RSウイルス

RSウイルス
糸状RSウイルス粒子
糸状RSウイルス粒子の 電子顕微鏡写真
ウイルスの分類この分類を編集する
（ランク外）: ウイルス
レルム: リボビリア
王国： オルタナウイルス科
門: ネガルナビリコタ
クラス： モンジビリセテス
注文： モノネガウイルス科
家族： ニューモウイルス科
属: オルソニューモウイルス
種：
オルソニューモウイルス・ホミニス
同義語[ 1 ]
  • ヒトオルソニューモウイルス
  • ヒトRSウイルス（hRSV）
  • 呼吸器合胞体ウイルス（RSV）

RSウイルス（RSV）[ a ]は、ヒトRSウイルス（hRSV）やヒトオルトニューモウイルスとも呼ばれ、呼吸器感染症を引き起こすウイルスです。マイナス鎖の一本鎖RNAウイルスです。[ 2 ]その名称は、感染細胞が融合して形成されるシンシチウムと呼ばれる大型の多核細胞に由来しています。[ 2 ] [ 3 ]

RSウイルス感染症は乳児の呼吸器系疾患による入院の一般的な原因であり、後年になっても再感染はよく見られますが、症状は軽度であることが多いです。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] RSウイルス感染症はあらゆる年齢層で注目すべき病原体です。感染率は一般的に寒い冬の時期に高くなります。[ 7 ] RSウイルス感染症は、乳児では細気管支炎、成人では風邪、高齢者や心肺疾患などによる免疫不全患者では肺炎などのより重篤な呼吸器疾患を引き起こす可能性があります。[ 8 ]

RSウイルス感染症（RSV）は、地域社会と病院の両方でアウトブレイクを引き起こす可能性があります。目や鼻腔からの初期感染後、ウイルスは上気道と下気道の上皮細胞に感染し、炎症、細胞損傷、気道閉塞を引き起こします。[ 2 ] RSウイルスの検出と診断には、抗原検査、分子生物学的検査、ウイルス培養など、さまざまな方法があります。[ 3 ]

ワクチン接種以外の予防策としては、手洗いや感染者との濃厚接触を避けることなどがある。[ 9 ]呼吸器エアロゾル中のRSウイルス保有[ 10 ] 、通常の呼吸、会話[ 11 ]、咳[ 12]による微細・超微細エアロゾルの生成[ 13 ]、そしてあらゆる呼吸器感染症の伝染に関する新たな科学的コンセンサス[ 14 ]は、確実な防御のためには空気感染予防策が必要であることを示唆している可能性がある。2023年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、最初のRSウイルスワクチンであるArexvy（ GSK plcが開発）とAbrysvo（ファイザー）を承認した。[ 15 ]パリビズマブまたはニルセビマブ（どちらもモノクローナル抗体治療薬）の予防的使用は、高リスク素因を持つ乳児のRSウイルス感染を予防することができる。[ 9 ] [ 16 ]

重症の場合の治療は主に支持療法であり、酸素療法に加え、必要に応じて持続陽圧呼吸療法（CPAP）や経鼻高流量酸素療法による高度な呼吸補助が行われます。重症呼吸不全の場合は、挿管や機械的人工呼吸器が必要となる場合があります。リバビリンは、小児のRSウイルス感染症の治療薬として承認されている抗ウイルス薬です。 [ 17 ]

歴史

RSウイルスは1956年、呼吸器疾患を患うチンパンジーの個体群からウイルスが分離され、研究者によって発見されました。研究者たちはこのウイルスをチンパンジーコリーザ病原体（CCA）と名付けました。[ 18 ] 1957年、ロバート・M・チャノックは呼吸器疾患を患う小児から同じウイルスを特定しました。[ 19 ]乳幼児におけるヒト抗体の研究により、この感染症は幼少期によく見られることが明らかになりました。[ 20 ]

このウイルスは後にヒトオルトニューモウイルス、またはヒト呼吸器合胞体ウイルス（hRSV）と改名されました。[ 21 ] [ 22 ]

他のいくつかの肺炎ウイルスはhRSVと高い類似性を示しています。牛RSV（bRSV）は、ゲノムの約80%をhRSVと共有しています。また、hRSVと同様に子牛に感染しやすく、生後6ヶ月未満の子牛ではより重篤な疾患を引き起こします。bRSVに感染した子牛はhRSVに感染した小児とほぼ同じ症状を示すため、RSV研究において重要な動物モデルであることが証明されています。[ 23 ]

兆候と症状

RSウイルス感染症は、軽度の上気道感染症（URTI）から、入院と人工呼吸器を必要とする重度で生命を脅かす可能性のある下気道感染症（LRTI）まで、さまざまな徴候と症状を呈する可能性があります。[ 23 ] RSウイルスはあらゆる年齢の人々に呼吸器感染症を引き起こす可能性があり、一般的な小児感染症の1つですが、その症状は年齢層や免疫状態によって異なることがよくあります。[ 8 ]再感染は生涯を通じて一般的ですが、乳児と高齢者は症候性感染のリスクが残っています。[ 23 ]

子供たち

米国のほぼすべての子供は、2歳までに少なくとも1回のRSウイルス感染症を経験します。[ 24 ]小児RSウイルス感染症は、鼻づまり、鼻水、咳、微熱などの典型的な上気道の徴候と症状を伴い、かなり自然に治ります。 [ 8 ] [ 24 ]鼻粘膜の炎症（鼻炎）と喉の炎症（咽頭炎）および目の充血（結膜感染症）が診察で見られる場合があります。[ 3 ]約15～50％の子供が、細気管支炎、ウイルス性肺炎、またはクループなどのより重篤な下気道感染症を発症します。[ 23 ] [ 25 ]乳児は病気の進行リスクが最も高くなります。[ 3 ]

