早老症候群

プロジェロイド症候群（PS ）は、生理的な老化を模倣し、罹患した個人が実際の年齢よりも老けて見える一連のまれな遺伝性疾患です。 [ 1 ] [ 2 ]プロジェロイド症候群という用語は、必ずしもプロジェリア（ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群）を意味するものではなく、プロジェロイド症候群の特定のタイプです。

プロジェロイドとは「早期老化に似ている」という意味で、幅広い疾患に当てはまります。家族性アルツハイマー病と家族性パーキンソン病は、高齢者に多く見られる、老化が加速する疾患としてよく知られています。これらの疾患は単一の組織のみを侵し、単峰性プロジェロイド症候群に分類されます。プロジェロイド症候群という用語でより頻繁に使用される分節性プロジェリアは、複数またはすべての組織に影響を及ぼす傾向があり、患者は老化に関連する特徴の一部のみを呈します。

このグループに属する疾患はすべて単一遺伝子性であると考えられており[ 3 ]、つまり単一の遺伝子の変異によって発症します。既知のPSのほとんどは、 DNA修復機構の欠陥、またはラミンA/Cの欠陥につながる遺伝子変異が原因です。

プロジェロイド症候群（ PS）の例としては、ウェルナー症候群（WS）、ブルーム症候群（BS） 、ロスムンド・トムソン症候群（RTS）、コケイン症候群（CS）、色素性乾皮症（XP）、トリコチオジストロフィー（TTD）、色素性乾皮症・コケイン症候群（XP-CS）、拘束性皮膚症（RD）、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）などが挙げられます。これらの疾患を持つ人は寿命が短くなる傾向があります。[ 3 ]プロジェロイド症候群は、老化、再生、幹細胞、がんの分野で広く研究されてきました。プロジェロイド症候群の中で最も広く研究されているのは、ウェルナー症候群とハッチンソン・ギルフォード早老症候群で、これらは自然な老化に最も似ていると考えられています。[ 3 ]

DNA修復の欠陥

早老症候群の主な原因の一つは遺伝子変異であり、 DNAを修復する細胞プロセスの欠陥につながります。DNA損傷理論では、老化は自然に発生するDNA損傷の蓄積の結果であると提唱されています。蓄積された損傷は、活性酸素種（ROS）、化学反応（例えば、挿入剤との反応）、放射線、脱プリン化、脱アミノ化などによって引き起こされる可能性があります。

DNA 修復タンパク質の 3 つのクラス、RecQ タンパク質様ヘリカーゼ(RECQL)、ヌクレオチド除去修復(NER) タンパク質、核膜タンパク質LMNA (ラミン) の変異は、以下の早老症候群と関連付けられています。

  • ウェルナー症候群（WS）
  • ブルーム症候群（BS）
  • ロスムンド・トムソン症候群（RTS）
  • コケイン症候群（CS）
  • 色素性乾皮症（XP）
  • トリコチオジストロフィー（TTD）

RecQ関連PS

RecQは、DNAを修復し、有害な組み換えやゲノム不安定性を防ぐために必要な、保存されたATP依存性ヘリカーゼのファミリーです。 [ 4 ] DNAヘリカーゼは二本鎖DNAに結合し、それらを一時的に分離する酵素です。この巻き戻しは、有糸分裂中のゲノム複製中に必要ですが、PSの観点からは、損傷したDNAを修復するために必要なステップです。したがって、DNAヘリカーゼは細胞の完全性を維持し、これらのヘリカーゼの欠陥は、癌や老化表現型の素因の増加に関連しています。 [ 5 ]そのため、RecQ関連PSの患者は癌を発症するリスクが高くなります[ 6 ]。これは、ゲノム不安定性と突然変異率の増加によって引き起こされます。 [ 7 ]

ヒトにはRecQをコードする遺伝子が5つ（RECQ1-5）あり、RECQL2/WRN、RECQL3/BLM、RECQL4の欠陥はそれぞれウェルナー症候群（WS）、ブルーム症候群（BS）、ロスムンド・トムソン症候群（RTS）を引き起こす。[ 4 ] [ 8 ]細胞レベルでは、罹患した個人の細胞は染色体異常、ゲノム不安定性、変異原に対する感受性を示す。[ 7 ]

