スルホニル尿素

スルホニル尿素類（スルホニルウレア類）は、医薬品および農業で使用される有機化合物の一種です。官能基はスルホニル基（-S(=O) 2 ）の硫黄原子がウレイレン基（尿素の脱水素誘導体であるN,N-デヒドロウレア）の窒素原子に結合した構造です。側鎖R 1とR 2によって、様々なスルホニルウレア類が区別されます。スルホニルウレア類は最も広く使用されている除草剤です。[ 1 ]

スルホニル尿素の一般構造式。官能基はスルホニル基とN-置換ウレイレン基からなる。

農業用途

多くのスルホニル尿素系化合物は、植物の特定のアミノ酸の生合成を阻害することから、除草剤として使用されています。[ 2 ]

除草剤としてのスルホニル尿素は、具体的にはアセト乳酸合成酵素阻害を介して、バリン、イソロイシン、ロイシンなどのアミノ酸の生合成を妨げることによって機能します。このクラスの化合物には、アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロンメチル、クロリムロンエチル、クロルスルフロン、エタメトスルフロンメチル、シノスルフロン、シクロスルファムロン、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、フルピルスルフロンメチルNa、フォラムスルフロン、ハロスルフロン、イマゾスルフロン、ヨードスルフロン、メソスルフロン、メトスルフロンメチル、ニコスルフロン、オキサスルフロン、プリミスルフロンメチル、プロスルフロン、ピラゾスルフロンエチル、リムスルフロン、スルホメツロンメチル、スルホスルフロン、チフェンスルフロンメチル、トリアスルフロン、トリベヌロンメチル、トリフロキシスルフロン、トリフルスルフロンメチル、トリトスルフロンが含まれます。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]これらは、アセト乳酸合成酵素を阻害することで植物の雑草や害虫を枯らす広域スペクトル除草剤です。1960年代には、通常1kg/ha（0.89ポンド/エーカー）以上の農薬が使用されていましたが、スルホニルウレート系除草剤では、わずか1%程度の使用量で同等の効果が得られます。[ 6 ] [ 7 ]

医療用途

2型糖尿病の治療

これらは2型糖尿病の管理における抗糖尿病薬として広く使用されており、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を増加させる作用があります。[ 8 ]

スルホニル尿素薬は、1型糖尿病や膵切除後などインスリン産生が絶対的に欠乏している場合には効果がありません。[ 9 ]

スルホニル尿素薬は、新生児糖尿病の一部の治療に使用できます。歴史的には、高血糖と低血糖を呈する患者は、デフォルトで1型糖尿病と診断されていましたが、生後6ヶ月未満でこの診断を受けた患者は、生涯にわたってインスリンではなくスルホニル尿素薬の投与を受ける候補となることが多いことが分かっています。[ 10 ]

2011年のコクラン系統的レビューでは、成人の潜在性自己免疫糖尿病（LADA）の治療効果を評価し、スルホニル尿素薬はインスリンと比較して3ヶ月および12ヶ月で血糖代謝コントロールを改善せず、場合によってはHbA1c値を悪化させることさえあることが判明しました。 [ 11 ]同じレビューでは、スルホニル尿素薬による治療後の空腹時Cペプチドの改善は確認されませんでした。[ 11 ]それでも、このレビューに含めることができた研究には、質とデザインにかなりの欠陥があったことを強調することが重要です。[ 11 ]

以前のスルホニル尿素薬はより悪い転帰と関連していたが、新しい薬剤は死亡、心臓発作、または脳卒中のリスクを増加させないようだ。[ 12 ]これは、メトホルミン単剤療法とスルホニル尿素薬を比較した場合、全死亡率、重篤な有害事象、心血管疾患による死亡率、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または末期腎疾患の減少に関する十分な証拠が見つからなかった2020年のコクラン系統的レビューによってさらに強化された。[ 13 ]この同じレビューでは、健康関連の生活の質の改善も見られなかった。[ 13 ]

