小細胞癌

小細胞癌
その他の名前小細胞肺がん、燕麦細胞がん
肺小細胞癌の顕微鏡写真。核の形態、最小限の細胞質、点状のクロマチンを有する細胞が見られる。FNA標本。視野染色。
専門腫瘍学 ウィキデータで編集する
リスク要因喫煙

小細胞癌（燕麦細胞癌とも呼ばれる）は、悪性度の高い癌の一種で、最も一般的には肺に発生しますが[ 1 ]、子宮頸部[ 2 ] 、前立腺[ 3 ]、消化管など他の部位にも稀に発生することがあります。非小細胞癌と比較して、小細胞癌はより悪性度が高く、倍加時間が短く、増殖率が高く、転移が早期に発生します[ 4 ] 。

小細胞癌は神経内分泌腫瘍であり、その細胞は元々神経内分泌系の一部であったことを意味します。そのため、小細胞癌はしばしば副腎皮質刺激ホルモンやバソプレシンなどの様々なホルモンを分泌します。小細胞癌の予測不可能なホルモン分泌は、癌の進行過程に新たな症状や死亡率をもたらします。[ 5 ]

進展型小細胞肺がん（SCLC）は希少疾患に分類されています。[ 6 ] 10年相対生存率（限局型と進展型SCLCを合わせた値）は3.5%（女性4.3%、男性2.8%）です。[ 7 ]生存率は、病期、年齢、性別、人種などの要因の組み合わせによって高くなることも低くなることもあります。[ 8 ]ほとんどの肺がんは喫煙と関連していますが、SCLCは喫煙と非常に強く関連しています。[ 4 ]

種類

肺癌

肺がんは、症例の約 80% を占める非小細胞肺がん (NSCLC) と症例の約 20% を占める小細胞肺がん (SCLC) に大別されます。[ 9 ]小細胞肺がん (SCLC) は長い間、限局期(LS) と進展期 (ES) と呼ばれる 2 つの臨床病理学的ステージに分けられてきました。[ 10 ]ステージは一般的に、転移の有無、腫瘍が胸部に限局しているかどうか、胸部内のすべての腫瘍量が単一の放射線治療ポータル内に収まるかどうかによって決定されます。[ 11 ]一般的に、腫瘍が片方の肺に限局していてリンパ節がその肺に近い場合、がんは LS と言われます。がんがそれ以上広がっている場合は ES と言われます。

肺がんは世界中でがん関連死亡の主な原因であり、男女ともに最も高い死亡率を占めています。肺に発生する小細胞肺癌（SCLC）は、扁平な細胞形状と乏しい細胞質から「燕麦細胞癌」と呼ばれることもあります。小細胞中皮腫は肺がんの極めてまれなサブタイプであり、小細胞肺がんと誤診されることがあります。[ 12 ]

小細胞癌は非小細胞肺癌よりも急速に広範囲に転移することが多い[ 13 ] （そのため、病期分類も異なる）。通常、早期に肺門リンパ節および縦隔リンパ節への転移が認められる[ 14 ]。その転移進行のメカニズムは十分に解明されていない[ 15 ] 。

組み合わせ

SCLCが扁平上皮癌や腺癌などの1つ以上の分化型肺癌を伴って発見された場合、悪性腫瘍は混合型小細胞肺癌（c-SCLC）と診断・分類されます。[ 16 ]小細胞肺癌は、非常に複雑な悪性組織混合物を含む、肺癌の他の様々な組織学的変異体と組み合わせて発生する可能性があります。 [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] c-SCLCは現在認識されている唯一のSCLCのサブタイプです。[ 16 ]

肺外

非常に稀ですが、小細胞癌の原発部位が肺や胸膜腔の外部にある場合があり、このような場合は肺外小細胞癌（EPSCC）と呼ばれます。呼吸器系以外では、小細胞癌は子宮頸部、前立腺、肝臓、膵臓、消化管、膀胱に発生することがあります。[ 19 ]米国では年間1,000件の新規症例があると推定されています。組織学的には小細胞肺癌に類似しており、小細胞肺癌の治療は通常、EPSCCの治療に使用されます。[ 20 ]第一選択治療は通常、シスプラチンとエトポシドによるものです。日本では、第一選択治療はイリノテカンとシスプラチンに移行しています。原発部位が皮膚にある場合は、メルケル細胞癌と呼ばれます。[ 21 ]