ウェルナー症候群

ウェルナー症候群は常染色体劣性遺伝で、つまり両親が機能不全の対立遺伝子をもたないと発症しません。

ウェルナー症候群（WS）は、まれな常染色体劣性疾患である。[ 9 ] [ 10 ]世界では発症率が10万人出生あたり1人未満であるが[ 9 ]、日本とサルデーニャ島では発症率が高く、それぞれ2万人～4万人に1人、5万人に1人である。[ 11 ] [ 12 ] 2006年の時点で、世界中で約1,300件のWS症例が報告されている。[ 3 ]罹患した人は通常、思春期までは正常に成長・発達するが、思春期には典型的な青年期の成長スパートを経験することはない。診断時の平均年齢は24歳である。[ 13 ]死亡年齢の中央値と平均値はそれぞれ47～48歳と54歳である。[ 14 ]主な死因は心血管疾患または癌である。[ 3 ] [ 13 ]

罹患した個人は、成長遅延、低身長、早期の白髪、脱毛、しわ、早期の顔の老化、鷲鼻、強皮症のような病変を伴う皮膚萎縮（やせ衰え）、脂肪組織の喪失、脚や腕の細化につながる異常な脂肪沈着、アキレス腱とくるぶしの周りの重度の潰瘍を示すことがあります。その他の兆候には、声の変化（弱々しい、しわがれた、または甲高い声になる）、生殖腺の萎縮による生殖能力の低下、両眼の白内障（水晶体の混濁）、早期動脈硬化（動脈の肥厚と弾力性の低下）、石灰沈着（血管へのカルシウム沈着）、アテローム性動脈硬化（血管の閉塞）、2型糖尿病、骨量の減少、毛細血管拡張症、悪性腫瘍などがあります。[ 3 ] [ 9 ]実際、ウェルナー症候群の患者では髄膜腫などのまれな癌の有病率が上昇しています。 [ 15 ]

ウェルナー症候群患者の約90%は、現在ウェルナー症候群に関連付けられている唯一の遺伝子である同名遺伝子WRNに、さまざまな変異のいずれかを有しています。 [ 14 ] WRNは、RecQヘリカーゼのメンバーに似た中心ドメインを持つ1432アミノ酸タンパク質であるWRNpタンパク質をコードしています。WRNpは、DNA修復とDNA複製に必要なステップであるDNAの巻き戻しに活性です。[ 10 ] [ 11 ] WRNpの機能はDNAに依存するため、核に局在している場合にのみ機能します。

ウェルナー症候群を引き起こす変異は、遺伝子のタンパク質をコードする領域にのみ発生し、非コード領域には発生しません。[ 16 ]これらの変異はさまざまな影響を及ぼす可能性があります。転写されたメッセンジャーRNA（mRNA）の安定性が低下し、分解速度が速まる可能性があります。mRNAが減ると、 WRNpタンパク質に翻訳されるmRNAも少なくなります。また、変異によってWRNpタンパク質が切断（短縮）され、通常はタンパク質を核に輸送してDNAと相互作用する核局在シグナル配列が失われる場合があります。その結果、DNA修復が減少します。[ 16 ]さらに、変異したタンパク質は正常なWRNpよりも分解されやすくなります。[ 11 ] DNA修復に欠陥を引き起こすだけでなく、p53との異常な結合によりp53の機能がダウンレギュレーションされ、p53依存性アポトーシスが減少し、機能不全細胞の生存率が向上します。[ 17 ]

罹患した個体の細胞は培養すると寿命が短くなり[ 18 ]、染色体の切断や転座[ 19 ]、広範な欠失[ 20 ]が多くなります。これらのDNA損傷、染色体異常、変異は、RecQ非依存性の老化表現型をさらに引き起こす可能性があります。

