アンチセンス療法

アンチセンス療法は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を用いてメッセンジャーRNA（mRNA）を標的とする治療法です。ASOは、リボヌクレアーゼHを介したpre-mRNAの分解、直接的な立体的遮断、 pre-mRNAのスプライシング部位への結合を介したエクソン含量の調節など、様々なメカニズムを通じてmRNAの発現を変化させることができます。[ 1 ]米国、欧州連合、その他の地域では、いくつかのASOが承認されています。

命名法

アンチセンスオリゴヌクレオチド薬の一般的な語幹は-rsenです。-virsenという語幹は抗ウイルス性アンチセンスオリゴヌクレオチドを表します。[ 2 ]

アンチセンスオリゴヌクレオチドの開発

ASO の修飾の開発は 3 世代に分けられます。[ 3 ]第 1 世代はバックボーン修飾と呼ばれ、ヌクレオチドのホスホジエステル基に焦点を当てています。これはヌクレオチド間の結合に影響を与えます。これらの修飾により、ASO の分布が改善され、尿中排泄が減少し、細胞内での滞留時間が延長しました。第 1 世代の修飾の例には、ホスホロチオエート基 (PS)、メチル基、または窒素の追加が含まれます。最も一般的なのはホスホロチオエート基 (PS) で、ホスホジエステル基の酸素原子が硫黄原子に置き換えられ、有効性が大幅に向上し、分解が減少します。第 2 世代は糖修飾で、ヌクレオチドのリボース糖に焦点を当てています。この世代では、分解が減少しながら結合親和性が向上しました。第2世代の修飾の例としては、R基をモルホリン基（MO）に置換すること、および骨格中のリボース糖とリン酸ジエステル基間の結合としてホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（PMO）およびチオモルホリンオリゴマー（TMO）を使用することなどが挙げられます。第3世代は核酸塩基修飾であり、最も一般的ではないタイプの修飾です。これらの修飾は、結合親和性と細胞透過性を向上させ、分解とオフターゲット効果を低減します。例としては、Gクランプ、擬似イソシトシンの導入、アミン、チオン、ハロゲン、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基への塩基の置換などが挙げられます。[ 4 ]

薬物動態学と薬力学

半減期と安定性

ASOベースの薬剤は、高度に修飾された一本鎖合成核酸を採用しており、非常に長い半減期で広範囲の組織分布を実現します。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]例えば、多くのASOベースの薬剤には、ヌクレアーゼによる分解を阻害するためのホスホロチオエート置換と2'糖修飾が含まれており、これにより、媒体を使用せずに細胞に送達することが可能になります。[ 8 ] [ 9 ]

生体内送達

ホスホロチオエートASOは、送達媒体を必要とせずに細胞に送達できます。ASOは全身投与された場合、血液脳関門を通過しませんが、髄腔内投与などにより脳脊髄液中に注入された場合、神経軸全体に分布することができます。共役リガンドを用いた新しい製剤は、送達効率と細胞種特異的な標的化を大幅に向上させます。[ 8 ]

承認された治療法

筋萎縮性側索硬化症

トフェルセン（商品名：Qalsody）は、2023年にSOD1関連筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療薬としてFDAの承認を受けました。[ 10 ]バイオジェン社がアイオニス・ファーマシューティカルズ社とのライセンス契約に基づき開発しました。臨床試験では、この薬剤がALSバイオマーカーである神経フィラメントの光変化を低下させることが示され、長期試験では病状の進行を遅らせることが示されました。[ 10 ] FDAの迅速承認プログラムの規定に基づき、発症前の遺伝子キャリアを対象とした確認試験が実施され、さらなるエビデンスが提供されます。[ 11 ]

バッテン病

ミラセンは、バッテン病の治療薬としてFDAによって開発・承認された、新しい個別化治療薬です。この治療法は、個別化医療の一例です。[ 12 ] [ 13 ]

2019年には、米国食品医薬品局（FDA）が承認した拡大アクセス治験プロトコルに基づき、バッテン病に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド薬であるミラセンの開発に関する詳細な報告書が発表されました。 [ 12 ]ミラセンは「それ自体は治験薬であり、特定の患者の変異に合わせてカスタマイズされているため、バッテン病の他の患者の治療には適していません」。[ 12 ]しかし、これは個別化ゲノム医療による治療介入の一例です。 [ 12 ] [ 14 ]