耐糖能障害のある人では、2019年のシステマティックレビューで、2型糖尿病の発症リスクの低減または遅延におけるスルホニル尿素とメトホルミンの効果を比較した適切な試験は1件しか見つからなかったが、この試験では患者関連の結果は報告されていなかった。 [ 14 ]同年に完了した別のシステマティックレビューでは、メトホルミンとスルホニル尿素の併用が、メトホルミンと他の血糖降下介入の併用と比較して、死亡率、重篤な有害事象、大血管および微小血管合併症に利益または害をもたらすかどうかについての証拠は限られていることが示唆された。[ 15 ]メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法は、低血糖のリスクを高めるように思われた。[ 15 ]

インターロイキン-1β阻害剤

スルホニル尿素薬は、 NALP3（またはNLRP3）インフラマソームからのインターロイキン1βの放出を阻害するために実験的にも使用されている。[ 16 ] [ 17 ]

副作用

メトホルミン、チアゾリジン系薬剤、プラムリンチド、その他の新しい治療法とは異なり、スルホニル尿素薬はインスリンの過剰な産生と放出により低血糖を引き起こす可能性があります。スルホニル尿素薬では、他の治療法と比較して低血糖がより頻繁に発生するようです。 [ 18 ]これは通常、投与量が多すぎる場合、および患者が絶食している場合に発生します。これを防ぐために食習慣を変えようとする人もいますが、逆効果になる可能性があります。

インスリンと同様に、スルホニル尿素薬も体重増加を引き起こす可能性があります。これは主にインスリンレベルを増加させ、グルコースやその他の代謝燃料の利用を促進するためです。その他の副作用としては、胃腸障害、頭痛、過敏症反応などがあります。

妊娠中のスルホニル尿素薬療法の安全性は確立されていません。出産時にスルホニル尿素薬を服用していた母親から生まれた児において、長期の低血糖（4～10日間）が報告されています。[ 19 ]肝機能または腎機能障害は低血糖のリスクを高めるため、禁忌となります。これらの状況では他の抗糖尿病薬も使用できないため、妊娠中および肝不全・腎不全の患者にはインスリン療法が一般的に推奨されますが、一部の新しい薬剤はより良い選択肢となる可能性があります。

2011年のコクランレビューでは、スルホニル尿素薬を用いたLADAの治療により、約30％の症例でインスリン依存症が早期に発症するという証拠が見つかりました。[ 11 ]

2014年のコクランレビューでは、スルホニル尿素剤で治療した人はメトホルミンで治療した人よりも致命的ではない心血管イベントが少ない（相対リスク 0.7）が、重度の低血糖のリスクは高い（相対リスク 5.6）という暫定的な証拠が見つかった。死亡リスクまたは心血管死亡リスクを判断するにはデータが不十分だった。[ 20 ]同じグループによる以前のレビューでは、第一世代スルホニル尿素剤はプラセボに比べて心血管死のリスクが統計的に有意に高い（相対リスク 2.6）が、インスリン（相対リスク 1.4）と比較した第一世代スルホニル尿素剤の相対リスクを判断するにはデータが不十分だった。同様に、メトホルミン（相対リスク 1.0）、インスリン（相対リスク 1.0）、またはプラセボと比較した第二世代スルホニル尿素剤の相対死亡リスクを判断することはできなかった。[ 21 ] FDAは、スルホニル尿素剤に心血管死のリスク増加に関するラベル警告を記載することを義務付けている。[ 19 ]

メトホルミン単剤療法とスルホニル尿素剤を比較した2020年のコクラン系統的レビューでは、全死亡率、重篤な有害事象、心血管疾患による死亡率、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、末期腎疾患の減少に関する十分な証拠は得られませんでした。[ 13 ]

第二世代スルホニル尿素剤は、第一世代スルホニル尿素剤と比較して、体重あたりの効力が増加している。[ 22 ] 同様に、ACCORD（糖尿病における心血管リスク制御行動）[ 23 ]およびVADT（退役軍人省糖尿病試験）[ 24 ]の研究では、さまざまな薬剤で厳格な血糖コントロールを割り当てられた患者で心臓発作や死亡の減少は示されなかった。