ブルーム症候群

ブルーム症候群（BS）は非常にまれな常染色体劣性疾患です。[ 21 ]発生率は不明ですが、アシュケナージ系ユダヤ人では発生率が高く、約5万人に1人の割合で発症することが知られています。BS患者の約3分の1はアシュケナージ系ユダヤ人の子孫です。

ブルーム症候群登録簿や査読済み医学文献からは、ブルーム症候群が進行した老化に関連する早老性疾患であるという証拠は得られていません。しかしながら、早期発症型癌や成人型糖尿病、そして早老性症候群の一種であるウェルナー症候群とは、RecQヘリカーゼの変異を介して関連しています。これらの関連性から、ブルーム症候群が老化と関連している可能性があるという推測が生まれています。残念ながら、ブルーム症候群患者の平均寿命は27歳であるため、ブルーム症候群が老化の何らかの特徴と関連している可能性を完全に排除するには情報が不十分です。

BS患者は、生まれたときから体重と身長が低い状態から人生をスタートします。成人になっても、身長は通常5フィート（約150cm）未満です。[ 22 ] BS患者は、低体重と低身長、そして異常な顔の特徴、特に細長い顔と小さな下顎、大きな鼻、そして突き出た耳が特徴です。また、多くの患者は光線過敏症を発症し、血管が拡張して皮膚が赤くなります。これは通常、「鼻と頬に蝶形の赤くなった皮膚の斑点」として現れます。[ 23 ] BSの他の特徴としては、学習障害、糖尿病、胃食道逆流症（GER）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）のリスク増加などが挙げられます。GERはまた、乳児期に上気道、耳、肺の反復性感染症を引き起こすこともあります。BSは、男性では不妊症、女性では生殖能力の低下と早期閉経を引き起こします。 RecQ 関連の PS と同様、BS 患者は癌を発症するリスクが高く、多くの場合複数の種類の癌を発症します。

BS は、ブルーム症候群タンパク質であるRecQ ヘリカーゼをコードする BLM 遺伝子の変異によって引き起こされます。 [ 24 ]これらの変異は、フレームシフト、ミスセンス、ナンセンス、またはその他の種類の変異である可能性があり、遺伝子産物の欠失を引き起こす可能性があります。[ 25 ] [ 26 ]すべての RecQ ヘリックスに共通するヘリカーゼ活性の他に、RecQ ヘリックスには不適切な相同組換えを防ぐ働きもあります。ゲノム複製中、姉妹染色分体と呼ばれる 2 つの DNA コピーは、セントロメアと呼ばれる構造によってまとめられています。この間、相同 (対応する) コピーは物理的に近接しているため、相同組換えと呼ばれるプロセスによって遺伝情報が「交差」して交換されます。不完全な相同組換えは、突然変異や遺伝的不安定性を引き起こす可能性があります。[ 27 ]このような欠陥のある組み換えは、ゲノム内にギャップや切断を導入し、遺伝子の機能を破壊し、成長遅延、老化、および癌のリスク増加を引き起こす可能性があります。ゲノム内にギャップや切断を導入し、遺伝子の機能を破壊し、多くの場合、成長遅延、老化、および癌のリスク増加を引き起こします。ブルーム症候群タンパク質は、トポイソメラーゼIIIαやRMI2などの他のタンパク質と相互作用し、[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]厳密な相同性から逸脱した配列間の非合法な組み換えイベントを抑制し、ゲノムの安定性を維持します。[ 27 ] BS患者は機能喪失型変異を有しており、これは非合法な組み換えが抑制されなくなり、突然変異率が上昇することを意味します（細胞の種類に応じて、正常の約10～100倍）。[ 31 ] [ 32 ]

NERタンパク質関連PS

ヌクレオチド除去修復はDNA修復機構の一種です。除去修復経路には、ヌクレオチド除去修復（NER）、塩基除去修復（BER）、DNAミスマッチ修復（MMR）の3種類があります。NERでは、損傷したDNA鎖が除去され、損傷を受けていない鎖はDNAポリメラーゼによる相補的な配列形成のための鋳型として保持されます。DNAリガーゼはこれらの鎖を結合し、dsDNAを形成します。NERには、認識機構が異なる2つのサブ経路、すなわちゲノム全体修復（GG-NER）と転写共役修復（TC-NER）があります。