肺外リンパ節に局在する

これは極めてまれなタイプの小細胞癌であり、科学界ではほとんど情報がありませんでした。1つまたは複数のリンパ節にのみ発生し、体の他の部位には発生しないようです。治療は小細胞肺癌と同様ですが、生存率は他の小細胞癌よりもはるかに高くなっています。[ 22 ]

前立腺

前立腺小細胞癌（SCCP）は前立腺癌のまれな形態（前立腺癌の約1％）である。[ 23 ] SCCPの症状を伴う脳転移はまれであり、予後不良である。[ 24 ]

兆候と症状

正面胸部X線写真では、右側肺にS2～S3の小細胞癌の疑いがあることを示しています。

肺小細胞癌は通常、中枢気道に発生し、粘膜下層に浸潤して気管支気道の狭窄を引き起こします。一般的な症状には、咳、呼吸困難、体重減少、衰弱などがあります。小細胞癌患者の70%以上は転移性疾患を呈し、転移部位としては肝臓、副腎、骨、脳などが好発します。[ 25 ] [ 26 ]

小細胞癌は、その高悪性度神経内分泌の性質により、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）や抗利尿ホルモン（ADH）などの異所性ホルモンを産生する可能性がある。[ 5 ]大量のADHが異所的に産生されると、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）を引き起こす。[ 27 ] [ 14 ]ランバート・イートン筋無力症候群は、小細胞癌に関連する腫瘍随伴疾患としてよく知られている。 [ 28 ] [ 5 ]ランバート・イートン筋無力症候群と診断された人の約半数は、最終的に肺の小細胞癌であることが判明する。[ 28 ]

遺伝学

TP53はSCLCの70～90%で変異している。RB1と網膜芽細胞腫経路はほとんどのSCLCで不活性化されている。PTENは2～10%で変異している。MYCおよびMYCファミリーメンバーの増幅はSCLCの30%で認められる。染色体腕3pのヘテロ接合性消失はSCLCの80%以上で認められ、これにはFHITの消失も含まれる。[ 29 ] SCLCでは100の転座が報告されている。[ 30 ] [ 31 ]

診断

小細胞癌の組織病理学的所見と典型的な所見。[ 32 ]
肺小細胞癌の組織病理学的画像。CTガイド下コア針生検。H &E染色。

小細胞癌は、原始的な外観の細胞からなる未分化腫瘍です。その名の通り、小細胞癌の細胞は正常細胞よりも小さく、細胞質がほとんど入り込む余地がありません。一部の研究者は、これを細胞の大きさを制御する機構の欠陥と捉えています。[ 33 ]

診断時点で、60～70％の人にはすでに転移が見られます。[ 15 ]

LS-SCLC

胸部X線検査は、肺がんのあらゆる種類を評価するための最初のステップです。画像上で患者の肺に疑わしい斑点が認められた場合、医療提供者はさらなる検査として胸部CT、PET、針生検、または気管支鏡検査を指示することがあります。[ 34 ]

気管支鏡による生検は肺小細胞癌の診断に有用である。しかし、気管支鏡検査で採取した小細胞癌組織は組織圧迫を受けやすく、形態が不明瞭となる傾向がある。病理医は、 Ki-67、CD56、TTF-1、CgA、Syn、P63、CK5/6、LCA、34βE12といった免疫組織化学染色を用いて病変を染色し、鑑別診断に役立てることができる。[ 35 ]

