報酬システム

主要な報酬の例。[ 1 ]左上から時計回りに、水、食べ物、親の世話、愛情。

報酬系（中脳皮質辺縁系回路）は、インセンティブサリエンス（すなわち「欲求」、報酬への欲求または渇望、および動機付け）、連合学習（主に正の強化と古典的条件付け）、そして正価の感情、特に快楽を中核要素とする感情（例えば、喜び、多幸感、エクスタシー）を担う神経構造群である。[ 2 ] [ 3 ]報酬とは、接近行動とも呼ばれる欲求行動および消費行動を誘発する刺激の魅力と動機付け特性である。[ 2 ]報酬刺激とは、「我々がそれに近づき、消費する可能性のあるあらゆる刺激、物体、出来事、活動、または状況は、定義上、報酬である」と説明されている。[ 2 ]オペラント条件付けにおいて、報酬刺激は正の強化子として機能する。[ 1 ]しかし、逆のことも成り立ち、正の強化子は報酬を与える。[ 1 ] [ 4 ]報酬系は、動物が刺激に近づいたり、適応度を高める行動（性行為、高エネルギー食品など）に従事するように動機づけます。ほとんどの動物種の生存は、有益な刺激との接触を最大化し、有害な刺激との接触を最小化することにかかっています。報酬認知は、連合学習を引き起こし、接近行動や完了行動を誘発し、肯定的な感情を誘発することで、生存と繁殖の可能性を高めます。[ 1 ]このように、報酬は動物の適応度を高めるために進化したメカニズムです。 [ 5 ]薬物中毒では、特定の物質が報酬回路を過剰に活性化し、回路のシナプス可塑性に起因する強迫的な物質探索行動につながります。[ 6 ]

一次報酬は、自分や子孫の生存を促進する報酬刺激の一種で、恒常性維持（おいしい食べ物など）報酬や生殖（性的接触や親の投資など）報酬が含まれる。[ 2 ] [ 7 ]内発的報酬は条件付けされていない魅力的な報酬であり、本質的に快いため行動を動機付ける。[ 2 ]外発的報酬（お金や好きなスポーツチームが試合に勝つことなど）は条件付けされた報酬であり、魅力的で行動を動機付けるが、本質的に快いわけではない。[ 2 ] [ 8 ]外発的報酬は、内発的報酬との学習された関連付け（条件付け）の結果として、その動機付けの価値を得る。[ 2 ]外発的報酬は、内発的報酬によって古典的条件付けされた後、快楽（宝くじで大金が当たったときの多幸感など）を引き起こすこともある。[ 2

意味

生物学における未解決問題
脳は、行動を調整するために、報酬の価値と努力 (コスト) をどのように、どこで評価するのでしょうか?
生物学におけるさらなる未解決問題

神経科学において、報酬系とは、連合学習（主に古典的条件付けとオペラント強化）、インセンティブサリエンス（報酬に対する動機と「欲求」、願望、渇望）、そして特に快楽を伴う感情（快楽的な 「好み」）などの報酬関連認知を担う脳構造と神経経路の集合体である。[ 1 ] [ 3 ]

報酬に関連する活動、例えば摂食、運動、性行為、物質使用、社会的交流などはドーパミン濃度の上昇に関与し、最終的には中枢神経系（CNS）に変化をもたらします。ドーパミンは気分、動機、報酬、快楽を調節する役割を果たす化学伝達物質です。[ 9 ]

報酬の「欲しい」または欲求の要素に関連する行動を説明するために一般的に使用される用語には、食欲行動、接近行動、準備行動、道具的行動、予期行動、探求などがある。[ 10 ]報酬の「好き」または快楽の要素に関連する行動を説明するために一般的に使用される用語には、完了行動と取得行動などがある。[ 10 ]

報酬の 3 つの主な機能は次のとおりです。

  1. 連合学習（すなわち、古典的条件付けとオペラント強化）を生み出す； [ 1 ]
  2. 意思決定に影響を与え、接近行動を誘発する（報酬刺激への動機づけの重要性の割り当てを介して）[ 1 ]
  3. ポジティブな感情、特に喜びを引き起こす。 [ 1 ]

神経解剖学

概要

報酬系を構成する脳構造は、主に皮質-基底核-視床-皮質ループ内に位置し、[ 11 ]ループの基底核部分が報酬系内の活動を駆動します。[ 11 ]報酬系内の構造を接続する経路のほとんどは、グルタミン酸作動性介在ニューロン、GABA作動性中型有棘ニューロン（MSN）、およびドーパミン作動性投射ニューロンですが、[ 11 ] [ 12 ]他の種類の投射ニューロンも寄与します（例：オレキシン作動性投射ニューロン）。報酬系には、腹側被蓋野、腹側線条体（すなわち、側坐核と嗅結節）、背側線条体（すなわち、尾状核と被殻）、黒質（すなわち、緻密部と網状部）、前頭前皮質、前帯状皮質、島皮質、海馬、視床下部（特に、外側視床下部のオレキシン作動性核）、視床（複数の核）、視床下核、淡蒼球（外淡蒼球と内淡蒼球の両方）、腹側淡蒼球、傍腕核、扁桃体、および拡張扁桃体の残りの部分が含まれます。[ 3 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]背側縫線核と小脳は、報酬関連認知（すなわち、連合学習、動機づけの顕著性、および肯定的な感情）および行動のいくつかの形態を調節すると思われる。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]外側背側被蓋核（LDT）、脚橋核（PPTg）、および外側手綱核（LHb）は（直接的にも、吻側内側被蓋核（RMTg）を介して間接的にも）腹側被蓋野（VTA）への投射を通して嫌悪顕現とインセンティブ顕現を誘発することができる。 [ 19 ] LDTとPPTgは両方ともVTAにグルタミン作動性投射を送り、それがドパミン作動性ニューロンにシナプスを形成し、両方ともインセンティブ顕現を生み出すことができる。LHbはグルタミン作動性投射を送り、その大部分はGABA作動性RMTgニューロンにシナプスを形成し、それが今度はドパミン作動性VTAニューロンの抑制を駆動するが、一部のLHb投射はVTA介在ニューロンに終結する。これらのLHb投射は嫌悪刺激と期待報酬の欠如の両方によって活性化され、LHbの興奮は嫌悪を誘発することができる。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