ビデオ：RSウイルスと細気管支炎

細気管支炎は、肺の小気道の炎症および閉塞を特徴とする一般的な下気道感染症である。[ 26 ]細気管支炎を引き起こすウイルスはいくつかあるが、症例の約 70% は RS ウイルスによるものである。[ 8 ]通常は 2 ～ 4 日間の鼻水と鼻づまりで現れ、その後咳が悪化し、呼吸音が大きくなり、頻呼吸および喘鳴が現れる。[ 24 ]乳児は呼吸に苦労するため、肋骨下陥没（腹部が胸郭の下に引っ張られる）、肋間陥没（肋骨の間の筋肉が内側に引っ張られる）、うめき声​​、鼻翼状呼吸などの呼吸困難の兆候も示すことがある。 [ 23 ]子供が十分に授乳できなかった場合、脱水症状も現れることがある。[ 24 ]発熱がみられることもあるが、高熱になることはまれである。[ 23 ]聴診ではしばしばクラックル音や喘鳴が聞こえ、酸素飽和度が低下することがあります。[ 26 ]

生後6週間未満の非常に幼い乳児、特に未熟児では、感染の徴候がそれほど特異的ではない場合があります。呼吸器系の症状は軽微である場合もありますが、活動性の低下、易刺激性、哺乳不良、呼吸困難などの症状が現れることがあります。また、無呼吸発作、つまり呼吸が短時間停止する症状を伴うこともあります。[ 8 ] [ 27 ] [ 28 ]

大人

RSウイルス感染症の再感染は生涯にわたって一般的です。成人期の再感染では、風邪や副鼻腔炎と区別がつかない軽度から中等度の症状しか現れないことがよくあります。[ 8 ]感染は無症状の場合もあります。症状が現れた場合、一般的には上気道に限局した症状で、鼻水、喉の痛み、発熱、倦怠感などが見られます。ほとんどの場合、鼻づまりが咳の発生に先行します。[ 3 ]他の上気道感染症とは異なり、RSウイルス感染症は成人において新たに喘鳴を引き起こす可能性が高くなります。[ 3 ]感染した成人の約25%は、気管支炎や気管気管支炎などの重大な下気道感染症に進行します。[ 23 ]

RSウイルス感染症は健康な成人では重篤な疾患を引き起こすことは極めて稀ですが、高齢者や基礎疾患として免疫不全や心肺疾患を有する患者では、罹患率や死亡率を高める可能性があります。高齢者は若年成人と同様の症状を呈しますが、症状の重症度が高く、下気道疾患のリスクが高くなります。特に高齢者は肺炎、呼吸困難、そして死亡に至る可能性が高くなります。[ 3 ]

免疫不全

成人・小児ともに、免疫不全状態の人はRSウイルス感染症による重症化リスクが高くなります。このグループの感染者は、上気道感染から下気道感染へと進行し、ウイルス排出が長期化する可能性が高くなります。[ 29 ]症状の重症度は免疫抑制の程度と密接に関連しているようです。造血幹細胞移植（HSCT）、集中化学療法、肺移植を受けた人は特に感染しやすいです。[ 3 ] [ 30 ]骨髄移植患者は、特に骨髄移植前は最もリスクが高いようです。このグループでは、RSウイルス感染症は肺炎と死亡の両方のリスクを約80%も伴います。[ 3 ] [ 31 ]

お年寄り

RSウイルス（RSV）は、様々な集団に異なる影響を与えます。RSウイルスによる合併症のリスクが最も高いのは、高齢者、基礎疾患のある人、免疫不全の人です。[ 32 ]米国では、毎年6万人から16万人の高齢者がRSウイルスで入院しています。毎年6,000人から1万人の高齢者がRSウイルス感染症で亡くなっています。[ 33 ]さらに、RSウイルスは「喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（呼吸困難を引き起こす肺の慢性疾患）、さらにはうっ血性心不全（心臓が十分な血液と酸素を全身に送り出せなくなる状態）などの深刻な症状の悪化につながる可能性があります。」[ 33 ]高齢者にとって、迅速かつ適切な医療を受けることは重要です。治療を待つことや誤診を受けることは、合併症のリスク増加につながる可能性があるからです。 2023年8月現在、カナダとアメリカ合衆国では60歳以上の成人がRSウイルスワクチン接種を受ける資格がある。[ 33 ]

合併症

人口 RSウイルス感染症の合併症
子供たち 短期入院した小児では以下の症状を発症するリスクがある：[ 8 ]

長期的には、子供は成人になっても続く可能性のある以下の慢性疾患を発症するリスクがあります。

大人 以下の症状は、高齢者や基礎的な免疫不全または心肺疾患のある人に多く見られます。
免疫不全 免疫不全グループの中には、次のような特定の合併症のリスクが高いグループもあります。

リスク要因

RS ウイルスによる重篤な下気道感染症を発症する危険因子は、人口によって異なります。

人口 RSウイルスによる下気道感染症への進行の危険因子
子供[ 37 ]
  • 未熟児
  • 低出生体重
  • 男性の性別
  • 兄姉がいる
  • 妊娠中の母親の喫煙
  • アトピーの既往歴（アレルギー疾患を発症しやすい傾向）
  • 母乳育児は禁止
  • 家庭内の混雑
  • 先天性心疾患または肺疾患
成人および高齢者[ 8 ]
  • 高齢（65歳以上）
  • 慢性心疾患または肺疾患（特にCOPD）
  • 機能障害
  • 介護施設での居住
免疫不全[ 29 ] [ 38 ]

ウイルス学

ニューモウイルス科およびパラミクソウイルス科の系統樹

分類学

RSVはマイナス鎖の一本鎖RNAウイルスです。[ 2 ]このウイルス種の学名はヒトオルトニューモウイルスです。これはヒト呼吸器合胞体ウイルス（hRSV）と同義であり、しばしばRSVと略されます。[ 39 ]モノネガウイルス目、ニューモウイルス科、オルトニューモウイルス属に属します。[ 2 ]その名前は、ウイルス表面のFタンパク質が隣接する細胞膜を融合させ、大きな多核合胞体を形成することに由来します。[ 3 ]

