SNAREタンパク質
神経伝達物質放出における小胞融合を駆動する分子機構。コアとなるSNARE複合体は、シナプトブレビン、シンタキシン、SNAP-25からなる4つのαヘリックスから構成され、シナプトタグミンはカルシウムセンサーとして機能し、SNAREのジッピングを厳密に制御する。[ 1 ]
SNARE融合膜複合体タンパク質
識別子
シンボル罠
インタープロIPR010989
SCOP21キロ/スコープ/ SUPFAM
TCDB1.F.1
OPMスーパーファミリー197
OPMタンパク質3hd7
メンブラノーム198
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR010989  
アルファフォールド

SNAREタンパク質（可溶性NSF付着タンパク質受容体）は、酵母では少なくとも24のメンバー、哺乳類および植物細胞では60を超えるメンバーからなる大きなタンパク質ファミリーです。 [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] SNAREタンパク質の主な役割は、小胞 と標的膜の融合を仲介することです。これは特にエキソサイトーシスを仲介しますが、小胞と膜結合コンパートメント（リソソームなど）の融合も仲介できます。最も研究されているSNAREは、ニューロン内の神経伝達物質を含むシナプス小胞の放出を仲介するSNAREです。これらのニューロンSNAREは、特定の細菌によって生成されるボツリヌス中毒や破傷風の原因となる神経毒素の標的です。

種類

SNAREは、出芽中に輸送小胞の膜に組み込まれる小胞またはv-SNAREと、神経終末膜に関連する標的またはt-SNAREの2つのカテゴリに分類できます。証拠によると、t-SNAREは、タンパク質被覆小胞の膜に組み込まれたv-SNAREのガイドとして機能し、SNARE複合体の形成を完了するために結合する安定したサブ複合体を形成します。[ 5 ]多くのSNAREタンパク質は小胞と標的膜の両方に位置するため、最近の分類法ではSNAREの構造的特徴を考慮して、SNAREをR-SNAREとQ-SNAREに分けています。多くの場合、R-SNAREはv-SNAREとして機能し、Q-SNAREはt-SNAREとして機能します。R-SNAREは、組み立てられたコアSNARE複合体のゼロイオン層の形成にアルギニン（R）残基を提供するタンパク質です。 R-SNAREの一つであるシナプトブレビンは、シナプス小胞に局在します。Q-SNAREは、集合したコアSNARE複合体のゼロイオン層の形成にグルタミン（Q）残基を寄与するタンパク質です。Q-SNAREには、シンタキシンやSNAP-25が含まれます。Q-SNAREは、4ヘリックス束内の位置に応じて、Qa-SNARE、Qb-SNARE、Qc-SNAREに分類されます。

発生

変異体は酵母、[ 6 ]哺乳類、[ 2 ] [ 3 ]植物、[ 4 ]ショウジョウバエ、線虫[ 6 ]から知られている。

構造

SNAREは小さく、豊富に存在し、時には尾部にアンカーされたタンパク質で、翻訳後にC末端膜貫通ドメインを介して膜に挿入されることが多い。SNAREが知られている38種のうち7種（SNAP-25を含む）は膜貫通ドメインを持たず、代わりにパルミトイル化などの脂質修飾を介して膜に結合している。[ 7 ]尾部アンカー型タンパク質は細胞膜、小胞体、ミトコンドリア、ペルオキシソームなどの膜に挿入することができるが、どのSNAREも特定の膜に標的化される。SNAREの標的化は、C末端に隣接するアミノ酸残基の構成または膜貫通ドメインの長さを変更することによって達成される。膜貫通ドメインを脂質アンカーに置き換えると、膜融合の中間段階が起こり、2つの膜二重層の2つの遠位のリーフレットは融合せず、接触している2つのリーフレットのみが融合する。[ 8 ]