ES-SCLC

SCLC の一般的な転移部位には、肺、脳、骨、副腎、肝臓、大腸、リンパ節などがあります。

腫瘍が脳に転移した場合、PET/CTとMRIを組み合わせて患者の状態を総合的に評価する必要があります。小細胞肺癌の脳転移患者において、MRIの特異度と感度はそれぞれ75%～90%と70%～85%です。[ 36 ] MRIでは、T1およびT2強調画像が中～高信号強度を示しました。[ 37 ]現在、FDG-PET/CTによる脳転移の診断では、脳転移陽性の適切な診断指標として、TBR ≥ 1.6の吸収増加がよく使用されています。 [ 37 ] [ 38 ]研究者らは、小脳が転移の発生率が高い危険部位であることも発見しました。[ 39 ] SCLC脳転移患者では、単純CT上での一般的な所見は低密度および中密度であり、病変の高密度信号はまれです。しかし、造影CTによる画像はより鮮明で、癌病変の明瞭な増強信号を示す。指浮腫の広範囲にわたる低密度浮腫領域も観察できる。[ 38 ]さらに、0.5cm未満の脳転移の検出は困難であり、これが脳CTにおける偽陽性率の高さの一因となっている。[ 37 ] [ 40 ]

処理

LS-SCLC

LS-SCLCの場合、併用化学療法は同時胸部放射線療法と併せて実施される。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]胸部放射線療法はLS-SCLCの生存率を改善することが示されている。[ 44 ] SCLCは通常、腫瘍の自然経過の非常に早い段階で広範囲に転移し、ほぼすべての症例が化学療法や放射線療法に劇的に反応するため、1970年代以降、この疾患に対する手術の役割はほとんどなかった。 [ 45 ]しかし、小さく無症状のリンパ節陰性のSCLC（「非常に限られたステージ」）の場合、化学療法の前に外科的切除を行うと生存率が向上する可能性がある。[ 46 ]

ES-SCLC

ES-SCLCではプラチナ製剤併用化学療法が標準治療である。[ 47 ]

併用化学療法は、シスプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、カルボプラチンなど、多種多様な薬剤から構成されています。奏効率は広範囲癌であっても高く、15%から30%の被験者が併用化学療法に対して完全奏効を示し、大多数の被験者は少なくとも何らかの客観的奏効を示します。ES-SCLCにおける奏効はしばしば短期間であり、広範囲SCLC患者における治療リスクと化学療法の潜在的な有益性を比較したエビデンスは明確ではありません。[ 47 ]

化学療法

小細胞肺がんの治療では、2種類の薬剤を組み合わせた 化学療法が最も一般的であり、1種類の薬剤単独よりも効果的です。

  1. シスプラチンとエトポシド、
  2. カルボプラチンとエトポシド。

シスプラチン耐性

パクリタキセルという薬剤は、シスプラチン耐性癌の治療に有効である可能性がある。シスプラチン耐性細胞の約68.1%はパクリタキセルに感受性を示し、パクリタキセル耐性細胞の66.7%はシスプラチンに感受性を示す。この作用機序は不明である。[ 48 ]パクリタキセルをベースとした化学療法は、エトポシドとカンプトテシンをベースとした化学療法の両方に抵抗性を示すSCLC患者において、中程度の活性を示した。[ 49 ]より新しい薬剤であるルルビネクテジンは再発SCLCに有効であり、2020年6月に米国で医療用として承認された。[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

免疫療法

FDA は小細胞肺がんに対する 3 つの免疫療法を承認しました。

カナダの規制当局は、2020年に進展期小細胞肺がんに対するテセントリク（アテゾリズマブ）の資金提供を「費用が高すぎる」として拒否し、英国も「薬剤の費用対効果」を理由に拒否した。[ 61 ] [ 62 ]

放射線治療

胸部放射線療法は、癌細胞を死滅させ、癌の再発を防ぐことで、SCLC患者の延命に役立ちます。[ 63 ]別の種類の放射線療法である予防的頭蓋放射線療法は、中枢神経系の再発を防ぎ、LDでの化学放射線療法またはEDでの化学療法に対して完全奏効または非常に良好な部分奏効を示した良好なパフォーマンスステータスの患者の生存率を向上させることができます。[ 42 ]

再発した場合

小細胞肺がんが治療後に再発した場合、以下の薬剤の組み合わせが救済療法として使用されることがあります。[ 64 ]

  1. シクロホスファミド（サイトキサン、プロサイトックス）、
  2. ドキソルビシン（アドリアマイシン）と
  3. ビンクリスチン（オンコビン）
  4. パクリタキセル（タキソール）
  5. イリノテカン（カンプトサール）[ 65 ]