抗原サブタイプ

RSウイルスは、FおよびG表面タンパク質のモノクローナル抗体への反応性に基づいて、AとBの2つの抗原サブタイプに分けられます。[ 2 ] [ 3 ]これらのサブタイプは地域的な流行の中で同時に循環する傾向がありますが、サブタイプAの方が蔓延する傾向があります。[ 31 ]一般的に、RSウイルスサブタイプA（RSVA）はRSウイルスサブタイプB（RSVB）よりも毒性が強く、ウイルス量が多く、伝染時間が速いと考えられています。[ 2 ] [ 3 ]現在までに、16のRSVA系統と22のRSVB系統が特定されています。[ 2 ] RSVAのうち、GA1、GA2、GA5、およびGA7系統が優勢であり、GA7は米国でのみ発見されています。[ 2 ] RSVBのうち、BA系統が世界中で優勢です。[ 2 ]

ゲノム

RSVの構造とゲノム構成。(a) 約150 nmのRSVビリオン粒子と(b) 10個の遺伝子（NS1-NS2-NPM-SH-GF-M2-L）からなる一本鎖マイナスセンスRNAゲノム。

RSVはマイナス鎖の一本鎖RNAゲノムを持っています。[ 2 ]ゲノムは線状で、長さは約15,000ヌクレオチドです。 [ 3 ] 11種類のタンパク質をコードする10個の遺伝子を持っています。[ 2 ] [ 8 ]遺伝子の順序はNS1-NS2-NPM-SH-GF-M2-Lであり、NS1遺伝子とNS2遺伝子は非構造プロモーター遺伝子として機能します。[ 40 ]

さまざまな形状を持つRSV粒子の電子顕微鏡写真

構造とタンパク質

RSVの電子顕微鏡写真
RSVの電子顕微鏡写真

RSウイルスは中型（約150  nm）のエンベロープウイルスです。多くの粒子は球状ですが、糸状の種も確認されています。[ 2 ] [ 3 ]ゲノムはらせん状のヌクレオカプシド内に収まっており、マトリックスタンパク質とウイルス糖タンパク質を含むエンベロープに囲まれています。[ 41 ] 11種類のタンパク質があり、詳細は以下の表で説明します。

RSウイルスタンパク質とその機能およびウイルス粒子内での位置[ 2 ] [ 42 ]
ビリオン内の位置 タンパク質 別名 関数 追加情報
脂質エンベロープ（膜貫通表面タンパク質） G 糖タンパク質 宿主気道の繊毛細胞へのウイルス付着 F糖タンパク質とG糖タンパク質は、ウイルスの付着と感染初期段階を制御する2つの主要な表面タンパク質です。また、Fタンパク質とGタンパク質は、自然感染において中和抗体の主な標的でもあります。
F 融合タンパク質ウイルスと宿主細胞膜の融合；シンシチウム形成
SH 小さな疎水性タンパク質 ビロポリン;イオンチャネル細胞融合に関与するが、中和エピトープは知られていない
封筒の内側の表面 M マトリックスタンパク質 組み立て
リボヌクレオカプシド 北 核タンパク質 RNA結合 ゲノム転写、RNA複製、粒子の出芽 に関与する
P リン酸化タンパク質 リン酸化
L 「大きな」タンパク質 RNA依存性RNAポリメラーゼ
M2-1 - 転写プロセッシング因子
規制 M2-2 - 転写/RNA複製 の制御
非構造的 NS-1 - 自然免疫システムの回避に関与するアポトーシスを阻害し、I型IFNシグナル伝達を 阻害することによって作用する
NS-2 -

Gタンパク質

RSVの擬似カラーによる芸術的表現。G糖タンパク質は水色で、F糖タンパク質はオレンジ色で示されています。
ヒトの呼吸器内皮細胞に着地したRSウイルス（RSV）の断面模式図。核タンパク質コアを覆い、その外側を巨大なLタンパク質が覆う構造が、一本鎖RNA（紫色）で示されている。ウイルス粒子の外側はFタンパク質とGタンパク質で構成され、内側はM2-1タンパク質とMタンパク質で覆われている。Gタンパク質は絡み合った管状構造として、Fタンパク質はドラムスティックのような構造で示されている。

表面タンパク質 G (糖タンパク質) は、主にウイルスの宿主細胞への付着を担っています。[ 42 ]このタンパク質は株間で大きく異なります。[ 31 ] G タンパク質は膜結合型と分泌型の両方の形で存在します。[ 3 ] [ 42 ]膜結合型は、宿主細胞表面のヘパラン硫酸などのグリコサミノグリカン(GAG) に結合して付着を担います。 [ 2 ] [ 8 ] [ 3 ]分泌型はデコイとして機能し、抗原提示細胞と相互作用して抗体を介した中和を阻害します。[ 3 ] [ 42 ] G タンパク質には、繊毛気管支宿主細胞表面のCX3C ケモカイン受容体 1 ( CX3CR1 ) に結合するCX3Cフラクタルカイン様モチーフも含まれています。 [ 2 ] [ 8 ]この結合は細胞の走化性を変化させ、感染者の肺への免疫細胞の移動を減少させる可能性がある。[ 42 ] Gタンパク質はまた、 TLR4を含むいくつかのToll様受容体からのシグナル伝達を阻害することによって宿主の免疫応答を変化させる。[ 8 ] [ 42 ]

Fタンパク質

表面タンパク質 F (融合タンパク質) は、ウイルスと宿主細胞膜の融合、およびウイルス粒子間のシンシチウム形成を担っています。 [ 42 ]その配列は株間で高度に保存されています。[ 31 ]ウイルスの付着には F タンパク質と G タンパク質の両方が関与しているように見えますが、F 融合は G とは独立して起こります。 [ 42 ] F タンパク質は複数の立体構造で存在します。 [ 2 ] [ 8 ]融合前状態 (PreF) では、タンパク質は三量体の形で存在し、主要な抗原部位 Ø を含みます。[ 2 ] Ø は、体内で中和抗体の主な標的となります。 [ 8 ]宿主細胞表面の標的に結合した後 (正確なリガンドは不明です)、PreF は立体構造変化を起こし、その際に Ø が失われます。[ 2 ] [ 8 [ 2 ]最終的な構造変化により、タンパク質はより安定し、より伸長した形態（融合後、PostF）となる。[ 8 ] RSV Gタンパク質とは逆に、RSV Fタンパク質もToll様受容体4（TLR4）に結合して活性化し、自然免疫応答とシグナル伝達を開始する。[ 2 ] [ 42 ]

