CYP2C19

CYP2C19
利用可能な構造
PDBヒトUniProt検索：PDBe RCSB
識別子
エイリアスCYP2C19、CPCJ、CYP2C、CYPIIC17、CYPIIC19、P450C2C、P450IIC19、シトクロムP450ファミリー2サブファミリーCメンバー19
外部IDオミム: 124020 ;ホモロジーン: 133565 ;ジーンカード: CYP2C19 ; OMA : CYP2C19 - オルソログ
EC番号1.14.14.51
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1557

該当なし

アンサンブル

ENSG00000165841

該当なし

ユニプロット

P33261

該当なし

RefSeq (mRNA)

NM_000769

該当なし

RefSeq（タンパク質）

NP_000760

該当なし

場所（UCSC）10番目の文字: 94.76 – 94.86 Mb該当なし
PubMed検索[ 2 ]該当なし
ウィキデータ
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シトクロムP450 2C19（略称：CYP2C19）は酵素タンパク質である。シトクロムP450混合機能酸化酵素系のCYP2Cサブファミリーのメンバーである。このサブファミリーには、一部のプロトンポンプ阻害薬や抗てんかん薬などの生体異物の代謝を触媒する酵素が含まれる。ヒトでは、CYP2C19タンパク質をコードするのはCYP2C19遺伝子である。 [ 3 ] [ 4 ] CYP2C19は、現在臨床使用されている薬剤の少なくとも10％に作用する肝酵素であり、[ 5 ]最も有名なものとしては抗血小板治療薬クロピドグレル（プラビックス）、潰瘍に伴う疼痛治療薬オメプラゾール、抗てんかん薬メフェニトイン、抗マラリア薬プログアニル、抗不安薬ジアゼパムが挙げられる。[ 6 ]

CYP2C19 は、 UniProtでは(R)-リモネン 6-モノオキシゲナーゼおよび(S)-リモネン 6-モノオキシゲナーゼとして注釈が付けられています。

関数

この遺伝子は、シトクロムP450スーパーファミリーに属する酵素をコードしています。CYP2Cサブファミリーに属する酵素（CYP2C19を含む）は、成人の肝臓におけるシトクロムP450の約20%を占めています。[ 7 ]これらのタンパク質は、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関わる多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼです。このタンパク質は小胞体に局在し、多くの薬物を代謝することが知られています。この遺伝子内の多型は、薬物代謝能力の変動と関連しています。この遺伝子は、染色体10番腕q24上のシトクロムP450遺伝子のクラスター内に位置しています。[ 8 ]

CYP2C19はエポキシゲナーゼ活性も有し、様々な長鎖多価不飽和脂肪酸の二重結合（アルケン結合）を攻撃して、シグナル伝達物質として機能するエポキシド生成物を形成する主要酵素の一つである。CYP2C19は以下の物質を代謝する。

  1. アラキドン酸からさまざまなエポキシエイコサトリエン酸（EET とも呼ばれる）へ
  2. リノール酸は、9,10-エポキシオクタデセン酸（ベルノール酸、リノール酸9:10-オキシド、ロイコトキシンとも呼ばれる）および12,13-エポキシオクタデセン酸（コロナ酸、リノール酸12,13-オキシド、イソロイコトキシンとも呼ばれる）に変換されます。
  3. ドコサヘキサエン酸から様々なエポキシドコサペンタエン酸（EDPとも呼ばれる）へ
  4. エイコサペンタエン酸から様々なエポキシエイコサテトラエン酸（EEQとも呼ばれる）へと変化した。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

CYP2C19に加えて、CYP2C8、CYP2C9、CYP2J2、そしておそらくCYP2S1がEETの主な産生者であり、EEQ、EDP、リノール酸のエポキシドも産生する可能性が高い。[ 10 ] [ 12 ]

薬理ゲノミクス

薬理ゲノミクスは、個人の遺伝子構成が薬物への反応にどのように影響するかを分析する研究です。CYP2C19遺伝子の発現に影響を与える共通の遺伝子変異は数多く存在し、この酵素が関与する薬物の代謝経路における酵素活性にも影響を与えます。