NER経路の欠陥は早老症候群と関連付けられている。この経路には28個の遺伝子がある。これらの遺伝子に欠陥のある人は、発達障害や神経変性を示すことが多い。また、CS、XP、TTDを発症する可能性があり、[ 33 ]色素性乾皮症・コケイン症候群（XP-CS）のように、これらが複合的に現れることもよくある。[ 34 ]これらの疾患の変異体であるデサンクティス・カッキオーネ症候群や脳眼顔骨格症候群（COFS）も、NER経路の欠陥によって引き起こされる可能性がある。しかし、RecQ関連PSとは異なり、これらの疾患に罹患するすべての人が癌のリスクを高めるわけではない。[ 3 ]これらの疾患はすべて、XPDという単一の遺伝子の変異、 [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]または他の遺伝子の変異によって引き起こされる可能性がある。[ 39 ]

コケイン症候群

コケイン症候群（CS）は、まれな常染色体劣性遺伝性多発性硬化症（PS）です。CSには、重症度と発症年齢によって区別される3つのタイプがあります。米国とヨーロッパでは、約30万人から50万人に1人の割合で発症します。[ 40 ] [ 41 ]平均死亡年齢は約12歳ですが、[ 42 ]異なるタイプによって大きく異なります。I型（または古典的）の患者は通常、1歳から3歳の間に症状が最初に現れ、20歳から40歳の寿命があります。II型コケイン症候群（CSB）はより重症で、出生時に症状が現れ、患者は約6歳から7歳まで生存します。[ 3 ] III型は症状が最も軽く、小児期の後期に初めて現れ、[ 41 ]死因は重度の神経系の機能低下や呼吸器感染症であることが多いです。[ 43 ]

CS患者は早期老化を呈し、重度の発育遅延により低身長となる。頭囲は小さく（標準偏差-3未満）、体重増加が不良で[ 44 ] 、発育不良となる。また、極度の皮膚光線過敏症（日光に対する過敏症）、神経発達異常、難聴を呈し、脂肪萎縮、皮膚萎縮、重度の虫歯、薄毛、ニューロンへのカルシウム沈着、白内障、感音難聴、色素性網膜症、骨異常を呈することが多い。しかし、癌のリスクが高いわけではない。

タイプ I と II は特定の遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。CSA はCSA タンパク質をコードする交差補完遺伝子 8 ( ERCC8 ) の変異によって引き起こされます。これらの変異は pre-mRNA の選択的スプライシングを引き起こし、異常なタンパク質につながると考えられています。 [ 45 ] CSB はCSB タンパク質をコードするERCC6遺伝子の変異によって引き起こされます。 [ 46 ] CSA と CSB は DNA 修復に関与する転写連結 NER (TC-NER) に関与しており、RNA ポリメラーゼ IIをユビキチン化して その進行を停止させ、TC-NER メカニズムの実行を可能にします。[ 47 ]ユビキチン化された RNAP II は解離し、プロテアソームにより分解されます。[ 48 ] ERCC8、ERCC6、またはその両方の変異は、DNAがTC-NERを介して修復されなくなることを意味し、変異の蓄積は細胞死につながり、コケイン症候群の症状の一因となる可能性があります。[ 41 ]

色素性乾皮症

グアテマラ出身の色素性乾皮症を患う8歳の少女。XPの子供たちは口語的に「夜の子供たち」と呼ばれることが多い。[ 49 ]

色素性乾皮症（XP）は、まれな常染色体劣性疾患で、米国および先住民ヨーロッパでは百万人に1人程度の割合で発症しますが[ 40 ]、日本、北アフリカ、中東では発症率が高くなっています[ 50 ] 。 1874年から1982年までに830件の症例が発表されています[ 51 ]。この疾患は乳児期または幼少期に発症します。

