肺サーファクタント

肺胞は呼吸細気管支の球状の突出部です。

肺サーファクタントは、 II型肺胞細胞によって形成されるリン脂質とタンパク質からなる表面活性複合体である。[ 1 ]サーファクタントを構成するタンパク質と脂質は、親水性領域と疎水性領域の両方を有する。サーファクタントの主脂質成分であるジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）は、親水性の頭部を水中に、疎水性の尾部を空気側に向けて肺胞の気水界面に吸着することで、表面張力を低下させる。

医薬品として、肺サーファクタントはWHOの必須医薬品モデルリストに掲載されており、基本的な保健制度で必要とされる最も重要な医薬品です。[ 2 ]

関数

肺胞は湿潤しており、中央の気腔を囲んでいることから、水中のガスに例えることができます。肺サーファクタントは肺胞表面張力を最小限に抑えることで呼吸仕事量を大幅に軽減し、吸気時の肺胞の膨張を容易にします。表面張力は空気と水の界面に作用し、界面の表面積を減少させることで気泡を小さくする傾向があります。半径rの肺胞において、表面張力による収縮力（γ）とガスの膨張力の間の平衡を保つために必要なガス圧（ P ）は、ヤング・ラプラス方程式で表されます。

P＝2γr{\displaystyle P={\frac {2\gamma }{r}}}

コンプライアンス

コンプライアンスとは、肺と胸郭が拡張する能力です。肺コンプライアンスは、肺にかかる圧力変化の単位あたりの容積変化として定義されます。正常な肺を制御下で膨張/収縮させた際に得られる肺容積の測定値は、所定の圧力において、収縮中に得られる容積が膨張中の容積を上回ることを示しています。所定の圧力における膨張と収縮の容積のこの差はヒステリシスと呼ばれ、膨張開始時に生じる気水間表面張力によるものです。しかし、乳児呼吸窮迫症候群の未熟児に見られるように、サーファクタントは肺胞表面張力を低下させます。正常な水の表面張力は 70 dyn/cm (70 mN/m) で、肺では 25 dyn/cm (25 mN/m) ですが、呼気の終わりには、圧縮されたサーファクタントのリン脂質分子が表面張力を非常に低い、ほぼゼロのレベルまで低下させます。肺サーファクタントは表面張力を大幅に低下させ、コンプライアンスを高めることで肺の膨張を容易にし、呼吸仕事量を軽減します。肺を膨張させるために必要な圧力差も減少させます。肺組織が病変し線維化すると、肺のコンプライアンスと換気は低下します。[ 3 ]

肺胞の大きさの調節

肺胞が大きくなるにつれて、サーファクタントは液体の表面により広く広がるようになります。これにより表面張力が増加し、肺胞の拡張速度が効果的に低下します。これはまた、肺胞全体が同じ速度で拡張するのにも役立ちます。より速く拡張する肺胞は表面張力が大きく上昇し、拡張速度が遅くなるからです。また、肺胞の縮小速度もより一定になります。ある肺胞がより速く縮小すると、表面張力もより大きく低下するため、他の肺胞はより容易に収縮できます。肺胞が小さいほど、サーファクタントの濃度が高くなるため、表面張力はより容易に低下します。

体液貯留の予防と気道の乾燥の維持

表面張力は毛細血管から肺胞腔へ体液を引き寄せます。サーファクタントは表面張力を下げることで体液の蓄積を減らし、気道を乾燥した状態に保ちます。[ 4 ]

自然免疫

サーファクタント免疫機能は、主にSP-AとSP-Dという2つのタンパク質に起因しています。これらのタンパク質は病原体表面の糖に結合し、オプソニン化することで貪食細胞による取り込みを促進します。また、炎症反応を制御し、獲得免疫反応と相互作用します。サーファクタントの分解または不活性化は、肺の炎症および感染症に対する感受性を高める可能性があります。[ 5 ]