SNAREは構造とサイズが大きく異なりますが、細胞質ドメインにはSNAREモチーフと呼ばれる共通領域があり、60～70個のアミノ酸から構成され、コイルドコイル構造を形成する能力を持つヘプタッドリピートを含んでいます。V-SNAREとt-SNAREは可逆的に組み立てられ、「トランス」-SNARE複合体と呼ばれる密な4ヘリックス束を形成します。シナプス小胞では、容易に形成される準安定な「トランス」複合体は、細胞膜に常在するシンタキシン1とSNAP-25、そして小胞膜に固定されたシナプトブレビン（小胞関連膜タンパク質、VAMPとも呼ばれる）の3つのSNAREで構成されています。

ニューロンのエキソサイトーシスにおいて、シンタキシンとシナプトブレビンはC末端ドメインによってそれぞれの膜に固定されている一方、SNAP-25は複数のシステイン結合パルミトイル鎖を介して細胞膜に繋留されている。コアとなるトランス-SNARE複合体は4つの-ヘリックス束から構成され、そのうち1つの-ヘリックスがシンタキシン1、1つの-ヘリックスがシナプトブレビン、そして2つの-ヘリックスがSNAP-25によって構成されている。[ 9 ]α{\displaystyle \alpha}α{\displaystyle \alpha}α{\displaystyle \alpha}α{\displaystyle \alpha}

細胞膜に存在する SNARE は、明確なミクロドメインまたはクラスターに存在することが示されており、その完全性は細胞のエキソサイトーシス能力にとって不可欠です。

膜融合

コアSNARE複合体の層構造。中央には親水性ゼロのイオン層があり、その両側には疎水性ロイシンジッパー層が位置している。

膜融合の過程では、別々の膜上にあるv-SNAREタンパク質とt-SNAREタンパク質が結合してトランスSNARE複合体（SNAREピンとも呼ばれる）を形成します。膜融合の段階に応じて、これらの複合体は異なる名称で呼ばれることがあります。

トランスSNARE複合体の融合過程において、膜は融合し、融合後に複合体形成に関与するSNAREタンパク質は、単一の（シス）膜上に存在するため、「シス」SNARE複合体と呼ばれる。融合後、シスSNARE複合体はアダプタータンパク質であるα-SNAPによって結合し、分解される。その後、 NSFと呼ばれる六量体ATPase（AAA型）が、SNAREタンパク質のATP依存的なアンフォールディングを触媒し、それらを細胞質へ放出して再利用する。

SNAREは融合機構の中核を成す必須構成要素であると考えられており、細胞質内の他の補助タンパク質とは独立して機能することができる。これは、SNAREドメインが細胞質ではなく細胞外空間に面する「反転型」SNAREの改変によって実証された。v-SNAREを含む細胞がt-SNAREを含む細胞と接触すると、trans -SNARE複合体が形成され、細胞間融合が起こる。[ 10 ]

コンポーネント

SNARE複合体の中核は4本のαヘリックス束である。[ 11 ]シナプトブレビンとシンタキシンはそれぞれ1本のαヘリックスを、SNAP-25は2本のαヘリックス（Sn1とSn2と略記）を担う。SNARE複合体をジッパーで留める相互作用アミノ酸残基は、層状にグループ化できる。各層は4つのアミノ酸残基（4本のαヘリックスそれぞれに1つの残基）を持つ。複合体の中心には、 1つのアルギニン（R）残基と3つのグルタミン（Q）残基からなるゼロイオン層があり、その両側にはロイシンジッパーが位置している。複合体の中心にある層「-1」、「+1」、「+2」は、理想的なロイシンジッパー構造とアミノ酸組成に最も近い。[ 12 ]α{\displaystyle \alpha}α{\displaystyle \alpha}α{\displaystyle \alpha}α{\displaystyle \alpha}

ゼロイオン層は、VAMP-2由来のR56、シンタキシン-1A由来のQ226、Sn1由来のQ53、およびSn2由来のQ174で構成され、ロイシンジッパー層内に完全に埋もれています。アルギニン（R）残基の正に帯電したグアニジノ基は、3つのグルタミン（Q）残基のそれぞれのカルボキシル基と相互作用します。