色素性乾皮症は、主に眼と皮膚に影響を及ぼします。XP患者は1～2歳頃から紫外線領域の光に極度に敏感になり、 [ 51 ]曝露後に日焼け、皮膚のそばかす、皮膚の乾燥、色素沈着を引き起こします。 [ 52 ]眼が日光に曝露されると、炎症を起こして充血し、角膜が白濁します。また、約30%の患者に、難聴、協調運動障害、知的能力の低下、嚥下困難や会話困難、発作などの神経学的異常が見られ、これらの症状は時間の経過とともに悪化する傾向があります。患者は皆、皮膚がんを発症するリスクが1000倍高くなります。[ 53 ]患者の半数は10歳までに皮膚がんを発症し、通常は日光に最も曝露される部位（顔、頭、首など）に発症します。[ 54 ]脳腫瘍、肺がん、眼がんなど他のがんのリスクも増加します。[ 55 ]

XP には 8 つのタイプ (XP-A から XP-G まで) とバリアント型 (XP-V) があり、すべて遺伝的原因に基づいて分類されています。 XP は、DDB2、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、XPA、XPCのいずれかの遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。これらの遺伝子はすべて、損傷した DNA を修復する NER 修復経路に関与しています。バリアント型の XP-V はPOLH遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、他の遺伝子とは異なり、NER 経路のコンポーネントをコードしませんが、紫外線による DNA 損傷の正確な損傷乗り越え合成を可能にする DNA ポリメラーゼを生成します。この変異によって UV 依存性変異が全体的に増加し、最終的に XP の症状を引き起こします。

トリコチオジストロフィー

トリコチオジストロフィー（TTD）は、まれな常染色体劣性疾患で、症状は複数の器官系に及び[ 56 ]、重症度は大きく異なります。TTDの発症率は西ヨーロッパで100万人あたり1.2人と推定されています[ 40 ] 。軽症では、毛髪がまばらで脆くなりますが、これは毛髪に強度を与えるマトリックスタンパク質の一部である硫黄[ 57 ]の不足が原因です。[ 58 ]重症化すると、発達の遅れ、重大な知的障害、反復性感染症が起こり、最も重症な症例では乳児期または幼少期に死亡します。

TTDは、罹患児の母親にも妊娠中に影響を及ぼし、妊娠高血圧症候群（妊娠高血圧症候群）を発症する可能性があります。胎児は早産のリスクが高く、低出生体重児となります。出生後、正常な成長が遅れ、低身長となります。

その他の症状としては、皮膚の鱗状化、手足の爪の異常、出生時からの水晶体の濁り（先天性白内障）、協調運動障害、眼球および骨格の異常などが挙げられます。また、患者の半数は紫外線に対する光過敏症も経験します。[ 56 ]

TTDは、 ERCC2、ERCC3、GTF2H5の3つの遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされ、最初の2つは色素性乾皮症にも関連しています。しかし、XP患者とは対照的に、TTD患者は皮膚がんを発症するリスクが高くありません。[ 57 ] TTDに関連する3つの遺伝子は、転写とDNA損傷修復に関与する一般転写因子IIH（TFIIH）複合体のXPB、XPD、p8/TTDAをコードしています。 [ 59 ]これらの遺伝子のいずれかの変異は遺伝子転写の減少を引き起こし、それが発達（胎盤の発達を含む）に関与している可能性があり、[ 60 ]そのため、場合によっては知的能力の遅れを説明できます。[ 57 ]これらの変異はDNA修復の低下にもつながり、光過敏症を引き起こします。[ 57 ] [ 61 ]

光感受性のないTTDも存在するが、そのメカニズムは不明である。MPLKIP遺伝子はこのTTDと関連付けられているが、光感受性のないTTDの既知の症例全体のわずか20%を占めるに過ぎず、その遺伝子産物の機能も不明である。TTDN1遺伝子の変異は、光感受性のないTTDの残りの10%を説明する。[ 62 ] TTDN1遺伝子産物の機能は不明であるが、このTTDの患者の性器はホルモンを産生しないことが多く、性腺機能低下症として知られる状態である。[ 62 ]