臨床薬理遺伝学実施コンソーシアム（CPIC）は、適切な治療計画を提案するために広く活用されている治療ガイドラインを提供しています。これらの推奨事項は、抗血小板薬を必要とする患者に特に関連しており、遺伝子型検査の結果に基づいています。これらのCPICガイドラインの重要な側面は、遺伝子型から表現型への変換です。このプロセスは、薬理遺伝子変異コンソーシアム[ 14 ]が維持する「スター」命名システム[ 13 ]に基づいており、薬物反応に影響を与える既知の多型にラベルを割り当てています。ラベルは、星印（アスタリスク）*とそれに続く数字で構成されます。最も一般的な変異（野生型とも呼ばれる）は、「CYP2C19*1」というラベルが付けられています。 CYP2C19*2（NM_000769.2:c.681GA; p.Pro227Pro; rs4244285）、CYP2C19*3（NM_000769.2:c.636G>A; p.Trp212Ter; rs4986893）およびCYP2C19*17（NM_000769.2:c.-806C>T; rs12248560）[ 15 ]の変異遺伝子型は、CYP2C19基質に対する薬物動態および反応の個人差に起因する主な要因である。

CYP2C19*2および*3（機能喪失型アレル）は酵素活性の低下と関連している[ 16 ] [ 17 ]のに対し、CYP2C19*17（機能獲得型アレル）は活性の上昇をもたらす。[ 18 ]分子病理学臨床実施委員会のワーキンググループは、これら3つの変異型アレルをTier 1と呼ばれる最小限の臨床薬理ゲノム検査パネルに含めることを推奨した。Tier 2と呼ばれる変異型アレルの拡張パネルには、さらに以下のCYP2C19アレルが含まれる：*4.001（*4A）、*4.002（*4B）、*5、*6、*7、*8、*9、*10、および*35。これらはすべて酵素活性の低下と関連している。これらの第2層アレルは多くのプラットフォームに含まれていますが、マイナーアレル頻度が低い（偽陽性の発生率を高める可能性がある）、CYP2C19機能への影響が十分に解明されていない、または参照物質が不足しているため、第1層推奨事項には含まれていませんでした。米国疾病予防管理センター（CDC）は、臨床検査コミュニティと提携し、公開されている特性評価済みの参照物質のニーズを満たすために、遺伝子検査参照物質プログラムを設立しました。このプログラムの目標は、熟練度試験、品質管理、検査開発／検証、および研究調査のための参照物質として使用される、公開されており、十分に特性評価されたゲノムDNAの供給を改善することです。[ 15 ]

CYP2C19*2および*3の対立遺伝子頻度は、ヨーロッパ人やアフリカ人よりも中国人集団で有意に高く、[ 19 ]ヨーロッパ人では約3～5％、アジア人では約15～20％で見られます。[ 20 ] [ 21 ]アラブ人集団では、*1/*17、*1/*2、*2/*2、*3/*3、*1/*3を含むCYP2C19遺伝子型の頻度は、それぞれ20.2％、16.7％、6.1％、5.45％、0.7％、0.35％でした。[ 22 ]消費者向け遺伝子研究参加者229万人を対象とした研究では、*2、*3、*17の全体的な頻度はそれぞれ15.2％、0.3％、20.4％でしたが、民族によって異なりました。最も多くみられた変異ディプロタイプは*1/*17で26%、*1/*2で19.4%でした。これより頻度の低い*2/*17、*17/*17、*2/*2の遺伝子型はそれぞれ6.0%、4.4%、2.5%でした。全体として、参加者の58.3%が少なくとも1つのCYP2C19アレルの機能亢進または機能不全を有していました。[ 23 ]

CYP2C19は、一般的に処方される薬剤の少なくとも10%の処理または代謝に関与しています。[ 24 ]この酵素の変異は、薬物代謝に広範囲にわたる影響を及ぼす可能性があります。異常なCYP2C19変異を持つ患者は、ジアゼパム（バリウム）、ロラゼパム（アティバン）、オキサゼパム（セラックス）、テマゼパム（レストリル）などの特定のベンゾジアゼピン系薬剤の使用を避けるべきです。 [ 25 ]変異したCYP2C19の影響を受ける他の薬剤には、プロトンポンプ阻害薬、抗てんかん薬、睡眠薬、鎮静薬、抗マラリア薬、抗レトロウイルス薬などがあります。[ 24 ]

（S）-メフェニトインやその他のCYP2C19基質の代謝能力に基づいて、個人は超速代謝者（UM）、高代謝者（EM）、低代謝者（PM）に分類されます。[ 21 ] [ 26 ]プロトンポンプ阻害剤の場合、PMの薬物曝露量はEMの3～13倍です。[ 27 ]機能喪失型アレルであるCYP2C19*2およびCYP2C19*3（および現在研究中のその他のアレル）はPMを予測し、[ 21 ]機能獲得型CYP2C19*17アレルはUMを予測します。[ 24 ]