RSVライフサイクルの模式図

複製サイクル

ウイルスと宿主細胞の膜が融合した後、ウイルスのヌクレオカプシド（ウイルスゲノムを含む）とそれに関連するウイルスポリメラーゼが宿主細胞の細胞質に輸送される。転写と翻訳はともに細胞質内で起こる。RNA依存性RNAポリメラーゼはゲノムを10個のメッセンジャーRNA（mRNA）に転写し、これが宿主細胞の機構によって構造タンパク質に翻訳される。マイナスセンスウイルスゲノムの複製中に、RNA依存性RNAポリメラーゼはアンチゲノムと呼ばれるプラスセンス相補鎖を合成する。この相補鎖はゲノムマイナスセンスRNAを構築するための鋳型として使用され、これがヌクレオカプシドにパッケージ化されて細胞膜に輸送され、そこで組み立てられ粒子の出芽が行われる。[ 41 ]

機構

伝染 ; 感染

RSウイルス感染症は感染力が強く、市中感染と院内感染の両方でアウトブレイクを引き起こす可能性がある。[ 3 ] RSウイルスに感染した人1人につき、平均5人から25人の非感染者が感染すると推定されている。[ 43 ] RSウイルスは、感染者が咳やくしゃみをすると、汚染された飛沫が空気中に放出され、感染が広がる可能性がある。感染は通常、これらの飛沫が他の人の目、鼻、または口に接触することで起こる。[ 44 ]かつては呼吸器飛沫を介して感染すると考えられていたすべての呼吸器病原体と同様に、RSウイルスは、日常の呼吸、会話、さらには歌唱中に発生するエアロゾルによって運ばれる可能性が非常に高い。[ 13 ] RSウイルスは、汚染された皮膚（つまり手）上で最大25分間、カウンターやドアノブなどの他の表面上では数時間生存することもある。[ 3 ] [ 43 ]潜伏期間は2日から8日である。 [ 3 ]感染後、通常は3～8日間感染力を持ちます。しかし、乳児や免疫力が低下している人の場合、症状が消えた後も最大4週間ウイルスが感染を広げ続ける可能性があります。[ 44 ]

病因

閉塞した細気管支の内腔には細胞片と剥離した上皮細胞の凝集体が含まれている

鼻や目からの感染後、RSV は上下気道の繊毛円柱上皮細胞に感染します。 [ 3 ] RSV はこれらの気管支細胞内で約 8 日間複製を続けます。 [ 2 ]最初の数日後、RSV に感染した細胞はより丸くなり、最終的には下気道のより小さな細気管支に脱落します。 [ 2 ]この脱落メカニズムは、ウイルスが上気道から下気道に広がる原因でもあると考えられています。[ 2 ]感染により肺内で全般的な炎症が引き起こされ、炎症細胞 (単球や T 細胞など) の移動や浸潤、上皮壊死、浮腫、粘液産生の増加などが起こります。[ 3 ]炎症や細胞損傷はびまん性というよりは斑状になる傾向があります。[ 3 ]剥離した上皮細胞、粘液栓、蓄積した免疫細胞が一緒になって下気道を閉塞します。[ 2 ] [ 3 ]

再感染

RSウイルス感染に関連する呼吸器疾患から回復した後、ウイルスは免疫記憶の確立を妨げ、それが再感染の再発につながる。[ 45 ]推定では「36%の個人」が「冬季に少なくとも1回は」RSウイルスに再感染する可能性がある。[ 45 ]このような再感染は、「RSウイルスとの最初の遭遇」が「防御記憶リンパ球を生成するための十分な体液性および細胞性免疫応答を開始できなかった」結果である可能性がある。[ 45 ]

RSウイルスの再感染は生涯にわたって起こり得ます。その結果、「温帯地域では冬から早春にかけて流行を引き起こす可能性がありますが、RSウイルスの活動の同期は個人が居住する地域によって大きく異なる可能性があります」。[ 45 ]通常、「免疫不全でない限り」、成人は再感染しても軽度の症状を示します。[ 46 ]軽度の症状は上気道閉塞を引き起こす傾向があります。しかし、若年者は「重度の症状」を発症するリスクが非常に高く、典型的には下気道が影響を受けます。[ 46 ]乳児は小児よりも気道が細いため、「炎症、浮腫、粘液によって閉塞される可能性があります。」[ 46 ]これは「より重篤な下気道疾患」の発症に寄与する可能性があります。[ 46 ]前述のように、RSウイルスの再感染はあらゆる年齢層で頻繁に発生し、再感染に対する宿主反応の種類によって、「どの子供が持続的な喘鳴や喘息を発症するか」が決まります。[ 46 ] RSウイルスに感染した年齢は、「その後のRSウイルス感染に対する気道反応の表現型を決定する」上で重要な要素となる可能性がある。[ 46 ]

免疫逃避

ウイルスエピトープおよび隣接領域における遺伝的変異は、タンパク質の折り畳み、転写後修飾、抗原処理に影響を与え、ウイルス感染時のB細胞およびT細胞の免疫に影響を与える。[ 47 ]この構造変化は免疫回避につながり、疾患の重症度、アウトブレイク、再感染に影響を及ぼす可能性がある。特に、G遺伝子、次いでSH遺伝子およびF遺伝子に観察される変異は、タンパク質の構造的差異と免疫原性との間に相関関係があることを示唆している。[ 47 ]具体的には、Gタンパク質の不規則なカールと低い結合エネルギーは、構造変化を起こしやすく、免疫原性に影響を与え、免疫応答を調節する可能性がある。[ 47 ]