隣接するロイシンジッパー層は、周囲の溶媒からイオン性相互作用を遮断する防水シールとして機能します。隣接するロイシンジッパーが破壊され、ゼロイオン層が水溶媒に露出すると、SNARE複合体は不安定になり、シナプス小胞のエキソサイトーシスが完了した後、-SNAPとNSFがSNARE複合体をリサイクルするメカニズムであると考えられています。 α{\displaystyle \alpha}

膜融合のメカニズム

組み立て

トランスSNARE複合体の形成の描写。複合体形成中にMunc18がSNAREタンパク質とどのように相互作用するかを示しています。

SNAREタンパク質は、小胞融合に必要な力を発揮するために、トランスSNARE複合体に組み立てられなければならない。4つのαヘリックスドメイン（シナプトブレビンとシンタキシンからそれぞれ1つ、 SNAP-25から2つ）が集まってコイルドコイルモチーフを形成する。組み立て過程における律速段階はシンタキシンのSNAREドメインの会合である。なぜなら、シンタキシンSNAREドメインは通常「閉じた」状態にあり、他のSNAREタンパク質と相互作用できないからである。[ 13 ] シンタキシンが開いた状態にある場合、トランスSNARE複合体の形成は、4つのSNAREドメインがそれぞれのN末端で会合することから始まる。SNAREドメインは、それぞれのドメインのC末端に向かってコイルドコイルモチーフの形成を進める。SNAPとNSFもこの段階でSNAREによって形成された複合体に会合し、その後のプライミングと分解の過程に関与する。

SMタンパク質Munc18はSNARE複合体の組み立てに役割を果たしていると考えられているが、その正確な作用機序はまだ議論の的となっている。Munc18の留め金がαヘリックスSNAREドメインに結合してシンキシンを閉じた構造に固定し、シンキシンがSNARE複合体に入り込むのを阻害する（その結果、融合を阻害する）ことが知られている。[ 13 ]しかし、留め金はトランスSNARE複合体 の4ヘリックス束全体に結合することも可能である。1つの仮説は、SNARE複合体の組み立て中に、Munc18留め金が閉じたシンキシンを解放し、シンキシンN末端ペプチドと会合したままになり（シンキシンSNAREドメインが他のSNAREタンパク質と会合できるようにする）、その後、新しく形成された4ヘリックスSNARE複合体に再び結合することを示唆している。[ 14 ] この解離とSNAREドメインとの再会合の考えられるメカニズムは、カルシウム依存性である可能性がある。[ 15 ]これは、Munc18が小胞融合において重要な調節的役割を果たしているという考えを支持するものである。通常の条件下ではSNARE複合体はMunc18によって形成されないが、活性化されるとMunc18はSNARE複合体の組み立てを助け、それによって融合触媒として作用する。[ 14 ]

ジッパーと融合孔の開口

この図は、エキソサイトーシス中のSNAREタンパク質と小胞の相互作用を簡潔に示しています。SNARE複合体の組み立て、ジッパー形成、そして分解を示しています。

膜融合は、膜タンパク質の膜内移動と脂質二重層の破壊、そして高度に湾曲した膜構造の再形成を必要とする、エネルギーを必要とする一連のプロセスです。2つの膜を融合させるプロセスでは、膜間の静電反発力を克服するための入力エネルギーが必要です。融合前に膜結合タンパク質が膜接触領域から遠ざかるのを制御するメカニズムは不明ですが、膜の曲率の局所的な増加がこのプロセスに寄与していると考えられています。SNAREは、膜融合の原動力となるタンパク質-脂質相互作用およびタンパク質-タンパク質相互作用を通じてエネルギーを生成します。

あるモデルでは、融合時に2つの膜を近づけるために必要な力は、トランスSNARE複合体がシスSNARE複合体を形成するための構造変化から生じると仮定しています。このプロセスを説明する現在の仮説は、SNARE「ジッパーリング」と呼ばれています。[ 16 ]