腹側被蓋野から投射するドーパミン経路（神経伝達物質ドーパミンを使用して他のニューロンと通信するニューロン）のほとんどは報酬系の一部である。 [ 11 ]これらの経路では、ドーパミンはD1 様受容体またはD2 様受容体に作用してcAMPの生成を刺激（D1 様）または阻害（D2 様）する。[ 23 ]線条体のGABA作動性中型有棘ニューロンも報酬系の構成要素である。[ 11 ]視床下核、前頭前皮質、海馬、視床、扁桃体のグルタミン酸作動性投射核は、グルタミン酸経路を介して報酬系の他の部分に接続する。[ 11 ]内側前脳束は、脳刺激報酬（すなわち、側方視床下部の直接的な電気化学的刺激から得られる報酬）を媒介する多くの神経経路の集合体であり、報酬系の構成要素でもある。[ 24 ]

側坐核の活動と好意・欲求の生成については、2つの説が存在します。抑制（または過分極）仮説は、側坐核が腹側淡蒼球、視床下部、腹側被蓋野などの下流構造に対して持続的な抑制効果を及ぼし、側坐核（NAcc）のMSNを抑制することでこれらの構造が興奮し、報酬関連行動を「解放」すると主張しています。GABA受容体作動薬は側坐核において「好意」と「欲求」の両方の反応を誘発することができますが、扁桃体基底外側部、海馬腹側部、内側前頭前皮質からのグルタミン作動性入力は、インセンティブサリエンスを駆動することができます。さらに、ほとんどの研究ではNAccニューロンが報酬に対する反応として発火を減少させることが示されていますが、いくつかの研究では逆の反応が示されています。このことから、NAccニューロンの興奮性ニューロン、あるいは少なくとも特定のサブセットが報酬関連行動を駆動するという脱抑制（または脱分極）仮説が提唱されました。[ 3 ] [ 25 ] [ 26 ]

脳刺激報酬に関する研究が50年近く続いた結果、専門家らは脳内の数十箇所が頭蓋内自己刺激を維持することを確認した。特に効果的な領域には、外側視床下部と内側前脳束が含まれる。これらの部位を刺激すると、上行性伝導路を形成する線維が活性化される。上行性伝導路には、腹側被蓋野から側坐核へ投射する中脳辺縁系ドーパミン経路が含まれる。中脳辺縁系ドーパミン経路が報酬を媒介する回路の中心である理由については、いくつかの説明がある。第一に、動物が頭蓋内自己刺激を行うと、中脳辺縁系経路からのドーパミン放出が著しく増加する。[ 5 ]第二に、実験では一貫して、脳刺激報酬は通常は自然報酬によって活性化される経路の強化を刺激し、薬物報酬や頭蓋内自己刺激は、末梢神経ではなく報酬中枢を直接活性化するため、中枢報酬機構をより強力に活性化できることが示されている。[ 5 ] [ 27 ] [ 28 ]第三に、動物に依存性薬物を投与したり、摂食や性行為などの自然な報酬行動を行ったりすると、側坐核内でドーパミンが顕著に放出される。[ 5 ]しかし、ドーパミンは脳内の唯一の報酬化合物ではない。

主要な経路

中脳皮質辺縁系（「報酬」）回路の主要な構成要素の一部を示す図

腹側被蓋野

線条体（側坐核）

  • 線条体は、報酬刺激に対する学習行動の獲得と誘発に広く関与している。VTAは線条体に投射し、腹側（側坐核）および背側線条体内のD1受容体とD2受容体を介してGABA作動性中型有棘ニューロンを活性化する。[ 31 ]
  • 腹側線条体（側坐核）は、VTAからの情報入力時には行動獲得に、PFCからの情報入力時には行動誘発に広く関与する。NAcシェルは淡蒼球とVTAに投射し、大脳辺縁系と自律神経機能を調節する。これは、刺激の強化特性と報酬の短期的側面を調節する。NAcコアは黒質に投射し、報酬探索行動の発達とその表出に関与する。NAcコアは空間学習、条件反射、衝動的な選択といった報酬の長期的要素に関与する。[ 29 ]
  • 背側線条体は学習に関与しており、背側内側線条体は目標指向学習に、背側外側線条体はパブロフ反射の基礎となる刺激反応学習に関与している。[ 32 ]刺激による反復刺激を受けると、側坐核は線条体内ループを介して背側線条体を活性化することができる。側坐核から背側線条体への信号の移行により、報酬自体が存在しなくても、報酬に関連する手がかりが背側線条体を活性化することができる。これは渇望や報酬追求行動を活性化させる可能性があり（依存症における禁断症状の再発を引き起こす原因でもある）。[ 33 ]