ラミンA/Cの欠陥

ラミンは核の内膜に存在し、核の形状維持に必須です。LMNAの変異はラミンの機能不全を引き起こし、核はもはや形状を維持できなくなります。その結果、通常は核マトリックスに近接、あるいは核マトリックスと共存するヘテロクロマチンの誤った局在、核ブレブ形成、そして遺伝子発現の異常が引き起こされます。

ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）と拘束性皮膚症（RD）は、 LMNA遺伝子によってコード化されているラミンA/Cの欠陥によって引き起こされる2つのPSである。 [ 63 ] [ 64 ]ラミンAは、核を囲む膜である内核膜の下にある糸状の網目構造を形成する足場タンパク質として働くことで、核の形状と完全性を決定する主要な核成分である。

ハッチンソン・ギルフォード早老症候群

HGPSの少女（左）。この疾患は、ラミンの機能不全により核の形状を維持できなくなることで発症します（上が正常、下が異常）。

ハッチンソン・ギルフォード早老症候群は、極めて稀な発達性常染色体優性疾患であり、幼少期から始まる早期老化および加速老化（通常の約7倍）を特徴とする[ 65 ]。新生児約400万人に1人の割合で発症し、1886年に最初の症例が報告されて以来、130例以上が文献で報告されている[ 66 ]。診断時の平均年齢は約3歳、死亡時の平均年齢は約13歳である。死因は通常、動脈の重度の硬化（動脈硬化）によって引き起こされる心筋梗塞である[ 67 ] 。現在、有効な治療法はない[ 68 ] 。

HGPS患者は出生時には正常に見えることが多いが、成長が著しく遅れているため、低身長、極度の低体重、歯の萌出遅延が生じる。顔面/頭蓋の比率や顔貌は異常で、通常より大きい目、細い嘴状の鼻、薄い唇、小さい顎と顎（小顎症）、突き出た耳、頭髪、眉毛、まつ毛、脱毛、大きい頭、大きい泉門、全体的に老けて見えることなどが挙げられる。その他の特徴としては、骨格の変化（骨溶解、骨粗鬆症）、筋萎縮（筋肉の消耗）、リポジストロフィー、皮膚萎縮（皮下組織と脂肪の喪失）、強皮症性局所病変、重度の動脈硬化症、頭皮静脈の突出などがある[ 69 ] 。しかし、認知機能、運動能力、癌発症リスクのレベルには大きな影響はない[ 66 ] 。

HGPSは、ラミンAをコードするLMNA遺伝子の散発性突然変異（親から受け継がれないもの）によって引き起こされます。[ 63 ] [ 64 ]具体的には、ほとんどのHGPSは優性の新生点突然変異p.G608G（GGC > GGT）によって引き起こされます。[ 64 ]この突然変異により、pre-mRNAのエクソン11内のスプライス部位が活性化し、そのエクソンの最後の150塩基対、そして結果としてC末端付近の50アミノ酸が削除されます。[ 64 ]その結果、短縮型ラミンA前駆体（別名プロゲリンまたはラミンAΔ50）が生成されます。[ 70 ]

翻訳後、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼによってプレラミンAにファルネソールが付加されます。このファルネシル化は、ラミンを核膜へ輸送し、その完全性を維持する上で重要です。通常、ラミンAはZMPSTE24（メタロプロテアーゼであるFACE1 ）によって認識され、切断され、ファルネソールと他のいくつかのアミノ酸が除去されます。

切断されたラミンA前駆体では、この切断は不可能であり、プレラミンAは成熟できない。切断されたプレラミンAが核膜に局在すると、処理されずに蓄積し、[ 71 ]「核膜の分葉化、核ラミナの肥厚、周辺ヘテロクロマチンの喪失、核孔のクラスター化」を引き起こし、核の形状と完全性を失う。[ 72 ]プレラミンAはまた、C末端システイン残基のファルネシル基とメチル基を維持し、それらが膜上に局在し続けることを保証する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）を用いてこのファルネシル化を阻害すると、核の形状異常は著しく軽減される。[ 71 ] [ 73 ]