RSVの異なる遺伝子型は、G、SH、Fなどの主要なタンパク質の構造的コンフォメーションに多様性を示し、免疫応答に影響を与えます。ON1やBA9のような新規遺伝子型の出現は、特にGタンパク質における明確な構造的差異と関連しており、これが免疫回避に寄与している可能性があります。RSV糖タンパク質Gは、感染時の免疫調節において重要な役割を果たし、サイトカイン発現と抗ウイルス応答に影響を与えることが示唆されています。[ 47 ]さらに、正の選択圧によって特定の遺伝子型が他の遺伝子型よりも優位になる傾向があり、これはG遺伝子の特定領域における変異によって引き起こされると考えられます。

Fタンパク質は中和抗体の主な標的であるが、その変異性によりウイルスは中和を回避でき、パリビズマブなどの抗体の有効性に影響を与える。[ 47 ] RSVのサブタイプと遺伝子型の間の交差反応が観察されているが、免疫応答はサブタイプまたは遺伝子型特異的であり、遺伝子変異、特にGタンパク質の変異が免疫回避に影響を与えることを示している。さらに、サイトカイン発現と免疫細胞応答の違いは、RSV感染時の免疫相互作用の複雑さを浮き彫りにしている。RSVのゲノム変異、特にGやFなどのタンパク質の変異は、免疫応答に影響を及ぼし、免疫回避に寄与している。この多面的な免疫調節兵器庫は、ほとんどの場合にRSVが軽度の呼吸器症状を引き起こす能力に寄与している可能性が高いが、乳幼児や高齢者などの脆弱な集団には深刻な脅威をもたらし、免疫調節異常を特徴とする生命を脅かす肺疾患につながる可能性がある。 RSV は宿主の抗ウイルス反応を回避するためのさまざまな戦略を進化させており、そのタンパク質の半分以上が免疫調節効果を発揮しています。

診断

臨床検査による診断

RSウイルス感染症の診断には、様々な臨床検査が利用可能です。米国小児科学会（AAP）は、RSウイルス細気管支炎（治療は主に支持療法）の診断に臨床検査を用いることを日常的に推奨していませんが[ 9 ] 、高リスク群においては、結果が臨床判断の指針となる場合、RSウイルス感染症の確認が正当化される場合があります。一般的な同定技術としては、抗原検査、分子生物学的検査、ウイルス培養などがあります[ 3 ] 。

抗原検査

抗原検査では、通常、鼻咽頭スワブまたは吸引物からRSウイルス抗原断片（または分子ウイルス構造の断片）を検出します。これは、蛍光標識抗原を顕微鏡で観察する（直接蛍光法、DFA）か、市販の迅速抗原検出検査（RADT）のいずれかによって行われます。[ 3 ]全体的に、抗原検査は幼児（80～90%）では非常に感度が高いですが、ウイルスの排出が少ない年長児や成人では信頼性が大幅に低下します。 [ 3 ]また、抗原検査は、夏季などRSウイルス流行のピーク時以外では偽陽性率が高くなります。このような状況では、ウイルス培養または核酸増幅検査（NAAT）のいずれかを使用することで、正確なRSウイルス診断に役立つ可能性があります。

分子検査

核酸増幅検査（NAAT）などの分子アッセイは、鼻咽頭スワブや吸引物中の非常に微量のウイルスを高感度に検出することを可能にする。ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）などのNAATアッセイは、ウイルス抗原ではなく、ウイルス特有の遺伝物質を検出します。その感度と特異度は100％に近い。[ 48 ]しかし、他の検査方法よりも高価で複雑な装置を必要とする傾向があるため、リソースが限られた地域では実用的ではありません。 RSウイルスの分子検査は、呼吸器症状のあるすべての人に日常的に推奨されるわけではありません。しかし、乳幼児、高齢者、慢性疾患のある人など、RSウイルス合併症のリスクが高い人には推奨される場合があります。RT-PCRの感度は90～95％、特異度は98～99％であり、LAMPの感度は95～100％、特異度は99～100％です。

  • ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）は、ごく微量の遺伝物質サンプルを迅速に増幅して研究に使用できるNAATの一種です。PCRは抗原検査やウイルス培養よりも感度が高いです。[ 48 ]そのため、年長児や成人など、ウイルス排出が少ない人のウイルス検出に使用できます。また、ウイルス量が従来の技術では検出できないほど低い場合（入院患者や免疫不全患者など）の感染リスクの高い人でも、早期に病気を検出できる可能性があります。PCRはその感度の高さから、無症候性のキャリアも検出できることが多く、感染が臨床的に治癒してから数日経っても陽性反応が続くことがあります。[ 3 ] [ 48 ]
  • 複数の病原体パネルも利用可能であり、これにより、1人の人における複数のウイルス感染（RSウイルスを含む）の存在を検出できます。[ 3 ]

ウイルス培養

従来のウイルス培養では、ウイルスサンプルを異なる細胞株に導入し、複製させて研究を行います。この技術の利点としては、遺伝学的特性評価、株の型別、抗ウイルス薬感受性試験などが可能です。しかし、処理時間が3～7日と長いため、患者ケアではあまり一般的ではなく、研究の場ではより一般的に行われています。[ 3 ]

血清学的検査

血清学的検査（血清中のウイルス特異的抗体の測定）は、RSウイルス感染症の診断にはあまり用いられません。体内で有意な血清学的反応（血清中に検出される抗体の有意な上昇）が発現するまでの時間は通常、患者のケアの指針として有用ではありません。[ 2 ] RSウイルス感染症と診断された患者の最大30%は、血清学的検査の結果が陰性となります。[ 48 ]そのため、この方法は一般的に研究やサーベイランス研究にのみ用いられます。[ 2 ]

画像所見

RSウイルス細気管支炎の小児のX線写真。両側の門脈周囲の充満が典型的にみられる。

RSウイルス性細気管支炎の小児における胸部X線所見は、一般的に非特異的であり、気管支門周囲の斑状過膨張および無気肺が含まれる。[ 24 ]しかし、米国小児科学会（AAP）は、RSウイルス性細気管支炎が疑われる小児に対して、定期的な画像検査を推奨していない。これは、画像検査によって臨床転帰が変化せず、抗生物質の使用が増加するためである。[ 24 ] [ 9 ]細気管支炎の診断がはっきりしない場合、または予期せぬ悪化があった場合に、胸部X線検査が考慮されることがある。[ 9 ] RSウイルス感染症の成人では、胸部X線写真は正常であるか、または斑状の両側浸潤など、ウイルス性肺炎と一致する非特異的変化を示すことが多い。[ 49 ]