前頭前皮質

  • VTAドーパミン作動性ニューロンはPFCに投射し、背側線条体やNAcを含む複数の領域に投射するグルタミン作動性ニューロンを活性化し、最終的にPFCが刺激に対する顕著性と条件付き行動を媒介することを可能にする。[ 33 ]
  • 特に、依存性薬物の断薬は前頭前野（PFC）を活性化し、NAcへのグルタミン酸投射を引き起こします。これは強い渇望感につながり、断薬に起因する依存行動の再発を調節します。また、前頭前野は中脳皮質経路を介して前頭前野（VTA）と相互作用し、環境からの手がかりと報酬を関連付けるのに役立ちます。[ 33 ]
  • 前頭前皮質に関連する脳の領域はいくつかあり、それぞれ異なる方法で意思決定を支援しています。dACC（背側前帯状皮質）は、努力、葛藤、そしてミスを追跡します。vmPFC（腹内側前頭前皮質）は、報酬を感じるものに焦点を当て、個人の好みに基づいた選択を支援します。OFC（眼窩前頭皮質）は、選択肢を評価し、その結果を予測することで意思決定を導きます。これらの領域はドーパミン信号と連携して、報酬と行動を処理します。[ 34 ]

海馬

  • 海馬は記憶の形成と保存を含む複数の機能を有しています。報酬回路においては、文脈記憶と関連する手がかりに作用します。最終的には、手がかりや文脈的トリガーを介して報酬追求行動の回復を支えます。[ 35 ]

扁桃体

  • AMYはVTAからの入力を受け取り、NAcに出力します。扁桃体は強力な感情的なフラッシュバルブ記憶の形成に重要であり、強力な手がかり関連記憶の形成を支えていると考えられます。[ 36 ]また、離脱症状による不安効果や、依存症における薬物摂取量の増加を媒介する役割も担っています。[ 37 ]

快楽中枢

快楽は報酬の構成要素ですが、すべての報酬が快楽なわけではありません（例えば、金銭は条件付けされない限り快楽を引き起こさない）。[ 2 ]自然に快楽をもたらし、したがって魅力的な刺激は内発的報酬として知られています。一方、魅力的で行動への接近を促すものの、本質的に快楽ではない刺激は外発的報酬と呼ばれます。[ 2 ]外発的報酬（例えば、金銭）は、内発的報酬との学習された関連の結果として報酬となります。[ 2 ]言い換えれば、外発的報酬は動機付けの磁石として機能し、獲得されると「欲しい」という反応は引き起こしますが、「好き」という反応は引き起こしません。[ 2 ]

報酬系には快楽中枢 、すなわち快楽ホットスポット、すなわち内発的報酬から快楽または「好き」という反応を媒介する脳構造が存在する。2017年10月現在、快楽ホットスポットは側坐核殻、腹側淡蒼球、腕傍核、眼窩前頭皮質（OFC）、および島皮質内のサブコンパートメントで特定されている。[ 3 ] [ 15 ] [ 38 ]縫線核も関与していることが示唆されている。[ 39 ]側坐核殻内のホットスポットは内側殻の吻側背側象限に位置し、快楽コールドスポットはより後方の領域に位置する。後腹側淡蒼球にも快楽ホットスポットがあり、前腹側淡蒼球には快楽コールドスポットがある。ラットでは、オピオイド、エンドカンナビノイド、オレキシンの微量注入により、これらのホットスポットにおける好意反応を増強することができる。[ 3 ]前外胚葉前部および後島皮質に位置する快楽ホットスポットは、ラットにおいてオレキシンおよびオピオイドに反応することが実証されており、前島皮質および後外胚葉後部における重複する快楽コールドスポットも同様である。[ 38 ]一方、傍腕核ホットスポットは、ベンゾジアゼピン受容体作動薬にのみ反応することが実証されている。[ 3 ]

快楽ホットスポットは機能的に連結されており、1つのホットスポットが活性化されると、他のホットスポットも活性化されます。これは、前初期遺伝子であるc-Fosの誘導発現によって示されます。さらに、1つのホットスポットが抑制されると、別のホットスポットを活性化した効果が鈍化します。[ 3 ] [ 38 ]したがって、報酬系内のすべての快楽ホットスポットが同時に活性化されることは、強烈な多幸感を生み出すために必要であると考えられています。[ 40 ]

思春期の報酬システム

報酬系は脳が成人成熟に達するまで発達しますが、特に思春期には活動が活発になります。報酬に関わる脳回路が適切に発達することで、意思決定や問題解決のプロセスが効率的になります。[ 41 ]報酬系の発達は、社会的な出来事や仲間の影響によって探究心が高まる思春期に、一般的に急速に進みます。さらに、この時期には社会的、感情的、認知的スキルの発達も進み、報酬とその価値によってさらに影響を受け、報酬系の基礎を築くのに役立ちます。[ 42 ]

青年期の報酬系の発達における重要な要素の一つは、ドーパミン系の役割である。[ 43 ]線条体のD1受容体とD2受容体は、シナプス刈り込みを含む神経成熟過程の急速な進行の結果として青年期にピークに達し、その結果報酬感受性が変化する可能性がある。[ 44 ]これらの受容体の発現は加齢とともに低下し、時間の経過とともに報酬感受性が低下する可能性がある。[ 45 ]さらに研究では、青年期に報酬を得られる出来事を経験すると、成人期に起こる同様の出来事と比較して、より高い割合でドーパミンが放出されることが実証されている。[ 46 ]