トランスSNARE複合体が形成される際、SNAREタンパク質は依然として反対側の膜上に存在します。SNAREドメインは自発的なプロセスでコイル状になり続け、より密で安定した4ヘリックス束を形成します。SNARE複合体のこの「ジッパー状」形成の間、結合によって放出されたエネルギーの一部は、個々のSNAREモチーフに分子曲げ応力として蓄えられると考えられています。この機械的応力は、膜貫通ドメインとSNAREヘリックス束の間の半剛性リンカー領域に蓄えられていると仮定されています。[ 17 ] [ 18 ]複合体が膜融合部位の周辺部に移動すると、エネルギー的に不利な曲げは最小限に抑えられます。その結果、応力が緩和され、小胞と細胞膜間の反発力が克服され、2つの膜が押し付けられます。[ 19 ]

その後の段階、すなわち柄と融合孔の形成を説明するモデルがいくつか提案されている。しかし、これらのプロセスの正確な性質については依然として議論が続いている。「ジッパー」仮説によれば、SNARE複合体が形成されると、締め付けヘリックス束がシナプトブレビンとシンタキシンの膜貫通（TM）ドメインにねじれ力を加える。[ 20 ] これにより、タンパク質がより密に巻きつくにつれて、TMドメインは別々の膜内で傾く。TMドメインの不安定な構成は最終的に2つの膜を融合させ、SNAREタンパク質が同じ膜内で集合する。これは「シス」SNARE複合体と呼ばれる。[ 21 ]脂質の再配置の結果、融合孔が開き、小胞内の化学物質が外部環境に漏れ出す。

茎形成の連続体的説明は、膜融合が微小な半径から始まり、放射状に拡大して茎状構造を形成することを示唆している。しかし、このような説明は膜脂質の分子動力学を考慮していない。最近の分子シミュレーションは、膜が近接しているため脂質が広がり、脂質集団が疎水性の尾部を隣接する膜に挿入することで、実質的に各膜に「足」を維持することを示している。広がった脂質状態の解消は自発的に進行し、茎構造を形成する。この分子論的観点から見ると、広がった脂質の中間状態が律速障壁であり、茎の形成は自由エネルギー最小値となる。広がった脂質の立体構造を確立するためのエネルギー障壁は、膜間距離に正比例する。したがって、SNARE複合体とそれらが2つの膜を押し付けることは、障壁を乗り越えるために必要な自由エネルギーを供給する可能性がある。[ 22 ]

分解

SNAREを介した融合に必要なエネルギーは、SNARE複合体の分解によって得られる。エネルギー源として疑われているのは、膜融合に関与するATPaseであるN-エチルマレイミド感受性因子（NSF）である。NSFホモヘキサマーは、NSF補因子α-SNAPとともに、 ATP加水分解と共役してSNARE複合体に結合し、解離する。[ 23 ]このプロセスにより、シナプトブレビンは小胞内で再取り込みされ、その後の利用が 可能となる。一方、他のSNAREタンパク質は細胞膜に結合したままである。

解離したSNAREタンパク質は、より安定したシスSNARE複合体よりも高いエネルギー状態にあります。融合を駆動するエネルギーは、より低エネルギーのシスSNARE複合体への移行から得られると考えられています。ATP加水分解を伴うSNARE複合体の解離は、いわば「銃を構える」ことに例えられるエネルギー投資であり、小胞融合が引き起こされると、プロセスは自発的かつ最適な速度で進行します。筋肉でも同様のプロセスが進行しており、ミオシン頭部はまずATPを加水分解し、アクチンとの相互作用に必要な構造に適応させ、その後の力強いストロークを起こさなければなりません。

エキソサイトーシスに対する調節効果

SNAP-25パルミトイル化による制御

Q-SNAREタンパク質であるシナプトソーム関連タンパク質25（SNAP-25）は、ランダムコイルリンカーで連結された2つのαヘリックスドメインから構成されています。ランダムコイルリンカー領域は、4つのシステイン残基で特に知られています。[ 24 ] αヘリックスドメインは、シンタキシンおよびシナプトブレビン（小胞関連膜タンパク質またはVAMPとも呼ばれる）のαヘリックスドメインと結合して、効率的なエキソサイトーシスに不可欠な4αヘリックスコイルドコイルSNARE複合体を形成します。