鑑別診断

上気道感染症および下気道感染症の徴候および症状を呈する患者に対する鑑別診断には、他のウイルス感染症（ライノウイルス、メタニューモウイルス、インフルエンザなど）や原発性細菌性肺炎が含まれます。小児では、吸入異物や嚢胞性線維症、喘息などの先天性疾患が典型的に考慮されます。[ 3 ]

防止

ワクチン接種以外の主な予防策は、感染者との密接な接触を避けることです。[ 9 ]呼吸器、換気、HEPA /高MERVフィルターなどの空気感染予防策は、RSVを含んだエアロゾルに対する防御効果があると考えられます。[ 13 ]

ワクチン

能動免疫と受動免疫の両方。融合（F）タンパク質は、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）に対する受動免疫の基礎となる。[ 50 ]

2023年5月、米国食品医薬品局（FDA）は、最初のRSVワクチンであるArexvy（GSK plcが開発）とAbrysvo（ファイザー）を承認しました。[ 14 ] [ 15 ] Mresviaは、2024年5月に米国で医療用として承認されたmRNAワクチンです。[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

主要な医薬品開発企業であるG​​SKとファイザーは、 60歳以上の成人を対象としたRSVワクチンについて、米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得しました。GSKのArexvyは、この年齢層における重症RSV感染症に対して94%、症状のあるRSV感染症に対して83%の有効性を誇ります。一方、ファイザーのAbrysvoは、60歳以上の成人において、重症RSV感染症に対して86%、症状のあるRSV感染症に対して67%の有効性を示しています。[ 54 ]

新生児用ワクチンの必要性というより困難な側面に対処するため、研究者らは、RSウイルス感染症の感受性にとって極めて重要な時期である生後6ヶ月間、乳児を保護するために妊娠中に投与するアプローチを採用した。[ 54 ] FDAの諮問委員会は、ファイザー社の親用RSウイルスワクチンを承認し、生後3ヶ月までの新生児における重症RSウイルス感染症に対する有効性は82%、生後6ヶ月までは69%であると認めた。有効性については満場一致で賛成したが、安全性については10対4で賛成票を投じ、ワクチン接種群で早産率がわずかに高くなることを懸念した。GSKは、ワクチン接種群で早産の可能性が38%高くなったため、自社の試験を中止した。[ 54 ]

背景

F特異的抗体は、モノクローナル抗体（mAb）として幼児に直接投与するか、母親の免疫後に胎盤を介して母子に接種することで、幼児を防御することができます。Fを発現するアデノウイルスまたは弱毒生ウイルスは、年長児および幼児へのRSウイルス感染症ワクチン接種に使用されます。[ 50 ] RSV融合タンパク質（F）は、ウイルスと宿主細胞膜の融合を媒介することで、ウイルスの侵入を促進する上で重要な役割を果たします。このプロセスでは、Fが融合前の不安定な構造から、エネルギー的に有利な融合後の状態へと変化します。Fタンパク質を標的とする抗体は、ウイルスの侵入を阻害し、RSVによって引き起こされる疾患を軽減する能力があることが実証されています。Fの融合前の構造を特異的に標的とする抗体の同定が増加しています。これらの抗体は、融合後の状態のFに結合する抗体と比較して、RSV中和効果が向上しています。[ 55 ]

ウイルスによる疾病負担と疾患特異的な治療法の欠如は、ワクチン開発への関心と研究を促進したが[ 56 ] 、その進展を阻む障害に直面した。これらの障害の中には、乳児の免疫システムが未熟であることや母親からの抗体の存在といった乳児特有の要因があり、乳児の免疫獲得を困難にしていた[ 3 ]。

RSウイルス感染症は幼児期に蔓延しており、世界的な疾病負担の大きな要因となっています。重度の小児感染症とそれに続く呼吸器疾患との関連性は、特に細気管支炎、反復性乳児喘鳴、小児喘息との関連性が示唆されていることなど、十分に解明されていません。ワクチンで予防可能な他の呼吸器病原体とは異なり、RSウイルスはワクチン開発が困難であることが証明されています。現在、持続的な防御効果をもたらすワクチンの開発に重点が置かれており、実地試験の実施が待ち望まれています。効果的な抗ウイルス薬の開発が待たれる中、RSウイルス感染症の治療は支持療法が依然として中心となっています。抗ウイルス薬の導入、ワクチン、そして高度な診断技術の導入は、今後数年間でRSウイルスの世界的な影響を軽減できる可能性を秘めています。これらの介入は、感染のダイナミクスを変化させ、世界中のコミュニティにおけるRSウイルスの影響力を軽減する可能性があります。[ 3 ]

研究中のワクチン候補は、大きく分けて5つのカテゴリーに分類されます。弱毒生ワクチン、タンパク質サブユニットワクチン、ベクターベースワクチン、ウイルス粒子サブユニットワクチン、そしてメッセンジャーRNAワクチンです。それぞれ異なる免疫反応を標的とするため、異なるリスク群における疾患予防により適している可能性があります。弱毒生ワクチンは、RSウイルス未感染乳児において一定の効果を示しています。他のワクチン候補は、妊婦や高齢者など、生涯にわたって脆弱な集団を標的とすることを目指しています。[ 57 ] [ 3 ]

免疫予防

歴史的には、RSウイルス感染症と入院を予防するために、RSウイルス特異的静脈内免疫グロブリン（IVIG）が受動免疫を付与するために最もリスクの高い乳児に用いられてきました。これは、RSウイルス感染症から回復したヒトドナーから採取したRSウイルス中和抗体（または免疫グロブリン）を毎月投与するものでした。この抗体投与は、リスクの高い乳児に短期的な免疫を与えるという点でかなり効果的でしたが、静脈内投与であることとコストの両面で限界がありました。[ 58 ]