解剖学的には、腹側線条体は青年期を通して動機づけ行動と報酬探索行動の重要な調節因子である。報酬が期待されると、青年は線条体の活動が低下し、内部報酬信号がないため極端にリスクを取る行動をとる。[ 47 ]線条体の不活性化は、個人が他の場所で報酬を求める動機となり、衝動的で自発的な行動の魅力が高まる可能性がある。したがって、線条体の不活性化は、物質使用障害、ギャンブル、依存症、うつ病など、青年期の発達中に発症しやすいいくつかの障害に影響を及ぼす可能性がある。[ 48 ]青年期に線条体がエスカレートするため、仲間との社会的相互作用も成人期に同様の不適応行動の発達に影響を及ぼす可能性がある。[ 42 ]大脳辺縁系のメンバーである基底外側扁桃体は、感情、意思決定、報酬関連行動の調節での役割により、報酬システムの発達におけるもう1つの重要な構成要素である。これは社会的相互作用における極めて重要な調節因子であると考えられており、PFCへの神経投射の活性化は社会的相互作用の割合を低下させます。[ 42 ]社会的行動は、青年期の感情的および認知的発達にさらに寄与し、混乱は成人期に反映される行動にさらに影響を及ぼす可能性があります。

証拠によれば、報酬システムの発達の大部分は思春期に起こり、主にこの時期が脳の発達にとって重要な時期であることに起因している。[ 49 ]思春期の報酬システムの発達の軌跡に影響を与える主な要因はいくつかあり、回路の再編成、性差、中脳皮質辺縁系経路の発達、新しい報酬関連活動への露出などが含まれるが、これらに限定されない。[ 42 ]これらの要因を合わせると、思春期は脳の報酬システムの発達に関連する報酬処理とそれに関連する行動のパターンを形成する極めて重要な時期であることを強調する。

欲求と好み

側坐核殻における欲求反応と防御反応の調整（上図）。AMPA遮断は、価数に関わらず動機づけ行動を誘発するためにD1機能を必要とし、防御行動を誘発するためにD2機能を必要とする。一方、GABA作動性はドーパミン受容体の機能を必要としない（下図）。AMPA拮抗作用によって、ストレス下での防御行動と家庭環境における欲求行動を誘発する解剖学的領域の拡大が見られる。この柔軟性はGABA作動性ではそれほど顕著ではない。[ 25 ]

インセンティブサリエンスとは、動機づけ要素を含む「欲求」または「願望」の属性であり、側坐核殻（NAcc殻）によって報酬刺激に割り当てられます。[ 2 ] [ 50 ] [ 51 ]中脳辺縁系経路からNAcc殻へのドーパミン神経伝達の程度は、報酬刺激に対するインセンティブサリエンスの大きさと高い相関関係にあります。[ 50 ]

側坐核の背側前頭領域の活性化は、好意の増加を伴わずに欲求の増加と相関している。[ 52 ]しかし、側坐核殻へのドーパミン神経伝達は、報酬刺激に対する欲求動機づけサリエンス（すなわち、インセンティブサリエンス）だけでなく、望ましくない刺激から行動を遠ざける嫌悪動機づけサリエンスも担っている。[ 10 ] [ 53 ] [ 54 ]背側線条体では、D1発現MSNの活性化が欲求動機づけサリエンスを生じ、D2発現MSNの活性化が嫌悪を生じる。 NAccでは、このような二分法はそれほど明確ではなく、D1とD2の両方のMSNの活性化は、腹側淡蒼球の抑制を介してVTAの脱抑制を介して、動機付けを強化するのに十分であると考えられます。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

テリー・ロビンソンとケント・ベリッジによる1993年のインセンティブ・感作理論では、報酬には欲求（インセンティブ）と好み（快楽）という分離可能な心理的要素が含まれていると提唱された。[ 59 ]チョコレートなどの特定の刺激との接触が増えることを説明するには、チョコレートが欲しいという欲求（欲求）とチョコレートの快楽効果（好意）という2つの独立した要因が関係している。ロビンソンとベリッジによると、欲求と好意は同じプロセスの2つの側面であるため、報酬は通常、欲求と好意が同時に生じる。しかし、欲求と好意は特定の状況下では独立して変化することもある。例えば、ドーパミンを与えられた後（食欲の喪失を経験後）に食べなくなったラットは、まだ食べ物が好きだかのように振る舞う。別の例では、ラットの側頭視床下部にある活性化された自己刺激電極は食欲を増進させるが、砂糖や塩などの味に対する否定的な反応も引き起こす。明らかに、刺激は欲求を増加させるが好意は増加させない。これらの結果は、ラットの報酬系には欲求と好意という独立したプロセスが含まれていることを示しています。欲求の要素はドーパミン経路によって制御されると考えられており、好意の要素はオピオイド-GABA-エンドカンナビノイド系によって制御されると考えられています。[ 5 ]

反報酬システム

KoobsとLe Moalは、報酬追求行動の減衰を担う別の回路が存在すると提唱し、これを反報酬回路と名付けました。この回路は報酬回路のブレーキとして働き、食物や性欲などの過剰な追求を防ぎます。この回路は、扁桃体（分界条床核、中心核）の複数の部位、側坐核、そしてノルアドレナリン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ダイノルフィンなどのシグナル分子に関与しています。[ 60 ]この回路はストレスの不快な要素を媒介すると考えられており、依存症や離脱症状にも関与していると考えられています。報酬回路は依存症の発達に関わる初期の正の強化を媒介しますが、その後、報酬刺激の追求を動機付ける負の強化を介して支配的になるのは、反報酬回路です。[ 61 ]