相互作用

スルホニル尿素薬の作用を増強または延長させ、低血糖のリスクを高める薬剤には、アセチルサリチル酸およびその誘導体、アロプリノール、スルホンアミド、フィブラートなどがあります。抗糖尿病薬の作用に反して耐糖能を悪化させる薬剤には、コルチコステロイド、イソニアジド、経口避妊薬、その他のエストロゲン、交感神経刺激薬、甲状腺ホルモンなどがあります。スルホニル尿素薬は様々な薬剤と相互作用する傾向がありますが、これらの相互作用とその臨床的意義は薬剤によって異なります。[ 25 ] [ 26 ]

構造

スルホニル尿素は、フェニル環（R 1 ）にp-置換基を有し、尿素N ′末端基（R 2 ）を様々な基で末端停止させたS-アリールスルホニル尿素構造を中心としています。化学的には、この官能基は、アリールスルホンアミド（R 1 —C 6 H 4 —SO 2 NH 2 ）とイソシアネート（R 2 —NCO） との反応によって容易に導入できます。

分類

スルホニル尿素薬は、抗糖尿病作用の治療効率に基づいて 3 つのクラスに分類されます。

  • 第一世代の医薬品：

これらには、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシクラミド（トルシクラミド）、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミドが含まれます。

  • 第二世代の医薬品：

これらには、グリベンクラミド（グリブリド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミドが含まれます。

  • 第三世代の医薬品：

これらにはグリメピリドが含まれますが、これは第二世代の薬と見なされることもあります。[ 27 ] [ 28 ]

作用機序

 
膵臓におけるブドウ糖の減少とインスリンの放出の図

スルホニル尿素剤は膵β細胞の細胞膜上のATP感受性K + (K ATP )チャネルに結合して閉鎖し、カリウムの流出を阻害することで細胞を脱分極させる。この脱分極により電位依存性Ca 2+チャネルが開口する。細胞内カルシウム濃度の上昇はインスリン顆粒と細胞膜の融合を促進し、結果として成熟インスリンの分泌を増加させる。 [ 29 ]

スルホニル尿素薬はβ細胞のブドウ糖に対する感受性を高め、肝臓でのブドウ糖産生を制限し、脂肪分解（脂肪組織による脂肪酸の分解と放出）を減少させ、肝臓によるインスリンのクリアランスを減少させるという証拠もある。[ 30 ]

KATPチャネルは、内向き整流性カリウムイオンチャネルKir6.xとスルホニル尿素受容体SURの八量体複合体であり、4 :4の化学量論で会合する。 [ 29 ]

さらに、スルホニル尿素剤はヌクレオチド交換因子Epac2と相互作用することが示されている。[ 31 ] [ 32 ]この因子を欠損したマウスでは、スルホニル尿素剤投与による血糖降下効果が低下した。

歴史

スルホニル尿素は1942年にフランスの化学者マルセル・ジャンボンとその同僚によって発見されました。 [ 33 ]彼らはスルホンアミド系抗生物質を研究しており、スルホニル尿素という化合物が動物に低血糖を引き起こすことを発見しました。[ 34 ]

トルブタミド § 歴史で説明されているように、医薬品（糖尿病前症および糖尿病の診断薬および治療薬）としてのスルホニル尿素の研究開発（トランスレーショナルリサーチおよび商業的応用開発）は 1950 年代と 1960 年代に行われました。

除草剤としてのスルホニル尿素の研究開発（トランスレーショナルリサーチと商業的応用開発）は1970年代と1980年代に行われ、例えば農業の社会技術的側面に焦点を当てたスローンテクノロジーシリーズの巻（Canine 1995）で検討されている。[ 35 ]デュポン実験ステーションがこの開発を主導した。[ 35 ]

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