RSウイルスIVIGはその後、筋肉注射で投与できるモノクローナル抗体（MAb）の使用に取って代わられました。パリビズマブ（シナジス）は、RSウイルスの表面融合（F）タンパク質を標的としたモノクローナル抗体です。1998年に承認され、RSウイルスA型およびB型の両方に対する一時的な予防に効果的です。RSウイルス流行期の直前に開始し、通常5か月間継続する月1回の注射で投与されます。パリビズマブは、特定の高リスク小児（慢性肺疾患、先天性心疾患、早産児など）の入院率と全死亡率の両方を低下させることが示されています。[ 43 ] [ 59 ]しかし、その費用が世界の多くの地域でその使用を制限しています。その後、この抗体のより強力な誘導体（モタビズマブを含む）が開発されましたが、かなりの有害事象が伴いました。[ 60 ]

アメリカ小児科学会（AAP 2014）は、RSウイルス感染症シーズン中にパリビズマブによるRSウイルス予防を推奨しています。[ 9 ]

AAPガイドラインによれば、パリビズマブ予防は次のような乳児にも考慮される可能性がある：[ 9 ]

ニルセビマブ（ベイフォルタス）は、もう1つの抗ウイルスモノクローナル抗体で、RSウイルス感染症の最初のシーズンに新生児や乳児のRSウイルス下気道疾患を予防するために承認されています。[ 61 ]ニルセビマブは、効果を維持するために月に1回、最大4回注射する必要があるパリビズマブとは異なり、RSウイルス感染症のシーズン全体にわたって1回の投与のみが必要です。[ 16 ]ニルセビマブは、2022年11月に欧州連合[ 62 ] [ 63 ]と英国[ 64 ]で、2023年4月にカナダで医療用として承認されました。 [ 16 ]

処理

支持療法

RSウイルス感染症の治療は、主に支持療法に重点が置かれます。これには、患者の呼吸をモニタリングしたり、上気道から分泌物を吸引除去したりすることが含まれます。また、気流を改善するために、鼻カニューレやフェイスマスクを通して酸素を補給することもあります。重度の呼吸不全の場合は、呼吸補助のために挿管と機械的人工呼吸器が必要になる場合があります。脱水症状が見られる場合は、経口または静脈内投与による水分補給も行われます。[ 58 ]

RSウイルス性細気管支炎で入院した乳児に対して、追加の支持療法が研究されています。これには以下のものがあります。

ウイルス特異的治療法

  • リバビリンは、小児RSウイルス感染症の治療薬として承認されている抗ウイルス薬です。 [ 17 ]グアノシン類似体であり、ウイルスRNAの合成とキャッピングを阻害することで作用します。1986年にRSウイルス感染症の治療薬として承認されました。しかし、リバビリンの使用は、有効性の証拠が不明確であること、曝露した職員への毒性やコストへの懸念から、依然として議論の的となっています。[ 17 ] [ 69 ]そのため、治療ガイドラインでは小児への使用は推奨されていません。成人では、リバビリンは適応外使用されており、一般的には造血幹細胞移植を受ける患者など、重度の免疫不全患者に使用されます。[ 3 ]
  • 実験的な抗ウイルス薬であるプレサトビルは、臨床試験で有望な結果を示していますが、まだ医療用として承認されていません。プレサトビルは、RSウイルスFタンパク質を阻害することで融合阻害剤として作用します。[ 70 ]
  • RSウイルス特異的および非特異的な免疫グロブリンは、歴史的にRSウイルス関連疾患の治療に使用されてきました。しかし、RSウイルス感染症の小児における免疫グロブリンの使用を支持する十分なエビデンスは存在しません。[ 71 ]

抗炎症薬

  • コルチコステロイド（全身性または吸入性）は、ウイルス性細気管支炎における入院期間や重症度を低下させることは認められていない。[ 72 ]また、コルチコステロイドの使用はウイルス排出を長引かせる可能性があるため、一般的には推奨されない。しかしながら、RSウイルス関連の基礎肺疾患の増悪を伴う成人においては、経口コルチコステロイドの使用は依然として一般的である。[ 3 ]
  • モンテルカストなどのロイコトリエン阻害薬は、細気管支炎を患う乳児および小児の治療に使用されてきました。しかし、その使用を裏付けるエビデンスは依然として一貫性がなく、その有効性に関する明確な結論は出ていません。[ 73 ]

気管支拡張薬

喘息治療に一般的に用いられる気管支拡張薬は、RSウイルス感染症に伴う喘鳴の治療にも用いられることがあります。これらの薬剤（アルブテロール（別名サルブタモール）など）はβ刺激薬であり、気道の筋肉を弛緩させて気流を改善します。しかし、気管支拡張薬がRSウイルス感染症の臨床的重症度や入院率を改善することは確認されていません。その効果が限られていることに加え、副作用の発現率が高いことから、RSウイルス性細気管支炎への使用は日常的には推奨されていません。[ 58 ] [ 72 ]

抗生物質

抗生物質療法は、RSウイルス関連細気管支炎やウイルス性肺炎の治療には適していません。[ 74 ]抗生物質は細菌性病原体を標的とし、 RSウイルスなどのウイルス性病原体は標的としません。しかし、二次的な細菌感染が明確に認められる場合は、抗生物質の使用が考慮されることがあります。RSウイルス性細気管支炎を患う乳児の一部では、耳感染症を発症する可能性があり、その場合は経口抗生物質が使用されることがあります。 [ 58 ]

ワクチン以外にも、アストラゼネカとサノフィは、1歳未満の乳児におけるRSV感染症に対して75%の有効性を示す予防用モノクローナル抗体であるニルセビマブを導入しました。欧州は2022年11月にニルセビマブを承認し、FDAも2023年7月に承認しました。メルク社の同様のモノクローナル抗体であるクレスロビマブは、後期臨床試験段階にあります。[ 54 ]