学ぶ

報酬刺激は、古典的条件付け（パブロフの条件付け）とオペラント条件付け（道具的条件付け）の両方の形式で学習を促進できます。古典的条件付けでは、報酬は無条件刺激として作用し、条件付け刺激と関連付けられると、条件付け刺激が筋骨格反応（単純な接近行動と回避行動の形で）と栄養反応の両方を引き起こします。オペラント条件付けでは、報酬は、その報酬自体につながる行動を増加またはサポートするという点で、強化子として機能する可能性があります。 [ 1 ]学習された行動は、それがもたらす結果の価値に敏感な場合とそうでない場合があります。行動のパフォーマンスに対する結果の条件付けと結果の価値に敏感な行動は目標指向的であり、条件付けや価値に鈍感な誘発行動は習慣と呼ばれます。[ 62 ]この区別は、モデルフリーとモデルベースという2つの学習形式を反映していると考えられています。モデルフリー学習は、値の単純なキャッシュと更新を伴う。対照的に、モデルベース学習は、推論と柔軟な予測を可能にする内部イベントモデルの保存と構築を伴う。パブロフの条件付けは一般的にモデルフリーであると想定されているが、条件刺激に割り当てられたインセンティブの顕著性は、内部動機付け状態の変化に応じて柔軟である。[ 63 ]

刺激と結果、行動と結果、刺激と反応の関連性を学習するには、それぞれ異なる神経系が関与する。古典的条件付けは報酬系に限定されないが、刺激による道具的パフォーマンスの向上（すなわち、パブロフの道具的転移）には側坐核が関与する。習慣的道具的学習と目標指向的道具的学習は、それぞれ外側線条体と内側線条体に依存する。[ 62 ]

道具的学習の過程では、 AMPA受容体とNMDA受容体およびリン酸化ERKの比率の反対の変化が、それぞれ直接経路と間接経路を構成するD 1型 MSN とD 2型 MSNで起こる。[ 64 ] [ 65 ]これらのシナプス可塑性の変化とそれに伴う学習は、線条体の D1 受容体と NMDA 受容体の活性化に依存する。D1 受容体によって活性化される細胞内カスケードには、タンパク質キナーゼ Aのリクルートメントと、その結果生じるDARPP-32のリン酸化による、ERK を不活性化するホスファターゼの阻害が関与している。NMDA 受容体は、異なるが相互に関連したRas-Raf-MEK-ERK 経路を介して ERK を活性化する。NMDA の活性化は PKA による ERK 不活性化ホスファターゼの阻害も阻害するため、NMDA のみによる ERK の活性化は自己限定的である。しかし、D1カスケードとNMDAカスケードが共活性​​化されると相乗的に作用し、結果としてERKが活性化され、シナプス可塑性が制御され、スパインの再構築、AMPA受容体の輸送、CREBの調節、Kv4.2の阻害を介した細胞興奮性の増加が起こります。[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

障害

中毒

遺伝子転写因子であるΔFosB (DeltaFosB)の側坐核のD1 型中型有棘ニューロンでの過剰発現は、事実上あらゆる形態の依存症 (行動依存症や薬物依存症) における重要な共通因子であり、依存症関連行動および神経可塑性を誘発します。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]特に、 ΔFosB は特定の依存性薬物および行動における自己投与、報酬感作、報酬交差感作効果を促進します。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 73 ] [ 74 ]脳の特定領域におけるヒストンタンパク質テールの特定のエピジェネティック修飾(ヒストン修飾) も、依存症の分子基盤において重要な役割を果たすことが知られています。[ 72 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]

依存性のある薬物や行動は、ドーパミン報酬経路に影響を及ぼすため、報酬を与え強化する（つまり中毒性がある）ものである。[ 14 ] [ 78 ]

外側視床下部と内側前脳束は、特に薬物が脳刺激報酬に及ぼす影響の研究において、最も頻繁に研究されている脳刺激報酬部位である。[ 79 ]乱用薬物の習慣性作用と最も明確に同定されている神経伝達物質系は中脳辺縁系ドーパミン系であり、その遠心性標的は側坐核とその局所GABA作動性求心性神経である。アンフェタミンとコカインの報酬関連作用は、側坐核とおそらく内側前頭前皮質のドーパミンシナプスにある。ラットは内側前頭前皮質へのコカイン注射のためにレバーを押すことも学習するが、これは側坐核でのドーパミンのターンオーバーを増加させることで作用する。[ 80 ] [ 81 ]側坐核に直接注入されたニコチンも、おそらくこの領域のドーパミン終末に対するシナプス前作用によって、局所ドーパミン放出を増強する。ニコチン受容体はドーパミン細胞体に局在し、局所的なニコチン注入はニコチン報酬に重要なドーパミン細胞の発火を増加させる。[ 82 ] [ 83 ]さらにいくつかの習慣性薬物も、ドーパミン投射を活性化するにもかかわらず、結果として中型有棘ニューロンの出力を減少させる可能性がある。オピオイドの場合、報酬効果の閾値が最も低い部位は腹側被蓋野の GABA ニューロンへの作用であり、これは側坐核の中型有棘出力ニューロンに対するオピオイド報酬作用の二次的な部位である。したがって、現在特徴付けられている薬物報酬回路の中核は以下のとおりである。中脳辺縁系ドーパミンニューロンへのGABA作動性求心性神経（オピオイド報酬の主要基質）、中脳辺縁系ドーパミンニューロン自体（精神運動刺激報酬の主要基質）、および中脳辺縁系ドーパミンニューロンへのGABA作動性遠心性神経（オピオイド報酬の二次的部位）。[ 79 ]

