンスタンティノス。ヘンペル、マヤ。アクアビバ・ボーダン、セシル。コウツコス、ステファノス。ステンス、ニコラス5世。治安判事、マルティナ。スペクター、エレイン・B。クロンクイスト、キャスリン。クリステンセン、メッテ。カルステンセン、ヘレナ G;ファイヒティンガー、ルネ G;アハライトナー、メラニー・T;ローレンス・メリットII、J;ペレス、ベレン。ウガルテ、マグダレナ。グリューネヴァルト、ステファニー。リエラ、アンソニー・R;ジュルヴェ、ナタリア。アルヌー、ジャン＝バティスト。ハルダル、カストゥリ。ドンニーニ、クラウディア。 Santer, René; Lund, Allan M; Mayr, Johannes A; Rodriguez-Pombo, Pilar; Van Hove, Johan LK (2023年3月6日). 「ムーンライトHタンパク質をコードするGCSH遺伝子の病原性変異は、非ケトン性高グリシン血症とリポ酸欠乏の複合症状を引き起こす」 . Human Molecular Genetics . 32 (6): 917– 933. doi : 10.1093/hmg/ddac246 . PMC 9990993. PMID 36190515 .  
  9. ^ Quinonez, Shane C.; Thoene, Jess G. (1993). 「ジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症」 . GeneReviews® . ワシントン大学、シアトル. PMID 25032271 . 
  10. ^ a bコフリン、カーティス R.;スワンソン、マイケル・A.クロンクイスト、キャスリン。アクアヴィバ、セシル。ハッチン、ティム。ロドリゲス＝ポンボ、ピラール。ヴァイサネン、マルヤ＝リーナ。スペクター、エレイン。ジェリン州クレドン・スウィンデル。ブラス＝ゴールドバーグ、アナ M.ラヒッカラ、エリサ。モイラネン、ユッカ S.マヒュー、ヴィンセント。マタイス、ゲルト。ブラボー・アロンソ、アイリーン。ペレス・セルダ、セリア。ウガルテ、マグダレナ。ヴィアニー＝サバン、クリスティーン。シャラー、ギュンター・H.ヴァン・ホーヴ、ヨハン・L・K（2017年1月）。 「GLDCおよびAMTの変異による古典的な非ケトン性高グリシン血症の遺伝的基盤」。医学における遺伝学。19 (1): 104– 111. doi : 10.1038/gim.2016.74 . PMID 27362913 . 
  11. ^マジェシア、プルヴィ;ソマシェカール、プニース・ヒリバート。ヘッバー、マラヴィカ。カダヴィゲレ、ラジャゴパール。プラヴィーン、バリケ・クリシュナ。ギリシャ、カッタ・モハン。シュクラ、アンジュ（2021年8月）。「GCSH における両対立遺伝子開始喪失変異体、c. 1A > G は変異体非ケトン性高グリシン血症と関連しています。 」臨床遺伝学。100 (2): 201–205。土井: 10.1111/cge.13970。PMC 9990824。PMID 33890291。  
  12. ^ Van Hove, Johann LK; Hennermann, Julia B.; Coughlin Ii, Curtis R. (2016). 「非ケト性高グリシン血症（グリシン脳症）とリポ酸欠乏症」.先天性代謝疾患. pp.  349– 356. doi : 10.1007/978-3-662-49771-5_23 . ISBN 978-3-662-49769-2。
  13. ^ベイカー、ピーター R.;フリーデリヒ、マリサ W.スワンソン、マイケル・A.シャイク、タミム。バタチャリヤ、カウストゥフ。シャラー、ギュンター・H.アイヒャー、ジョセフ。ジェリン州クレドン・スウィンデル。ガイガー、エリザベス。マクレーン、ケネス N.リー、ワン・ツォ。デシュパンデ、チャル。フレックマン、メアリー＝ルイーズ。シー、リンユー。メリッサ、ワッサースタイン (2014 年 2 月)。「変異型非ケトン性高グリシン血症は、LIAS、BOLA3、および新規遺伝子 GLRX5 の変異によって引き起こされます。 」脳。137 (2): 366–379 .土井: 10.1093/brain/awt328。PMC 3914472。PMID 24334290。  
  14. ^ Dinopoulos, Argirios; Matsubara, Yoichi; Kure, Shigeo (2005年9月). 「非ケトン性高グリシン血症の非典型的変異体」. Molecular Genetics and Metabolism . 86 ( 1–2 ): 61–69 . doi : 10.1016/j.ymgme.2005.07.016 . PMID 16157495 . 