シンタキシンとシナプトブレビンはともに膜貫通ドメインを持ち、それぞれ標的膜と小胞膜にドッキングできるが、SNAP-25はランダムコイル領域にあるシステイン残基のパルミトイル化によって標的膜にドッキングする。いくつかの研究では、 SNARE相互作用を介したシンタキシンとの結合により、このようなドッキング機構は必要なくなると示唆されている。しかし、シンタキシンのノックダウン研究では膜結合型SNAP-25の減少は示されず、代替のドッキング手段が存在することが示唆されている。[ 25 ]そのため、 1つまたは複数のシステイン残基とのチオエステル結合を介して脂肪酸鎖がSNAP-25に共有結合することで、ドッキングが制御され、最終的にはSNAREを介したエキソサイトーシスが制御される。このプロセスは、 DHHCパルミトイルトランスフェラーゼと呼ばれる特殊な酵素によって媒介される。[ 26 ] SNAP-25のシステインリッチドメインは、細胞膜と弱く結合していることも示されており、これにより酵素の近くに局在し、その後のパルミトイル化が促進される可能性がある。このプロセスの逆は、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼと呼ばれる別の酵素によって行われる（図参照）。

タンパク質中のシステイン残基のパルミトイル化の簡略化された図

SNARE複合体におけるSNAP-25の利用可能性は、標的膜における脂質ミクロドメインの局在を介して空間的に制御されている可能性も示唆されている。パルミトイル化されたシステイン残基は、SNAP-25のシステイン残基に結合した脂肪酸鎖と相補的な好ましい脂質環境（おそらくコレステロールに富む）を介して、所望の標的膜領域に局在する可能性がある。 [ 25 ]

SNAP-25による神経軸索終末における電位依存性Ca2+チャネルの調節

活動電位が軸索終末に到達すると、脱分極イベントが刺激されて電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）の開口が促進され、電気化学的勾配に沿ってカルシウムが急速に流入する。カルシウムはシナプトタグミン1と結合してエキソサイトーシスを刺激する。しかし、SNAP-25はグルタミン酸作動性ニューロン細胞においてVGCC機能を負に制御することが示されている。SNAP-25はVGCCを通る電流密度を低下させ、それによってシナプトタグミンに結合するカルシウム量も減少させ、ニューロンのグルタミン酸作動性エキソサイトーシスを減少させる。逆に、 SNAP-25の発現低下はVGCC電流密度の上昇とエキソサイトーシスの増加を招く。[ 27 ]

さらなる調査により、SNAP-25の過剰発現/過少発現と様々な脳疾患との関連が示唆されている。注意欠陥・多動性障害（ADHD）では、ヒトにおけるSNAP-25遺伝子座位の多型が疾患と関連付けられており、ADHDの発症に関与している可能性が示唆されている。[ 28 ]このことは、コロボーマ変異マウスを用いた異種SNAP-25ノックアウト研究によってさらに示唆されており、 ADHDの表現型特性が示された。[ 29 ]また、SNAP-25の過剰発現/過少発現と統合失調症の発症との相関関係も研究で示されている。[ 30 ] [ 31 ]

シンタキシンとHabcドメイン

シンタキシンは、膜貫通ドメイン（TMD）、αヘリックスSNAREドメイン、短いリンカー領域、そして3つのαヘリックス領域からなるHabcドメインから構成される。シンタキシンのSNAREドメインは、SNARE複合体とそれに続く融合に必要な4ヘリックス束を形成するために、SNAP-25とシナプトブレビンのドッキングの標的部位として機能する。一方、Habcドメインはシンタキシンの自己阻害ドメインとして機能する。HabcドメインはシンタキシンのSNAREドメインに折り畳まれて結合し、「閉鎖」状態を誘導し、SNAREモチーフの形成に対する物理的な障壁を形成することが示されている。逆に、HabcドメインはSNAREドメインから再び解離し、シンタキシンはSNAP-25とシナプトブレビンの両方と自由に結合することができる。[ 32 ]