構成

脂質

DPPC

ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）は、2つの16炭素飽和鎖と、第四級アミン基を有するリン酸基を有するリン脂質である。DPPCは肺サーファクタント混合物の中で最も強力なサーファクタント分子である。また、非極性末端の屈曲が少ないため、他のリン脂質よりも高い圧縮容量を有する。しかしながら、肺サーファクタント混合物の他の物質がない場合、DPPCの吸着速度は非常に遅い。これは主に、純粋なDPPCのゲルから液晶への相転移温度が41.5℃であり、人体温の37℃よりも高いためである。[ 7 ]

その他のリン脂質

ホスファチジルコリン分子はサーファクタント中の脂質の約85%を占め、飽和アシル鎖を有しています。ホスファチジルグリセロール（PG）はサーファクタント中の脂質の約11%を占め、界面の脂質単層を流動化する不飽和脂肪酸鎖を有しています。中性脂質とコレステロールも存在します。これらの脂質の成分は血液からII型肺胞上皮細胞へと拡散し、そこで組み立てられ、ラメラ小体と呼ばれる分泌器官へと分泌されます。

タンパク質

タンパク質はサーファクタントの残りの10%を構成します。この10%の半分は血漿タンパク質ですが、残りはアポリポタンパク質、すなわちサーファクタントタンパク質SP-A、SP-B、SP-C、SP-Dによって形成されます。アポリポタンパク質はII型細胞の分泌経路によって産生されます。これらは多くの翻訳後修飾を受け、最終的にラメラ小体を形成します。ラメラ小体は脂質とタンパク質からなる同心円状の構造で、直径約1μmです。

  • SP-AとSP-Dはコレクチンです。これらは糖鎖認識ドメインを有し、細菌やウイルスを覆いマクロファージによる貪食を促進することで自然免疫を付与します。[ 8 ] SP-Aはサーファクタント産生を制御する負のフィードバック機構にも関与していると考えられています。
  • SP-BとSP-Cは疎水性膜タンパク質であり、サーファクタントが表面を拡散する速度を高めます。SP-BとSP-Cは肺の適切な生体物理学的機能に不可欠です。サポシンファミリーであるSP-Bの先天性欠損を持つヒトおよび動物は、難治性呼吸不全を呈し、SP-Cを欠損する個体は進行性間質性肺炎を発症する傾向があります。[ 9 ]

SPタンパク質はDPPCの相転移の臨界温度を37℃未満に低下させ[ 10 ] 、吸着速度と界面拡散速度を向上させます[ 11 ] [ 12 ] 。界面の圧縮により、界面活性剤分子は液体-ゲル、さらにはゲル-固体へと相変化します。この速い吸着速度は、肺のガス交換領域の完全性を維持するために不可欠です。

各SPタンパク質はそれぞれ異なる機能を持ち、肺の膨張と収縮の間、DPPCを豊富に含む界面を維持するために相乗的に作用します。界面活性剤混合物の組成の変化は、相変化の圧力と温度条件、そしてリン脂質の結晶形状を変化させます。 [ 13 ]液相のみが表面上で自由に広がり、単層を形成します。しかしながら、肺の領域が急激に膨張すると、浮遊する結晶が「氷山」のように割れることが観察されています。すると、SPタンパク質は、DPPCよりも界面活性能の劣る他のリン脂質やコレステロールよりも多くのDPPCを選択的に界面に引き寄せます。SPはまた、表面積が減少したときにDPPCが押し出されるのを防ぐために、DPPCを界面にしっかりと固定します。[ 12 ]これにより、界面の圧縮性も低下します。[ 14 ]

人工界面活性剤

Survanta は、そのアプリケーションのためのデバイスに囲まれています。

肺サーファクタントには様々な種類があります。表面張力と界面レオロジーのex-situ測定は、肺サーファクタントの機能性を理解するのに役立ちます。[ 15 ]

合成肺サーファクタント

  1. コルホセリルパルミテート（エクソサーフ） - DPPCにヘキサデカノールとチロキサポールを展着剤として加えた混合物
  2. Pumactant（人工肺拡張剤またはALEC） - DPPCとPGの混合物
  3. KL-4 - DPPC、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミチン酸で構成され、SP-B の構造特性を模倣した 21 アミノ酸の合成ペプチドと組み合わされています。
  4. ベンティキュート- DPPC、PG、パルミチン酸、組み換えSP-C
  5. ルシナクタント- DPPC、POPG、パルミチン酸。