モチベーション

動機づけサリエンスの機能不全は、多くの精神症状や障害に現れる。快楽を感じ取る能力の低下として伝統的に定義されてきた無快感症は、ほとんどの無快感症患者が「好意」を健全に示していることから、鈍化したインセンティブサリエンスを反映しているとして再検討されている。 [ 84 ] [ 85 ]一方、特定の刺激に対して狭まるインセンティブサリエンスの高まりは、行動依存症や薬物依存症の特徴である。恐怖や妄想の場合、機能不全は嫌悪サリエンスの高まりに起因する可能性がある。[ 86 ]現代文献では、無快感症は「予期的」な快楽と「完了的」な快楽という2つの形態と関連付けられている。

無快感症に関連する診断における神経画像研究では、外耳道上皮質と腹側線条体の活動低下が報告されている。[ 87 ]あるメタアナリシスでは、無快感症は尾状核、被殻、側坐核、内側前頭前皮質（mPFC）における報酬予期に対する神経反応の低下と関連していることが報告されている。[ 88 ]

報酬系の発達は、青年期において特に重要です。なぜなら、青年期はリスクテイク行動、物質使用障害、気分調節障害が増加しやすいからです。[ 89 ]ドーパミンは報酬処理において重要な役割を果たしているため、青年期に生じる可能性のある中毒性行動と関連付けられる可能性があります。リスクテイク行動や金銭報酬に対する報酬期待は、報酬経路の発達において重要な領域である腹側線条体の活動を亢進させることが分かっています。[ 89 ]

気分障害

うつ病の種類によっては、報酬を得るために努力する意欲によって評価される意欲の低下と関連がある。これらの異常は線条体の活動低下と暫定的に関連づけられており、ドーパミン作動性の異常が関与しているという仮説が立てられているものの、うつ病におけるドーパミン機能を調査し​​たほとんどの研究では一貫性のない結果が報告されている。[ 90 ] [ 91 ]死後研究や神経画像研究では報酬系の多くの領域で異常が見つかっているが、一貫して再現される知見はほとんどない。いくつかの研究では、報酬や正の刺激に関連する課題中に、NAcc、海馬、内側前頭前皮質（mPFC）、眼窩前頭皮質（OFC）の活動が低下し、扁桃体基底外側部と膝下帯状皮質（sgACC）の活動が上昇すると報告されている。これらの神経画像異常は死後研究によって補完されているが、行われたわずかな研究ではmPFCの興奮性シナプスが減少していることが示唆されている。[ 92 ]報酬関連課題中のmPFCの活動低下はより背側の領域（すなわち前帯状皮質）に局在しているように見えるが、うつ病ではより腹側のsgACCが過活動である。[ 93 ]

動物モデルの基礎となる神経回路を調査する試みもまた、矛盾する結果をもたらしている。うつ病、慢性社会的敗北 (CSDS)、慢性軽度ストレス (CMS) をシミュレートするために一般的に使用される 2 つのパラダイムが、多くのパラダイムが存在するものの、使用されている。CSDS は、ショ糖に対する嗜好の低下、社会的相互作用の低下、および強制水泳試験における不動状態の増加を引き起こす。CMS も同様にショ糖嗜好を低下させ、尾懸垂試験および強制水泳試験で評価される行動的絶望を低下させる。CSDS に感受性のある動物は、位相性 VTA 発火の増加を示し、VTA-NAcc 投射の抑制は CSDS によって引き起こされる行動障害を軽減する。[ 94 ]しかし、VTA- mPFC投射の抑制は社会的引きこもりを悪化させる。一方、CMS に関連するショ糖嗜好と不動状態の減少は、VTA の興奮と抑制によってそれぞれ減弱および悪化した。[ 95 ] [ 96 ]これらの違いは、異なる刺激プロトコルや不十分な翻訳パラダイムに起因する可能性があるが、異なる結果は、報酬関連領域の異質な機能に起因する可能性もある。[ 97 ]

mPFC全体に対する光遺伝学的刺激は抗うつ効果をもたらす。この効果は、齧歯類におけるpgACCの相同体（前辺縁皮質）に局在しているようであり、sgACCの相同体（下辺縁皮質）の刺激では行動への影響は認められない。さらに、抑制効果があると考えられている下辺縁皮質への深部脳刺激も抗うつ効果をもたらす。この知見は、下辺縁皮質の薬理学的抑制が抑うつ行動を減弱させるという観察結果と一致する。 [ 97 ]

統合失調症

統合失調症は、自発的な発話の減少などの他の陰性症状と一般的に分類される、意欲の欠如と関連しています。「好き」という経験は、行動的にも神経的にも損なわれていないと頻繁に報告されていますが[ 98 ]、金銭報酬などの特定の刺激に特異的な結果となる場合もあります。[ 99 ]さらに、統合失調症では暗黙的学習と単純な報酬関連課題も損なわれていません。[ 100 ]むしろ、報酬系の障害は、認知的に複雑な報酬関連課題において顕著です。これらの障害は、線条体と外耳道の活動異常、および背外側前頭前皮質（DLPFC）などの認知機能に関連する領域の異常と関連しています。[ 101 ]

注意欠陥多動性障害

ADHD患者では、報酬系の中核機能が低下しているため、日常的な活動から報酬を得ることが困難です。ADHD患者は、刺激の強い行動によってドーパミンが放出されると、モチベーションが高まります。このモチベーションの高まりと報酬の後、ベースラインレベルに戻ると、モチベーションは即座に低下します。[ 102 ]

ADHD関連の行動が多い人は、特に側坐核において、報酬の予期（報酬の付与ではなく）に対する脳の反応が弱いことが示されています。前述のように、初期にはモチベーションが高まりドーパミンが放出されますが、その後、モチベーションが著しく低下するリスクが高くなります。