  15. ^ a b cコールマイヤー、マーティン (2015). 「アミノ酸と窒素化合物」.栄養代謝. pp.  265– 477. doi : 10.1016/B978-0-12-387784-0.00008-0 . ISBN 978-0-12-387784-0。
  16. ^ Salceda, Rocío (2022年9月16日). 「グリシン神経伝達：発達におけるその役割」 . Frontiers in Neuroscience . 16 947563. doi : 10.3389 / fnins.2022.947563 . PMC 9525178. PMID 36188468 .  
  17. ^ a b Mizzi, Nicole; Blundell, Renald (2025年6月). 「グリシン受容体：構造、機能、そして治療的意義」. Molecular Aspects of Medicine . 103-101360 . doi : 10.1016/j.mam.2025.101360 . PMID 40198976 . 
  18. ^ Jewett, Benjamin E.; Thapa, Bicky (2025). 「NMDA受容体の生理学」 . StatPearls . StatPearls Publishing. PM​​ID 30137779 . 
  19. ^ a b「非ケトン性高グリシン血症」 McGraw Hill. 2016年3月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年9月22日閲覧。
  20. ^勝木 浩; 渡辺 佳則; 藤本 真司; 久米 俊明; 赤池 明則 (2007年8月). 「ラット大脳皮質スライス培養における興奮毒性および虚血性細胞死への内因性グリシンおよびD-セリンの寄与」. Life Sciences . 81 (9): 740– 749. doi : 10.1016/j.lfs.2007.07.001 . PMID 17698151 . 
  21. ^アグアヨ＝セロン、カーラ・アイディー;サンチェス＝ムニョス、ファウスト。グティエレス＝ロハス、ロシオ・アレハンドラ。アセベド・ビリャビセンシオ、ルルド・ナレリー;フローレス・サラテ、オーロラ・ヴァネッサ。黄、鳳陽。ジャコマン・マルティネス、エイブラハム。ヴィラファニャ、サンティアゴ;ロメロ＝ナバ、ロドリゴ（2023年7月8日）。「グリシン: 最小の抗炎症性微量栄養素」 .国際分子科学ジャーナル。24 (14) 11236.土井: 10.3390/ijms241411236。PMC 10379184。PMID 37510995。  
  22. ^ Ducker, Gregory S.; Rabinowitz, Joshua D. (2017年1月). 「健康と疾患における一炭素代謝」 .細胞代謝. 25 (1): 27– 42. doi : 10.1016/j.cmet.2016.08.009 . PMC 5353360. PMID 27641100 .  
  23. ^ Korsmo, Hunter W.; Jiang, Xinyin (2021年8月). 「一炭素代謝と早期発達：食事依存の運命」 . Trends in Endocrinology and Metabolism . 32 (8): 579– 593. doi : 10.1016 / j.tem.2021.05.011 . PMC 8282711. PMID 34210607 .  
  24. ^呉、茂雄;コーマン、スタンリー・H.菅野純子。成沢あゆみ;久保田 充；高柳利光高柳正樹;斉藤隆志;松井 章鎌田文明；青木洋子。大浦敏弘松原洋一（2006年5月） 「 13 C-グリシン呼気検査によるグリシン脳症の迅速診断」。神経学の年報。59 (5): 862–867 .土井: 10.1002/ana.20853。PMID 16634033。 
  25. ^ Van Hove, JLK; Kerckhove, K. Vande; Hennermann, JB; Mahieu, V.; Declercq, P.; Mertens, S.; De Becker, M.; Kishnani, PS; Jaeken, J. (2005年9月). 「非ケトン性高グリシン血症における安息香酸治療とグリシン指数」. Journal of Inherited Metabolic Disease . 28 (5): 651– 663. doi : 10.1007/s10545-005-0033-x . PMID 16151895 . 