疫学

乳幼児

世界中で、RSウイルス感染症は5歳未満の乳幼児における細気管支炎および肺炎の主な原因となっている。重篤な感染症のリスクは生後6か月間が最も高い。RSウイルス感染症に感染した人のうち、2～3％が細気管支炎を発症し、入院が必要となる。[ 75 ]世界中で毎年、約3,000万人がRSウイルス感染症に罹患し、6万人以上の小児が死亡している。推定87％の乳児が18か月齢までにRSウイルス感染症を経験し、ほぼすべての小児が3歳までに感染する。米国では、5歳未満の小児の急性呼吸器感染症による入院の最大20％がRSウイルス感染症によるものである。しかし、RSウイルス感染症に関連する死亡の大部分は、基本的な支持療法が受けられない低所得国で発生している。[ 3 ]

パリビズマブまたはニルセビマブ（どちらもモノクローナル抗体治療薬）の予防的使用は、ハイリスク乳児におけるRSウイルス感染症を予防できます。最もリスクの高い乳児では、RSウイルス感染症と入院を予防するために受動免疫が利用可能です。

2024年のJAMA Openの記事では、乳児突然死（SUID）の増加は、2021年のRSウイルス感染症の異常な急増に関連している可能性があると示唆されています。[ 76 ]研究者はCDCの記録を使用して14,000件以上のSUID症例を分析し、2019年から2021年の間に出生10万人あたりの割合が10％増加したことを発見しました。[ 77 ]この研究では、SUIDのリスクが2021年の6月から12月に最も高く、ウイルスが2020年の典型的な冬のパターンから逸脱した後、RSウイルスによる入院のオフシーズンの急増と一致していることが明らかになりました。[ 77 ]

大人

健康な若年成人がRSウイルス感染症により入院を必要とする重篤な疾患を発症することは稀です。しかしながら、高齢者や基礎疾患として心臓や肺疾患を有する人など、特定の成人集団において、RSウイルス感染症は罹患率および死亡率の重要な原因として認識されています。高齢者におけるRSウイルス感染症の臨床的影響は、インフルエンザと同程度と推定されています。[ 31 ]毎年、介護施設入居者の約5～10%がRSウイルス感染症を経験し、肺炎や死亡率も高いとされています。RSウイルス感染症は、成人の市中肺炎の2～5%の原因にもなっています。[ 31 ]

免疫不全

成人および小児の両方において、免疫抑制はRSウイルス感染症の感受性を高めます。HIV感染児は、HIV非感染児に比べて急性疾患を発症しやすく、入院が必要となる可能性が3.5倍高くなります。[ 3 ]骨髄移植患者（骨髄移植前）は特にリスクが高く、この集団におけるウイルス感染症のほぼ半数がRSウイルスによるものです。また、この集団では、RSウイルス肺炎を発症した患者の死亡率が最大80%に達することが示されています。[ 31 ]感染は市中感染の可能性もあるものの、免疫不全者における院内感染は症例の30～50%を占めると考えられています。[ 31 ]

季節性

RSウイルスの季節性は世界各地で異なります。温帯気候で​​は、感染率は寒い冬季に最も高くなる傾向があります。これは、屋内での混雑の増加と低温によるウイルスの安定性の増加に起因するとされています。しかし、熱帯および北極気候では、年間の変動は明確ではなく、雨季に多く発生するようです。[ 2 ] [ 3 ]年間の流行は、一般的に複数の異なるウイルス株の存在によって引き起こされます。特定の地理的地域内では、A群ウイルスとB群ウイルスが同時に流行することがよくありますが、A群ウイルスの方がより多く発生しています。[ 31 ]

研究

ある研究では、RSV細気管支炎で入院した乳児55名におけるRSV特異的T細胞応答を調査し、これらの応答は急性期と回復期の両方で類似しており、その後のRSV感染後には増加しなかったことが明らかになった。[ 46 ]これは、RSV特異的T細胞応答が再感染を予防せず、再感染後に体内で効果的に増殖しない可能性を示唆している。しかし、動物実験で見られるように、これらの細胞は肺の特定の領域に存在し、二次感染に対してより強く反応する可能性がある。例えば、マウスを用いた研究では、「成人期における再感染に対するBALF炎症反応の程度は、初回感染時の年齢によって決定される」ことが示された。[ 46 ]この研究ではまた、「新生児期の感染が宿主をTh2偏向反応を発現させるように準備させる」というパターンが異なることも発見された。[ 46 ]この現象の背後にある正確なメカニズムは依然として不明である。一つの可能​​性として、新生児がRSウイルスに初めて感染した際にIFN-γ産生が不足していることが挙げられます。これはおそらく免疫系が未熟なためであり、Th2型に偏った反応が持続し、その後のRSウイルス感染時に再び誘発される可能性があります。[ 46 ]しかし、IFN-γレベルの変動だけでこの感受性の窓を説明できる可能性は低いでしょう。IL-13はこのプロセスにおいて調節因子として重要な役割を果たしているようです。IL-13は肺に存在するタンパク質で、「アレルギー性喘息のメディエーター」であり、「好酸球性炎症、粘液分泌、および気道過敏性の調節」を担っています。[ 78 ]

COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2感染は、RSウイルス感染症の感染リスクを高める可能性がある。[ 79 ] 2022年11月、新生児のRSウイルス入院率は2018年の7倍となった。[ 80 ]これとインフルエンザの流行の増加が相まって、米国オレゴン州は非常事態を宣言した。[ 80 ]小児病院協会と米国小児科学会は、ジョー・バイデン米大統領に非常事態を宣言するよう要請した。[ 81 ]

2024年にRSウイルス感染症で入院した成人6,248人を対象とした横断研究の結果は、RSウイルス感染症で入院した高齢者において急性心疾患イベントが一般的であり、重篤な臨床転帰と関連していることを示唆している。50歳以上のRSウイルス感染症入院者の約4分の1が急性心疾患イベント（最も多くは急性心不全）を経験しており、基礎心血管疾患の既往歴のない成人では12人に1人（8.5%）が急性心疾患イベントを経験している。急性心疾患イベントを経験した患者は、経験しなかった患者と比較して重篤転帰のリスクが約2倍であった。[ 82 ] [ 83 ]

注記

  1. ^ 2番目の単語syncytialは/ s ɪ n ˈ s ɪ ʃ ə l /と発音されます。

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