ドーパミンとセロトニンの機能障害はADHDの重要な要因であると言われています。[ 103 ]これらの障害は、報酬処理の調節不全などの実行機能障害や、無快感症を含む動機づけ機能障害につながる可能性があります。 [ 104 ]

歴史

スキナーボックス

脳に報酬系が存在するという最初の手がかりは、1954年にジェームズ・オールズとピーター・ミルナーによる偶然の発見でした。彼らは、ラットがバーを押すなどの行動をとることで、脳の特定の部位に短時間の電気刺激を与えることを発見しました。この現象は、頭蓋内自己刺激または脳刺激報酬と呼ばれています。通常、ラットはこの脳刺激を得るために、1時間に数百回から数千回レバーを押し、疲れ果てた時にのみ停止します。ラットに問題を解いたり迷路を走ったりする方法を教えようとすると、刺激が与えられた脳の特定の領域を刺激すると、ラットは快感を覚えるように見えました。彼らは人間でも同じことを試みましたが、結果は同様でした。動物が自分自身や種の生存に価値のない行動をとる理由は、脳刺激が報酬の根底にあるシステムを活性化しているからです。[ 105 ]

1954年、研究者ジェームズ・オールズとピーター・ミルナーは、ラットの脳の特定領域への低電圧電気刺激が、迷路を走ったり問題を解いたりする方法をラットに教える際の報酬として作用することを発見しました。[ 106 ] [ 107 ]これらの脳領域の刺激は動物に快感を与えたようで、[ 106 ]その後の研究では、人間もそのような刺激から快感を報告しました。ラットをスキナーボックスに入れ、レバーを押すことで報酬系を刺激する実験を行ったところ、ラットは何時間もレバーを押し続けました。[ 107 ]その後20年間の研究により、ドーパミンがこれらの領域における神経シグナル伝達を助ける主要な化学物質の一つであることが明らかになり、ドーパミンは脳の「快楽物質」である可能性が示唆されました。[ 108 ]

さらに最近では、2018年にイヴァン・デ・アラウジョらは腸内の栄養素を使って迷走神経を介して報酬系を刺激した。[ 109 ]

過去の歴史

イワン・パブロフは19世紀後半に報酬系を用いて古典的条件付けを研究した心理学者でした。パブロフは報酬系を用いて、犬がベルなどの刺激を聞いた後に餌を与えるという方法を用いました。パブロフは犬に報酬を与えることで、犬が餌（報酬）とベル（刺激）を関連付けるようにしました。 [ 110 ]ほぼ同時期に、エドワード・ソーンダイクは報酬系を用いてオペラント条件付けを研究しました。彼はまず猫をパズルボックスに入れ、箱の外に餌を置くことで猫が脱出したくなるようにしました。猫はパズルボックスから脱出して餌にたどり着こうと努力しました。猫は箱から脱出した後、餌を食べましたが、ソーンダイクは猫が餌の報酬なしで箱から脱​​出しようとしていることを発見しました。ソーンダイクは餌と自由という報酬を用いて猫の報酬系を刺激しました。ソーンダイクはこれを用いて、猫がどのように箱からの脱出を学習するかを観察しました。[ 111 ]

その他の種

動物は、バーを押すことで中脳被蓋部または側坐核に直接オピオイドを注入することをすぐに学習します。中脳辺縁系経路のドーパミン作動性ニューロンが不活性化されると、同じ動物はオピオイドを得ようとしません。この観点から見ると、動物はヒトと同様にドーパミン放出を増加させる行動をとります。

情動神経科学の研究者であるケント・ベリッジは、甘味（好き）と苦味（嫌い）が明確な口腔表情を生み出し、これらの表情が人間の新生児、オランウータン、およびネズミで同様に示されることを発見しました。これは、快楽（特に好み）には客観的な特徴があり、さまざまな動物種で本質的に同じである証拠でした。ほとんどの神経科学の研究では、報酬によって放出されるドーパミンが多いほど、報酬がより効果的であることが示されています。これは快楽影響と呼ばれ、報酬のための努力と報酬自体によって変化します。ベリッジは、ドーパミン系を遮断しても、甘いものに対する肯定的な反応（表情で測定）は変わらないように見えることを発見しました。言い換えると、快楽影響は砂糖の量によって変化しないということです。これは、ドーパミンが快楽を媒介するという従来の仮説を否定するものでした。より激しいドーパミンの変化があっても、データは一定のままであるように思われました。[ 112 ]しかし、2019年1月に実施された臨床研究では、音楽に対する報酬反応（皮膚電気活動の変化と主観的評価で測定した音楽による鳥肌が立ったときの快感の度合いを含む）に対するドーパミン前駆体（レボドパ）、拮抗薬（リスペリドン）、プラセボの効果を評価し、ドーパミン神経伝達の操作がヒト被験者の快楽認知（具体的には音楽の快楽的影響）を双方向に制御することが明らかになった。[ 113 ] [ 114 ]この研究は、ドーパミン神経伝達の増加がヒトの音楽に対する快い快楽反応の必要条件として機能することを実証した。[ 113 ] [ 114 ]

ベリッジは、報酬の欲求という側面を論じるために、インセンティブ顕在化仮説を提唱した。この仮説は、薬物中毒者が薬物による多幸感が得られなくなっても薬物を強迫的に使用し、離脱症状が治まった後も渇望感を経験する理由を説明する。一部の中毒者は、薬物によって引き起こされる神経変化を伴う特定の刺激に反応する。この脳の感作はドーパミンの作用に似ており、欲求や好意の反応が生じる。人間や動物の脳と行動は、報酬系が非常に顕著であるため、報酬系に関して同様の変化を経験する。[ 112 ]