  26. ^ 「Reactome | 安息香酸とグリシンの結合」reactome.org . 2025年12月18日閲覧。
  27. ^ Lennerz, Belinda S.; Vafai, Scott B.; Delaney, Nigel F.; Clish, Clary B.; Deik, Amy A.; Pierce, Kerry A.; Ludwig, David S.; Mootha, Vamsi K. (2015年1月). 「広く使用されている食品保存料である安息香酸ナトリウムのヒトにおけるグルコース恒常性と代謝プロファイルへの影響」 . Molecular Genetics and Metabolism . 114 (1): 73– 79. Bibcode : 2015MGM...114...73L . doi : 10.1016 / j.ymgme.2014.11.010 . PMC 4289147. PMID 25497115 .  
  28. ^ Walther, Frank; Radke, Michael; KrüGer, Gabriele; Hobusch, Dirk; Uhlemann, Marlies; Tittelbach-Helmrich, Werner; Stolpe, Hans Joachim (1994年2月). 「非ケトン性高グリシン血症における安息香酸ナトリウム治療への反応」. Pediatrics International . 36 (1): 75– 79. doi : 10.1111/j.1442-200x.1994.tb03134.x . PMID 8165914 . 
  29. ^ Hamosh, Ada; Maher, Joseph F.; Bellus, Gary A.; Rasmussen, Sonja A.; Johnston, Michael V. (1998年4月). 「非ケトン性高グリシン血症の治療における高用量安息香酸エステルおよびデキストロメトルファンの長期使用」 . The Journal of Pediatrics . 132 (4): 709– 713. doi : 10.1016/S0022-3476(98)70365-8 . PMID 9580775 . 
  30. ^ 「Drugs@FDA: FDA承認医薬品」 www.accessdata.fda.gov . 2025年12月18日閲覧。
  31. ^ Bjoraker, Kendra J.; Swanson, Michael A.; Coughlin, Curtis R.; Christodoulou, John; Tan, Ee S.; Fergeson, Mark; Dyack, Sarah; Ahmad, Ayesha; Friederich, Marisa W.; Spector, Elaine B.; Creadon-Swindell, Geralyn; Hodge, M. Antoinette; Gaughan, Sommer; Burns, Casey; Van Hove, Johan LK (2016). 「軽症非ケトン性高グリシン血症の兄弟姉妹における安息香酸およびデキストロメトルファンの神経発達転帰と治療効果」小児科学ジャーナル. 170 : 234– 239. doi : 10.1016/j.jpeds.2015.12.027 . PMID 26749113。 
  32. ^ a b Nowak, Magdalena; Chuchra, Piotr; Paprocka, Justyna (2022年5月27日). 「非ケト性高グリシン血症：現在の治療法への洞察」 . Journal of Clinical Medicine . 11 (11) : 3027. doi : 10.3390/jcm11113027 . PMC 9181064. PMID 35683414 .  
  33. ^サワーブロン、ジョー;クリンケンバーグ、シルビア。ファン・クイク、サンダー・MJ。ラガエ、リーフェン;ランブレヒト、ダニエル。ブラークマン、ヒルデ・MH。マジョア、マリアン（2020年6月）。 「小児てんかん治療のためのケトジェニックダイエット：レビューとメタアナリシス」。子供の神経系。36 (6): 1099–1109。土井: 10.1007/s00381-020-04578-7。PMID 32173786。 
  34. ^ Shelkowitz, Emily; Saneto, Russell P.; Al-Hertani, Walla; Lubout, Charlotte MA; Stence, Nicholas V.; Brown, Mark S.; Long, Patrick; Walleigh, Diana; Nelson, Julie A.; Perez, Francisco E.; Shaw, Dennis WW; Michl, Emma J.; Van Hove, Johan LK (2022年12月5日). 「非ケトーシス性高グリシン血症におけるグリシン低下療法としてのケトジェニックダイエットと脳内グリシン濃度への影響」 . Orphanet Journal of Rare Diseases . 17 (1) 423. doi : 10.1186/s13023-022-02581-6 . PMC 9720968. PMID 36471344 .  
  35. ^ Kava, Maina P.; Robertson, Annie; Greed, Lawrence; Balasubramaniam, Shanti (2019年6月). 「ケトジェニックダイエットは、古典的新生児非ケトン性高グリシン血症における難治性てんかんの管理における潜在的に価値のある治療選択肢：症例報告」. European Journal of Clinical Nutrition . 73 (6): 961– 965. doi : 10.1038/s41430-018-0286-8 . PMID 30108280 . 