シンタキシン1Bと容易に放出可能な小胞プール

シンタキシンには多様なサブタイプがあり、ヒトゲノムには15種類が存在します。[ 33 ]シンタキシン1Bは、軸索終末部におけるエキソサイトーシスに備えたシナプス小胞の数を制御する役割を果たしていると示唆されています。これは、容易に放出される小胞プール（RRP）とも呼ばれます。 2014年に行われたノックアウト研究では、シンタキシン1Bの欠損によりRRPのサイズが著しく減少することが示されました。[ 34 ]

毒素

多くの神経毒はSNARE複合体に直接作用します。ボツリヌス毒素や破傷風毒素などの毒素は、SNARE構成要素を標的として作用します。これらの毒素は小胞の適切なリサイクルを阻害し、筋制御の低下、痙攣、麻痺、さらには死に至ることもあります。

ボツリヌス神経毒素

ボツリヌス毒素（BoNT）は、これまでに発見された毒素の中で最も強力なものの一つです。[ 35 ]これは、ニューロン内のSNAREタンパク質を切断するタンパク質分解酵素です。そのタンパク質構造は、ジスルフィド結合によって結合した重鎖（100kDa）と軽鎖（50kDa）の2つのペプチドサブユニットで構成されています。BoNTの作用は、ニューロン膜への結合、エンドサイトーシス、膜透過、そしてSNAREタンパク質のタンパク質分解という4段階のメカニズムで進行します。 [ 36 ]

ボツリヌス神経毒素（BoNT）と破傷風神経毒素（TeNT）のSNAREタンパク質は軸索終末部に存在する。[ 37 ]

作用機序としては、まずBoNTの重鎖がニューロン標的を探し出し、シナプス前ニューロンのガングリオシドや膜タンパク質に結合する。次に毒素は細胞膜にエンドサイトーシスされる。重鎖は軽鎖をニューロンの細胞質へ移行させるのに重要な構造変化を起こす。最終的に、BoNTの軽鎖は標的ニューロンの細胞質へ運ばれた後、重鎖から遊離し、SNAREタンパク質の活性切断部位に到達できるようになる。[ 36 ]軽鎖は、両者を結合しているジスルフィド結合の還元によって重鎖から遊離する。このジスルフィド結合の還元は、NADPH-チオレドキシン還元酵素-チオレドキシン系によって媒介される。[ 38 ] BoNTの軽鎖はSNAREタンパク質に対してZn(II)イオンに依存するメタロプロテアーゼとして作用し、 [ 39 ] SNAREタンパク質を切断してエキソサイトーシスにおける機能を排除する。

BoNTにはBoNT/AからBoNT/Hまでの8つのアイソタイプが知られており、それぞれSNAREタンパク質上に異なる特異的切断部位を持っています。細胞膜に位置するSNAREタンパク質ファミリーのメンバーであるSNAP25は、BoNTアイソタイプA、C、およびEによって切断されます。これらのBoNTアイソタイプによるSNAP-25の切断は、シナプス膜への小胞の融合のためのSNARE複合体の形成におけるそれらの機能を大幅に阻害します。BoNT/Cは、シナプス膜に位置する別のSNAREタンパク質であるシンタキシン-1も標的とします。それはSNAP-25の場合と同様の結果でこれらのシンタキシンタンパク質を変性させます。3番目のSNAREタンパク質であるシナプトブレビン（VAMP）は細胞小胞上に存在します。VAMP2はシナプスニューロンでBoNTアイソタイプB、D、およびFによって標的とされ、切断されます。[ 35 ] BoNTの様々なアイソタイプと破傷風神経毒素（TeNT）の標的は右の図に示されている。

これらの症例のいずれにおいても、ボツリヌス神経毒素はSNAREタンパク質の機能障害を引き起こし、重大な生理学的および医学的影響を及ぼします。SNAREタンパク質を損傷することにより、毒素はシナプス小胞がシナプス膜に融合し、神経伝達物質をシナプス間隙に放出することを阻害します。シナプス間隙への神経伝達物質の放出が阻害されると、活動電位が伝播して筋細胞を刺激することができなくなります。その結果、感染者は麻痺に陥り、重篤な場合には死に至ることもあります。ボツリヌス神経毒素の作用は致命的となる可能性がありますが、医療および美容治療における治療薬としても使用されています。[ 40 ] [ 41 ]