*17アレルによって産生されるCYP2C19酵素の量は*1アレルよりも大きいが[ 28 ] 、 *17アレルのキャリアが野生型と比較して薬物に対する反応に有意な差を経験するかどうかは現在も研究中のテーマであり、研究ではさまざまな結果が示されている。[ 26 ] [ 29 ]一部の研究では、オメプラゾール、パントプラゾール、エスシタロプラム、セルトラリン、ボリコナゾール、タモキシフェン、クロピドグレルの代謝に対する*17バリアントの影響は中程度であることがわかっている[ 26 ] [ 30 ] 。特に機能喪失アレル（*2、*3）の影響と比較すると、その影響は小さいため、これらの薬剤の場合は、UM指定ではなくEM指定が適用されることがある。[ 26 ]例えば、*17アレルのキャリアは、CYP2C19の基質であるプロトンポンプ阻害剤オメプラゾールを服用した後、*1と比較して胃のpHに違いは見られませんでした。 [ 26 ]他の研究では、*17アレルは、大うつ病患者の症状緩和のためのエシタロプラムなど、一部の薬剤に対して、高用量であっても反応が低い要因であると思われると結論付けられています。[ 29 ] CYP2C19*17キャリアの状態は、クロピドグレルに対する反応の強化および出血リスクの増加と有意に関連しており、最も高いリスクはCYP2C19*17ホモ接合体患者で観察されました。[ 31 ] [ 32 ]ある研究では、CYP2C19*17のホモ接合体患者ではエシタロプラムの血清濃度が42％低いことがわかりました。[ 33 ]これらの研究の重要な限界は、単一遺伝子解析であることである。なぜなら、CYP2C19によって代謝される薬物のほとんどは、CYP2D6およびCYP3A4酵素によっても代謝されるからである。それに加えて、他の遺伝子も薬物反応に関与しており、例えば、エスシタロプラムはABCB1遺伝子によってコードされるP糖タンパク質によって輸送される。CYP2C19*17に関する研究を決定的なものとするためには、薬物反応に影響を与える他の遺伝子の違いを除外する必要がある。[ 29 ] CYP2C19*17変異体の有病率はアジア人集団では5%未満であるが、ヨーロッパ人集団およびアフリカ人集団では約4倍高い。[ 26 ]

CYP2C19*2アレル[ 34 ]および*3アレルは、抗血小板薬であるクロピドグレル（プラビックス）の有効性を低下させる可能性があります。活性が低下した遺伝子を持つ患者におけるクロピドグレルの有効性低下の根拠は、いくぶん逆説的に思えるかもしれませんが、次のように理解できます。クロピドグレルは「プロドラッグ」として投与されます。プロドラッグとは、服用時には不活性で、その後、体内の酵素の作用によって活性化される薬剤です。活性が低下した遺伝子を持つ患者では、クロピドグレルが生物学的に活性な形態に代謝されず、体内で薬理効果を発揮しない可能性があります。クロピドグレルによる治療を受けた患者における主要な心疾患イベントの相対リスクは、CYP2C19*2およびCYP2C19*3の保有者では、非保有者と比較して1.53～3.69倍高くなります。[ 35 ] 2020年の系統的レビューとメタアナリシスでも、CYP2C19*2変異がクロピドグレル耐性と強い関連があることが確認されました。[ 34 ] 2021年には、軽度の虚血性脳卒中またはTIAを発症した漢民族のCYP2C19機能喪失キャリアにおいて、代謝変換を必要としないチカグレロルよりもクロピドグレルの方が90日時点での脳卒中リスクが高いことがわかりました。[ 36 ]

リガンド

以下は、CYP2C19の基質、誘導剤、および阻害剤の表です。薬剤のクラスが記載されている場合、そのクラス内に例外が存在する場合があります。

CYP2C19 阻害剤は、その効力によって次のように 分類できます。

  • 強いとは、血漿AUC値が5倍以上増加するか、基質クリアランスが80%以上減少することを意味する。 [ 37 ]
  • 中等度とは、血漿AUC値が少なくとも2倍に増加するか、基質クリアランスが50～80%減少することを意味する。[ 37 ]
  • 弱いとは、血漿AUC値が1.25倍以上2倍未満増加するか、基質クリアランスが20～50％減少することを意味する。[ 37 ]
CYP2C19の選択された誘導剤、阻害剤、および基質
基質 阻害剤 誘導剤
強い
適度
弱い
効力不明
効力不明

参照

参考文献

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