参照

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  72. ^ a b Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "Epigenetic regulator in drug addiction". Ann. Agric. Environ. Med . 19 (3​​): 491– 496. PMID 23020045.これらの理由から、ΔFosBは報酬中枢、前頭前皮質、および大脳辺縁系の他の領域における新たな神経接続の形成において、主要な原因となる転写因子であると考えられています。これは、コカインなどの薬物に対する感受性の上昇、安定、長期にわたる持続、そして長期間の禁断後でも再発しやすい傾向に反映されています。これらの新たに構築されたネットワークは、乱用薬物がさらに摂取されるとすぐに、新たな経路を介して非常に効率的に機能します。このように、CDK5遺伝子発現の誘導は、ヒストンH3に作用するジメチルトランスフェラーゼをコードするG9A遺伝子の抑制と同時に起こります。コカインに対する適応的エピジェネティック応答を決定するこれらの2つの重要な因子の制御において、フィードバック機構が観察されます。これは、ΔFosBがG9a遺伝子発現を阻害すること、すなわちΔFosBの転写因子を阻害するH3K9me2の合成に依存しています。このため、観察されたG9aの過剰発現は、ヒストンH3のジメチル化形態の高レベルを確保し、ΔFosB転写を阻害するこのフィードバックによって、コカインによって引き起こされる神経構造および可塑性への影響を排除します。 
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  99. ^ Young, Anticevic & Barch 2018 , p. 215a、「最近のいくつかのレビュー（例：Cohen and Minor, 2010）では、統合失調症患者は、感情を誘発する刺激に対する自己申告による感情反応が比較的健全であり、また他の健全な反応の指標も健全であることが明らかになっています。…統合失調症における他の種類の快楽刺激に対する脳反応を調べる機能的神経画像研究では、より複雑な様相が浮かび上がってきます（Paradiso et al., 2003）」
  100. ^ Young, Anticevic & Barch 2018 , p. 215b、「行動研究において、統合失調症において学習が比較的暗黙的である場合は強化学習は健全である（ただし、連続反応時間課題学習の障害の証拠についてはSiegert et al., 2008を参照）が、刺激報酬随伴性の明示的な表現が必要な場合はより障害が大きくなる（Gold et al., 2008を参照）ことが示唆されていることは驚くべきことである。このパターンから、統合失調症では線条体を介した漸進的な強化学習システムは健全であるが、より迅速でオンラインの皮質を介した学習システムは障害されているという理論が生まれた。」
  101. ^ Young, Anticevic & Barch 2018、p. 216、「私たちは最近、統合失調症患者は報酬に関する情報が外部に提示されたときには認知制御能力が向上するが、報酬情報を内部に維持しなければならないときには向上しないことを示しています（Mann et al., 2013）。報酬情報の内部維持中のDLPFCと線条体の活性化の障害が、個人のモチベーションの違いと関連しているという証拠もあります（Chung and Barch, 2016）。」
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  114. ^ a b Goupil L, Aucouturier JJ (2019年2月). 「音楽の喜びと音楽の感情」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 116 (9): 3364– 3366. Bibcode : 2019PNAS..116.3364G . doi : 10.1073/pnas.1900369116 . PMC 6397567. PMID 30770455. PNASに掲載された薬理学的研究において、Ferreriら(1)は、レボドパまたはリスペリドンを用いてドーパミンシグナル伝達を増強または阻害することで、音楽を聴いているときに感じる喜びが調整されるという証拠を提示している。 ... 音楽の喜びにおけるドーパミンの相関関係だけでなく因果関係も確立するための最後の試みとして、著者らは線条体のドーパミンシグナル伝達を直接操作することに着手した。まず、被験者の線条体機能を調整することが知られている領域である左背外側前頭前皮質に興奮性および抑制性の経頭蓋磁気刺激を加え (5)、最後に本研究では、ドーパミンシナプスの利用性を変化させる医薬品を投与した (1)。これらの医薬品は両方とも、知覚される喜び、覚醒の生理学的尺度、および音楽に割り当てられる金銭的価値に予測された方向で影響を与えた。 ... 音楽による感情表現の問題は、PNAS(6) など長い研究の歴史があり、1990 年代の精神生理学的研究では、音楽の喜びが自律神経系を活性化できることがすでに確立されていました (7)。しかし、著者らが音楽的感情における報酬系の関与を示したことは、音楽的感情が真の感情であり、その研究が私たちの日常的な認知機能、社会機能、情動機能の神経生物学に情報を提供する十分な正当性を持つことを示す最初の証拠と受け止められました (8)。ちなみに、Ferreri ら (1) の論文で最高潮に達したこの一連の研究は、このコミュニティの他のどの研究よりも、音楽科学分野への研究資金獲得に貢献したと考えられます。Ferreri ら (1) の証拠は、音楽的喜びが古代の報酬/評価システム (線条体-大脳辺縁系-傍大脳辺縁系) と、より系統発生的に進化した知覚/予測システム (側頭前野) の相互作用から生じるという、説得力のある神経生物学的モデルを裏付ける最新の証拠となります。  
  • ヤング、ジャレッド・W.、アンティセヴィッチ、アラン・バーチ、ディアナ・M. (2018).「精神病性障害の認知・動機づけ神経科学」。チャーニー、デニス・S.、スクラー、パメラ、バックスバウム、ジョセフ・D.、ネスラー、エリック・J. (編)。チャーニー＆ネスラーの精神疾患の神経生物学（第5版）。ニューヨーク：オックスフォード大学出版局。ISBN 978-0-19-068142-5。
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