破傷風神経毒素

破傷風神経毒素の重鎖（HC）と軽鎖（LC）の役割とメカニズム：HCは、TeNTがガングリオシド受容体と最終受容体の両方に結合するのを助ける。TeNTが抑制性介在ニューロン間隙の小胞に入ると、HCはLCの細胞質への移行を助ける。そして、亜鉛エンドペプチダーゼ活性を特徴とするLCは、シナプトブレビン1を切断することで神経伝達を阻害する。

破傷風毒素（TeNT）は、ジスルフィド結合によって連結された重鎖（100kDa）と軽鎖（50kDa）から構成されています。重鎖は、TeNTの神経終末膜への神経特異的結合、毒素のエンドサイトーシス、そして軽鎖の細胞質への移行を担っています。軽鎖は亜鉛依存性エンドペプチダーゼ、より具体的にはマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）活性を有し、シナプトブレビンまたはVAMPの切断が行われます。[ 42 ]

TeNTの軽鎖が活性化されるためには、毒素の分子1つにつき亜鉛原子1個が結合する必要がある。[ 43 ]亜鉛が結合すると、ジスルフィド結合の還元は主にNADPH-チオレドキシン還元酵素-チオレドキシン酸化還元系を介して行われる。[ 44 ]その後、軽鎖はシナプトブレビンのGln76-Phe77結合を自由に切断できる。[ 42 ]シナプトブレビンの切断は、 NSF結合の標的である低エネルギー立体配座への移行を制限することでSNAREコアの安定性に影響を与える。[ 45 ]このシナプトブレビンの切断はTeNTの最終標的であり、低用量でも神経毒素は神経伝達物質のエキソサイトーシスを阻害する。

神経伝達物質の放出における役割

神経伝達物質は、シナプス前終末内に閉じ込められた、容易に放出可能な小胞プールに貯蔵されています。神経分泌／エキソサイトーシスにおいて、SNAREは小胞のドッキング、プライミング、融合、そしてシナプス間隙への神経伝達物質放出の同期において重要な役割を果たします。

シナプス小胞融合の第一段階はテザリングであり、小胞は予備プールから膜と物理的に接触する状態へと移行する。膜上では、Munc-18はまずシンタキシン1Aと閉じた構造で結合している。Munc-18が複合体から解離すると、シンタキシン1Aが遊離し、v-SNAREタンパク質と結合できるようになると考えられている。[ 46 ]放出の次のステップは小胞のドッキングであり、v-SNAREタンパク質とt-SNAREタンパク質はカルシウム非依存的に一時的に会合する。その後、小胞はプライミングされ、SNAREモチーフが小胞と膜の間に安定した相互作用を形成する。コンプレキシンはプライミングされたSNARE複合体を安定化させ、小胞を迅速なエキソサイトーシスに備える。

プライミングされた小胞とSNAREタンパク質の密集を含むシナプス前膜の範囲は、アクティブゾーンと呼ばれています。電位依存性カルシウムチャネルはアクティブゾーン周辺に高濃度で存在し、シナプスにおける膜の脱分極に反応して開きます。カルシウムの流入はシナプトタグミン1によって感知され、シナプトタグミン1は複合体タンパク質を除去し、小胞がシナプス前膜と融合して神経伝達物質を放出します。また、電位依存性カルシウムチャネルはt-SNAREであるシンタキシン1AおよびSNAP-25、そしてシナプトタグミン1と直接相互作用することが示されている。これらの相互作用はカルシウムチャネルの活性を阻害するだけでなく、放出部位周辺の分子をしっかりと凝集させます。[ 47 ]