HGPSは常染色体優性遺伝と考えられており、これはLMNA遺伝子の2つのコピーのうち、片方の変異のみでこの表現型が生じることを意味します。この表現型は切断されたプレラミンAの蓄積によって引き起こされるため、2つの遺伝子のうち片方の変異のみで十分です。[ 72 ]少なくとも16のラミンA/Cの変異[ 74 ] [ 75 ]またはZMPSTE24遺伝子の欠陥[ 76 ]がHGPSやその他の早老症様症状を引き起こすことが示されているものの、これらの研究はあまり進んでいません。

DNA二本鎖切断の修復は、非相同末端結合（NHEJ）または相同組換え（HR）という2つのプロセスのいずれかによって起こります。A型ラミンは、NHEJとHRで重要な役割を果たすタンパク質のレベルを維持することで遺伝的安定性を促進します。[ 77 ]プレラミンAの成熟が欠損したマウス細胞では、DNA損傷と染色体異常が増加し、DNA損傷因子に対する感受性が高まります。[ 78 ] HGPSでは、欠陥のあるA型ラミンによるDNA損傷の適切な修復能力の欠如が、早期老化の側面を引き起こす可能性があります（老化のDNA損傷理論を参照）。

拘束性皮膚症

拘束性皮膚症（RD）は、皮膚拘縮症候群とも呼ばれ、まれな致死性の常染色体劣性周産期遺伝性皮膚疾患である。[ 79 ] RDの原因として知られているのは、 LMNA遺伝子の変異（切断されたプレラミンA前駆体の生成につながる）とZMPSTE24遺伝子の挿入（未熟な終止コドンにつながる）の2つである。[ 79 ]

RD患者は、子宮内から始まる成長遅延、びらんを伴う硬直した皮膚、顕著な表層血管と表皮の過角化、異常な顔貌（小さな口、小さくつままれた鼻、小顎症）、まつ毛と眉毛のまばらまたは欠落、頭蓋骨の石灰化異常、薄い鎖骨形成異常、肺低形成、多発性関節拘縮などの症状を呈します。罹患した患者のほとんどは子宮内で死亡するか死産となり、生存児は通常1週間以内に死亡します。

FBN1の欠陥

マルファン・プロジェロイド・リポジストロフィー症候群の患者は、典型的には先天性リポジストロフィーと新生児期プロジェロイドの外観を示す。[ 80 ] [ 81 ]新生児期プロジェロイド症候群と特定されることもあるが、加速老化を示さないため、この用語は誤称である。[ 82 ]この疾患は、 FBN1遺伝子の3'末端付近の変異によって引き起こされる。[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]

早期老化の一般的な原因

ハッチンソン・ギルフォード早老症候群、ウェルナー症候群、コケイン症候群の3つは、患者が早期老化の特徴を示す遺伝性疾患です。早期老化は、遺伝子変化のある一部の動物モデルでも発症します。[ 86 ] [ 87 ]これらの症候群の患者と早期老化症状のある動物モデルは遺伝的背景が異なりますが、いずれも発達障害の結果として組織・臓器の構造に異常があります。修復異常蓄積老化理論[ 88 ] [ 89 ]は、組織構造の異常が早期老化と正常老化の共通点であると示唆しています。[ 90 ] 早期老化は、遺伝子変異の結果としての発生中の誤った構築の結果であり、正常老化は生物の生存のための修復異常の蓄積の結果です。このように、発達のプロセスと老化のプロセスは、生物の構造の誤った構築と誤った再構築（誤った修復）によって結びついています。

原因不明

ヴィーデマン・ラウテンシュトラウフ症候群

ヴィーデマン・ラウテンシュトラウフ（WR）症候群は、新生児早老症候群とも呼ばれ、 [ 91 ]常染色体劣性遺伝性の早老症候群です。30例以上が報告されています[ 92 ] 。罹患した人のほとんどは生後7ヶ月までに死亡しますが、10代まで生存する人もいます。