動物由来界面活性剤

  1. ベラクタント
    1. （アルベオファクト） - 牛の肺洗浄液から抽出
    2. （サーバンタ） - 牛の肺のミンチから抽出し、DPPC、パルミチン酸、トリパルミチンを添加したもの
    3. （ベラクサーフ） - DPPC、パルミチン酸、トリパルミチンを添加した子牛の肺のミンチから抽出
  2. カルファクタント（インファサーフ） - 子牛の肺洗浄液から抽出
  3. ポラクタントアルファ（クロサーフ） - 豚の肺のひき肉から抽出した物質
  4. オビナクタント（Varasurf） - ひき肉にした羊の肺から抽出した物質

肺内部の表面張力の大きさ

表面張力は肺サーファクタントによって大幅に低下しますが、この効果は界面上のサーファクタントの濃度に依存します。界面濃度には飽和限界があり、これは温度と混合気の組成に依存します。換気中は肺の表面積が変化するため、サーファクタントの界面濃度は通常は飽和レベルに達しません。吸気中は表面積が増大し、その結果、界面に新しいサーファクタント分子が取り込まれる空間が生まれます。一方、呼気中は、サーファクタント分子が界面から水膜に押し出される速度を常に上回る速度で表面積が減少します。したがって、気水界面のサーファクタント密度は高いままで、呼気中も比較的維持されるため、表面張力はさらに低下します。これは、コンプライアンスが吸気中よりも呼気中の方が大きい理由でもあります。

SP分子は、濃度が飽和レベル以下の場合、界面活性剤界面の吸着速度を高めるのに寄与する。また、界面で界面活性剤分子と弱い結合を形成し、界面が圧縮されると、界面活性剤分子をそこにより長く保持する。そのため、換気中の表面張力は通常、平衡状態よりも低くなる。したがって、表面張力は肺内の空気量に応じて変化し、低容量時には無気肺から、高容量時には組織損傷から肺を保護する。[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ]

表面張力の値
状態 張力（mN/m）
25℃の水 70
36℃で平衡状態にある肺サーファクタント 25
TLC100 %の健康な肺30
健康な肺はTLCの40～60%1～6
健康な肺はTLCの40%未満<1

生産と分解

ヒトにおけるサーファクタントの産生は、肺胞形成期のII型細胞で始まる。層状体は妊娠20週頃に細胞質内に出現する。[ 16 ]これらの層状体はエキソサイトーシスによって肺胞内層液に分泌され、そこでサーファクタントは管状ミエリンの網目構造を形成する。[ 17 ] [ 18 ]満期産児の肺胞貯蔵プールには約100 mg/kgのサーファクタントがあると推定される一方、早産児では出生時に4～5 mg/kgと推定される。[ 19 ]

クラブ細胞は肺サーファクタントの成分も産生する。[ 20 ]

肺胞サーファクタントは分泌されると5～10時間の半減期を有する。マクロファージによって分解されるか、II型肺胞上皮細胞の層状構造に再吸収される。サーファクタントDPPC（ジパルミトイルホスファチジルコリン）の最大90%は肺胞腔からII型肺胞上皮細胞に再利用される。このプロセスは、SP-A刺激受容体を介したクラスリン依存性エンドサイトーシスによって起こると考えられている[ 21 ]。残りの10%は肺胞マクロファージに取り込まれ、消化される。

病気

歴史

1920年代後半、フォン・ニールガード[ 22 ]は、肺サーファクタントが表面張力を低下させることで肺のコンプライアンスを高める機能があることを明らかにしました。しかし、当時の科学界や医学界では、彼の発見の重要性は理解されていませんでした。彼はまた、新生児の肺の表面張力を低く保つことの重要性も認識していました。その後、1950年代半ばに、パトルとクレメンツは肺におけるサーファクタントと低表面張力の重要性を再発見しました。1950年代末には、サーファクタントの不足が乳児呼吸窮迫症候群（IRDS）を引き起こすことが発見されました。[ 23 ] [ 13 ]

参考文献

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