2018年時点のガイドラインでは、初回治療から6ヶ月以上経過して再発した患者は、元の化学療法レジメンで再治療することが推奨されています。6ヶ月未満で再発した患者には、トポテカンによる二次治療、またはパクリタキセルによる単剤化学療法が用いられます。[ 66 ]

新規薬剤

テモゾロミドやベンダムスチンを含むいくつかの新しい薬剤は、再発性小細胞肺癌（SCLC）に有効性を示しています。注目すべきことに、テモゾロミドはSCLCによる脳転移に対して38%の奏効率を示しました。[ 66 ]

50人の患者を対象とした臨床試験では、再発性小細胞肺がん患者にオラパリブとテモゾロミドを併用したところ、全奏効率は41.7%、無増悪生存期間の中央値は4.2ヶ月、全生存期間は8.5ヶ月でした。[ 67 ]

ルルビネクテジンは、臨床試験で再発小細胞肺がんの全生存率の上昇を示した。[ 68 ]ルルビネクテジンは、2019年現在、米国では拡大アクセスプログラム（EAP）の下で入手可能である。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]

CKD4/6阻害剤であるトリラシクリブは、小細胞肺癌の治療を受けている患者の化学療法誘発毒性を軽減します。[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]

2021年、FDAは、進展型小細胞肺がんに対する特定の種類の化学療法を受けている患者の化学療法誘発性骨髄抑制の頻度を減らす治療薬として、トリラシクリブ（コセラ）を承認しました。 [ 75 ]

予後

2015 年現在、小細胞肺がん（進展型および限局型）の5 年生存率は、女性で 3.6%～32.2%、男性で 2.2%～24.5% である。 [ 76 ]男女別の 5 年相対生存率は、1975 年の 3.6% から 2014 年には 6.7% に増加している。[ 76 ]限局型疾患では、相対 5 年生存率（男女とも、全人種、全年齢）は 21.3% であるが、女性の 5 年生存率は 26.9% と高く、男性の生存率は 21.3% と低い。[ 77 ]進展型小細胞肺がんの予後ははるかに厳しく、相対 5 年生存率（男女とも、全人種、全年齢）は 2.8% である。しかし、女性の5年生存率は3.4％と高く、男性の5年生存率は2.2％と低い。[ 77 ]

小細胞癌は化学療法と放射線療法、特にプラチナ製剤をベースとしたレジメンに非常によく反応します。しかしながら、この疾患の患者の多くは再発し、中央生存率は依然として低いままです。米国におけるSCLCの全体的な発生率と死亡率は、過去数十年間で減少しています。[ 78 ]

適切な治療を行えば、5年以上の長期生存が達成可能です。第17回世界肺癌会議（WCLC）によると、「胸部放射線療法と予防的頭蓋照射に加え、平均5サイクルの化学療法を受けた患者は、中央値で5年以上の生存を達成できる可能性がある」とのことです。[ 79 ] [ 76 ]場合によっては、化学療法と放射線療法のみで10年以上の長期生存が達成されることもあります。[ 80 ] [ 81 ]

2023年の記事によると、全生存期間の中央値は約1年で、肺がんのどのサブタイプよりも最悪だという。[ 82 ]

疫学

小細胞肺がん（右の赤で表示）の発生率を他の肺がんの種類と比較した円グラフ。種類ごとに喫煙者と非喫煙者の割合が示されている。[ 83 ]

小細胞肺癌は、米国の肺癌の15％を占めています。[ 84 ]小細胞肺癌は、ほぼ喫煙者にのみ発生し、ヘビースモーカーに最も多く見られ、非喫煙者にはほとんど見られません。[ 85 ] [ 86 ]

社会

2013年、米国議会は難治性癌研究法を可決し、小細胞肺癌を含む特定の難治性癌（5年相対生存率が50%未満の癌）への関心を高めることを義務付けました。これにより、国立癌研究所は小細胞に特化した研究を支援することになりました。[ 87 ] [ 88 ]

注目すべき事例

追加画像

  • 肺由来の未分化（微小細胞、燕麦細胞）癌（組織病理学）
    肺由来の未分化（微小細胞、燕麦細胞）癌（組織病理学）
  • 肺小細胞癌の組織病理学的画像。CT ガイド下コア針生検。
    肺小細胞癌の組織病理学的画像。CT ガイド下コア針生検。

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