WRは骨成熟、脂質およびホルモン代謝の異常と関連している。[ 93 ]罹患した患者は子宮内および出生後の発育遅延を示し、出生時から低身長と老けた外見となる。身体的異常としては、頭が大きい（大頭症）、まばらな毛髪、頭皮の静脈が目立つ、眼瞼が内側に折れ曲がる、大泉門が広がる、頬がへこむ（頬骨低形成）、皮下脂肪組織の全般的な減少、歯の萌出遅延、異常な毛髪パターン、嘴状鼻、軽度から重度の知的障害、および形態異常などがみられる。[ 94 ]

WRの原因は不明ですが、DNA修復の欠陥が関与していると考えられています。[ 92 ]

ロスムンド・トムソン症候群

常染色体劣性欠陥として分類されていますが、病理はまだ十分に研究されていません。

癌

ウェルナー症候群（WS）、ブルーム症候群（BS）、ロスマンド・トムソン症候群（RTS）、複合型色素性乾皮症・コケイン症候群（XP-CS）などの一部の分節性早老症候群は、罹患した個人の癌発症リスク増加と関連しているが、ハッチンソン・ギルフォード早老症（HGPS）とコケイン症候群の2つは例外である。[ 95 ]

動物モデル

早老症候群の動物モデルでは、初期の観察でミトコンドリア全体の機能、 [ 96 ] [ 97 ]膜受容体間のシグナル伝達、[ 98 ]核調節タンパク質の異常が検出されました。

他の

脂質および炭水化物代謝の変化、トリプレットリピート障害（筋強直性ジストロフィー）および特発性疾患

人々

ヘイリー・オキネスは、古典型プロジェリアを患うイギリスの少女で、この病気の認知度向上に尽力したことで有名でした。彼女はメディアで大きく取り上げられました。[ 99 ]

リジー・ベラスケスは、早老症に似た症候群を患っているアメリカのモチベーションスピーカーであるが、その正確な性質は不明であり、現在では新生児早老症候群の一種であると考えられている。 [ 100 ]ベラスケスは、いじめ反対を主張している。[ 101 ] [ 102 ]

イェスパー・ソーレンセンは、デンマークとスカンジナビアで唯一の早老症の子供としてデンマークで広く知られています（2008年現在）。[ 103 ]彼の有名になったのは、2008年にTV2でソーレンセンに関するドキュメンタリーが放送された後でした。[ 104 ]

文学と演劇

F・スコット・フィッツジェラルドの1922年の短編小説『ベンジャミン・バトン 数奇な人生』は、70歳の外見で生まれ、年齢が逆行する少年の話である。この短編小説は早老症にヒントを得たと考えられている。[ 105 ]チャールズ・ディケンズの『荒涼館』に登場する架空のスモールウィード家の描写は、登場人物が早老症であったことを示唆している。[ 106 ]ディーン・クーンツの『ムーンライト・ベイ三部作』の主人公クリストファー・スノーは色素性乾皮症を患っており、スカーレット・トーマスの2002年の小説『Going Out』のルークも色素性乾皮症を患っている。ビジュアルノベル『Chaos;Head』では、登場人物のショーグンが早老症で最終的に死亡し、続編の『Chaos;Child』では、さらに多くのキャラクターがこの架空の早老症を患い、その時点ではカオス・チャイルド症候群と呼ばれていた。 2000年のデイヴィッド・リンゼイ＝アベアによる演劇『キンバリー・アキンボ』、およびトニー賞最優秀ミュージカル賞を受賞した同名の映画化作品では、主人公のキンバリー・レヴァコは名前のついていない早老症のような症状を患っている。

膜

2009年のインドのコメディドラマ映画『Paa』では、早老症のオーロ（アミターブ・バッチャン）が主人公です。 1996年のアメリカのコメディドラマ映画『Jack』 （ロビン・ウィリアムズ）では、ウェルナー症候群の主人公が主人公です。 2006年の日本映画『タイヨウのうた』では、色素性乾皮症の16歳の少女、 天音かおる（結衣）が主人公です。

参照

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