  36. ^ヘナーマン、ジュリア（2015年7月18日）「非ケトン性高グリシン血症とてんかん」小児てんかんジャーナル3 ( 4): 207-215 . doi : 10.3233/PEP-14096 .
  37. ^ Hoover-Fong, JE; Shah, S.; Van Hove, JLK; Applegarth, D.; Toone, J.; Hamosh, A. (2004年11月23日). 「65名の患者における非ケトン性高グリシン血症の自然史」. Neurology . 63 (10): 1847–1853 . doi : 10.1212/01.wnl.0000144270.83080.29 . PMID 15557500 . 
  38. ^ Hennermann, Julia B.; Berger, Jeanne-Marie; Grieben, Ulrike; Scharer, Gunter; Van Hove, Johan LK (2012年3月). 「グリシン脳症における長期転帰の予測：臨床調査」. Journal of Inherited Metabolic Disease . 35 (2): 253– 261. doi : 10.1007/s10545-011-9398-1 . PMID 22002442 . 
  39. ^ Tramontana, Timothy F.; Wilson, Theodore E.; Hainline, Bryan E. (2021年5月). 「軽度発達遅滞の鑑別診断における代謝疾患の考慮：36年後に再診した非ケトン性高グリシン血症の症例」 . JIMD Reports . 59 (1): 16– 19. doi : 10.1002/jmd2.12208 . PMC 8100393. PMID 33977025 .  
  40. ^コフリン、カーティス R.;スワンソン、マイケル・A.クロンクイスト、キャスリン。アクアヴィバ、セシル。ハッチン、ティム。ロドリゲス＝ポンボ、ピラール。ヴァイサネン、マルヤ＝リーナ。スペクター、エレイン。ジェリン州クレドン・スウィンデル。ブラス＝ゴールドバーグ、アナ M.ラヒッカラ、エリサ。モイラネン、ユッカ S.マヒュー、ヴィンセント。マタイス、ゲルト。ブラボー・アロンソ、アイリーン。ペレス・セルダ、セリア。ウガルテ、マグダレナ。ヴィアニー＝サバン、クリスティーン。シャラー、ギュンター・H.ヴァン・ホーヴ、ヨハン・L・K（2017年1月）。 「GLDCおよびAMTの変異による古典的な非ケトン性高グリシン血症の遺伝的基盤」。医学における遺伝学。19 (1): 104– 111. doi : 10.1038/gim.2016.74 . PMID 27362913 . 
  41. ^ Wendt, LV; Hirvasniemi, A.; Similä, S. (1979年5月). 「非ケト性高グリシン血症：フィンランド人13家族を対象とした遺伝学的研究」.臨床遺伝学. 15 (5): 411– 417. doi : 10.1111/j.1399-0004.1979.tb01773.x . PMID 445864 . 
  42. ^ Childs, B.; Nyhan, WL; Borden, M.; Bard, L.; Cooke, RE (1961年4月). 「特発性高グリシン血症および高グリシン尿症：アミノ酸代謝の新たな疾患 I」. Pediatrics . 27 (4): 522– 538. doi : 10.1542/peds.27.4.522 . PMID 13693094 . 
  43. ^ Gerritsen, T.; Kaveggia, E.; Waisman, HA (1965年12月). 「低シュウ酸尿症を伴う新しいタイプの特発性高グリシン血症」. Pediatrics . 36 (6): 882– 891. doi : 10.1542/peds.36.6.882 . PMID 5846830 . 
  44. ^ロペス＝ラミレス、アレハンドロ;バリ島、アドヴィティ。アラム、メディカル・スハイル。パドマナーバン、プラサド。ショーン、カルフーン。ビッカートン、キャロライン。フローレス・ミレレス、アナ・L.ハルダル、カストゥリ (2025)。 「遺伝子治療は非ケトン性高グリシン血症による病気と死亡を予防します。」bioRxiv 10.1101/2025.03.26.645560。 
  45. ^ Leung, Kit-Yi; Santos, Chloe; De Castro, Sandra CP; Diaz, Diana Gold; Copp, Andrew J.; Waddington, Simon; Greene, Nicholas DE (2024年7月). 「AAVを介したマウスまたはヒトGLDCの発現は、GLDC欠損マウスの非ケトン性高グリシン血症モデルにおいて代謝バイオマーカーを正常化する」 . Molecular Genetics and Metabolism . 142 (3) 108496. doi : 10.1016/j.ymgme.2024.108496 . PMID 38761651 . 