SNARE遺伝子と神経疾患との関連を示す臨床例は数多く存在します。SNAP-25 mRNAの欠損は一部の統合失調症患者の海馬組織で観察されており、SNAP-25の一塩基多型は自閉症スペクトラム障害における多動性と関連しており、SNAP-25Bの過剰発現は双極性障害の早期発症につながります。[ 47 ]

オートファジーにおける役割

マクロオートファジーは、オートファゴソームと呼ばれる二重膜結合細胞小器官の形成を伴う異化プロセスであり、リソソームとの融合を通じて細胞成分の分解を助けます。オートファジーの間、細胞質の一部はファゴフォアと呼ばれるカップ型の二重膜構造に取り込まれ、最終的に完全に組み立てられたオートファゴソームの内容物になります。オートファゴソームの生合成にはファゴフォアの開始と成長が必要ですが、このプロセスはかつて脂質の de novo 付加によって起こると考えられていました。しかし、最近の証拠は、成長中のファゴフォアに寄与する脂質は、小胞体、ゴルジ体、細胞膜、ミトコンドリアなど、さまざまな膜源に由来することを示唆しています。[ 48 ] SNAREは、ファゴフォアの開始と拡大中の小胞融合、およびオートファジーの後期段階におけるオートファゴソーム-リソソーム融合を媒介する上で重要な役割を果たしている。

哺乳類におけるファゴフォア形成のメカニズムは不明であるが、SNAREは、Atg16L、v-SNAREであるVAMP7、およびそのパートナーであるt-SNAREであるシンタキシン7、シンタキシン8、およびVTI1Bを含む、クラスリンで被覆された小さな単膜小胞の同型融合を介して、ファゴフォア形成に関与していることが示唆されている。[ 49 ] 酵母では、t-SNAREであるSec9pとSso2pはエキソサイトーシスに必須であり、オートファゴソームの生合成にも必要なAtg9陽性小胞の管状小胞出芽を促進する。[ 50 ] [ 51 ] これらのSNAREのいずれかをノックアウトすると、融合しない小さなAtg9含有小胞が蓄積し、その結果、プレオートファゴソーム構造の形成が妨げられる。[ 51 ]

SNAREは、ファゴフォアの組み立てに加え、オートファゴソームとリソソームの融合を媒介する上でも重要である。哺乳類では、SNAREのVAMP7、VAMP8、およびVTI1Bがオートファゴソームとリソソームの融合に必要であり、このプロセスはリソソーム蓄積症で障害され、コレステロールがリソソームに蓄積し、SNAREを膜のコレステロールに富む領域に隔離して再利用を妨げる。[ 52 ] 最近、シンタキシン17（STX17 ）は、VAMP8およびSNAP29と相互作用し、リソソームとの融合に必要なオートファゴソーム関連SNAREとして同定された。 [ 53 ] STX17はオートファゴソームの外膜に局在するが、ファゴフォアや他のオートファゴソーム前駆体には局在しないため、これらがリソソームと早期に融合するのを防ぐ。[ 53 ] 酵母では、オートファゴソームと液胞（酵母におけるリソソームに相当するもの）の融合には、SNAREや関連タンパク質、例えばシンタキシンホモログVam3、SNAP-25ホモログVam7、Ras様GTPase Ypt7、NSF相同遺伝子Sec18などが必要である。[ 48 ]

柔軟なコンポーネントの代替

いくつかの複合体は、あるタンパク質を別のタンパク質に柔軟に置換することが知られている。酵母中の2つのQa-SNAREは、ある程度まで互いに置換することができる。R-SNAREであるSec22pを失った酵母は、自動的に相同遺伝子であるYkt6pのレベルを増加させ、同様に利用する。ショウジョウバエはSNAP-25構成要素の喪失に耐えられないが、SNAP-24はそれを完全に置き換えることができる。また、ショウジョウバエでは、シナプスに通常存在しないR-SNAREがシナプトブレビンを置換することができる。[ 6 ]

植物では

SNAREは植物にも存在し、 ER、ゴルジ体、トランスゴルジ体ネットワーク/初期エンドソーム、細胞膜、液胞との間の小胞輸送に必須である。 [ 54 ]

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