  46. ^ Leung, Kit-Yi; De Castro, Sandra CP; Santos, Chloe; Savery, Dawn; Prunty, Helen; Gold-Diaz, Diana; Bennett, Stuart; Heales, Simon; Copp, Andrew J.; Greene, Nicholas DE (2020年11月). 「非ケトン性高グリシン血症マウスモデルにおけるグリシン分解系および抱合経路によるグリシン代謝の制御」 . Journal of Inherited Metabolic Disease . 43 (6): 1186– 1198. doi : 10.1002 / jimd.12295 . PMC 8436753. PMID 32743799 .  
  47. ^フォン・ヴェント、レナート;同様に、セッポ。ザウコネン、アンナ＝リーサ。コイヴィスト、マイラ（1980年6月）。 「非ケトン性高グリシン血症のフィンランドの 3 人の小児における新生児期のストリキニーネ治療の失敗」。小児科。65 (6): 1166–1169 . doi : 10.1542/peds.65.6.1166。PMID 7375243。 
  48. ^ Warburton, David (1980年3月). 「非ケトン性高グリシン血症：ストリキニーネ療法の効果」. American Journal of Diseases of Children . 134 (3): 273– 275. doi : 10.1001/archpedi.1980.02130150031008 . PMID 6767393 . 
  49. ^ a b c Gitzelmann, R.; Steinmann, B. (1982年6月). 「非ケトン性高グリシン血症の臨床的および治療的側面」. Journal of Inherited Metabolic Disease . 5 (S2): 113– 116. doi : 10.1007/BF01805575 .
  50. ^ Swanson, Michael A.; Miller, Kristen; Young, Sarah P.; Tong, Suhong; Ghaloul-Gonzalez, Lina; Neira-Fresneda, Juanita; Schlichting, Lisa; Peck, Cheryl; Gabel, Linda; Friederich, Marisa W.; Van Hove, Johan LK (2022). 「非ケトン性高グリシン血症における脳脊髄液中のアミノ酸グリシン、セリン、スレオニン」遺伝性代謝疾患ジャーナル45 (4): 734– 747. doi : 10.1002/jimd.12500 . PMC 9543955 . PMID 35357708 .  
  51. ^岩間久之;高橋勝信；呉茂雄；林文彦；成沢邦明；多田 圭哉;溝口正史；高島幸夫。富田うらら。西川 亨（1997 年 2 月） 「非ケトーシス性高グリシン血症における脳のD-セリンの枯渇：内因性D-セリンの制御におけるグリシン切断システムの関与の可能性」。生化学および生物物理学研究コミュニケーション。231 (3): 793–796。Bibcode : 1997BBRC..231..793I。土井：10.1006/bbrc.1997.6184。PMID 9070895。 
  52. ^トリジベルス、JMF;モンネンス、LAH;ヴァン・デル・ゼー、SPM。ヴレンケン、JA;センジャーズ、RCA;シュレトレン、EDAM (1974 年 5 月)。 「非ケトン性高グリシン血症の患者: 生化学的所見と治療的アプローチ」。小児研究。8 (5): 598–605。土井: 10.1203/00006450-197405000-00009。PMID 4545188。 
  53. ^ダニク・ファン・ブリート;ダークス、テリー GJ。ファン・レイン、マーグリート。デ・グルート、マーティン・J;マクドナルド、アニタ。ハイナー・フォッケマ、M・レベッカ。ファン・スプロンセン、フランジャン・J (2014 年 12 月)。「アミノアシドパシーにおける単一アミノ酸の補給：系統的レビュー」。オーファネット希少疾患ジャーナル。9 (1) 7.土井: 10.1186/1750-1172-9-7。PMC 3895659。PMID 24422943。  
  54. ^ 「患者登録」。
  55. ^ 「代表的疾患 - 希少疾患登録」サンフォード・リサーチ。2025年12月18日閲覧。
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