サイトメガロウイルス網膜炎

フォミビルセン（商品名：ビトラベン）は、1998年8月に米国FDAによってサイトメガロウイルス網膜炎の治療薬として承認されました。[ 15 ]

デュシェンヌ型筋ジストロフィー

デュシェンヌ型筋ジストロフィーを引き起こす特定の変異群の治療薬として、いくつかのモルフォリノオリゴが承認されている。2016年9月、エテプリルセン（エクソンDys51）は、ジストロフィン転写産物のエクソン51のスキップが有効な症例の治療薬としてFDAの承認を受けた[ 16 ] 。2019年12月、ゴロディルセン（ビヨンディス53）は、ジストロフィン転写産物のエクソン53のスキップが有効な症例の治療薬としてFDAの承認を受けた[ 17 ]。2020年8月、ビルトラルセン（ビルテプソ）は、ジストロフィン転写産物のエクソン53のスキップが有効な症例の治療薬としてFDAの承認を受けた[ 18 ] 。

家族性カイロミクロネーマ症候群

ボラネゾルセンは、 2019年5月に欧州医薬品庁（EMA）により家族性乳糜血症症候群の治療薬として承認されました。 [ 19 ] [ 20 ]

家族性高コレステロール血症

2013年1月、ミポメルセン（商品名：キナムロ）は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療薬としてFDAの承認を受けた。 [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス

イノテルセンは、 2018年10月に遺伝性トランスサイレチン介在性アミロイドーシスの治療薬としてFDAの承認を受けた。 [ 24 ]イノテルセンの申請は希少疾病用医薬品の指定を受けた。[ 24 ]これはIonis Pharmaceuticalsによって開発され、Akcea Therapeuticsにライセンス供与された。パティシラン（Onpattroとして販売）はAlnylam Pharmaceuticalsによって開発され、2018年に米国とEUで希少疾病用医薬品の指定を受けて使用が承認された。[ 25 ]その作用機序は、低分子干渉RNA（siRNA）の活性物質であり、トランスサイレチンの生成を妨害して阻害することを可能にする。[ 26 ]そのため、これはFDAに承認された最初のsiRNA治療薬であった。[ 25 ]

脊髄性筋萎縮症

2004年、脊髄性筋萎縮症に対するアンチセンス治療薬の開発が開始されました。その後数年間にわたり、後にヌシネルセンと命名されるアンチセンスオリゴヌクレオチドが、バイオジェンとのライセンス契約に基づき、イオニス・ファーマシューティカルズ社によって開発されました。2016年12月、ヌシネルセンはFDA [ 27 ] [ 28 ]の承認を取得し、その後まもなく世界中の規制当局からも承認を取得しました。

治験中の治療法

現在の臨床試験

2020年現在、50種類以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドが臨床試験中であり、そのうち25種類以上が高度な臨床試験（第II相または第III相）に入っています。[ 29 ] [ 30 ]

フェーズIII試験

遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシス

イノテルセンの後継薬は、遺伝性トランスサイレチン介在性アミロイドーシスの治療薬として、Ionis Pharmaceuticals社がAkcea Therapeutics社にライセンス供与して開発中です。この製剤では、ASOがN-アセチルガラクトサミンと結合しており、肝細胞特異的な送達を可能にしています。これにより、投与量要件と副作用プロファイルが大幅に軽減されるとともに、患者の トランスサイレチン減少レベルが向上します。

ハンチントン病

トミネルセン（IONIS-HTT Rx 、RG6042としても知られる）はハンチントン病の第3相試験でテストされましたが[ 31 ]、この試験は有効性の欠如のため2021年3月21日に中止されました。[ 32 ]現在はIonis Pharmaceuticalsから ロシュにライセンス供与されています。

第I相および第II相試験

以下を含むいくつかの疾患および症状に関する臨床試験が進行中です。

先端巨大症、加齢黄斑変性症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、常染色体優性網膜色素変性症、ベータサラセミア、心血管疾患、リポタンパク質(a)値の上昇、[ 33 ]中心核ミオパチー、凝固障害、嚢胞性線維症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖尿病、表皮水疱症、家族性乳糜球症症候群、前頭側頭葉認知症、フックス筋ジストロフィー、B型肝炎、遺伝性血管性浮腫、高血圧、IgA腎症、レーバー遺伝性視神経症、多系統萎縮症、非アルコール性脂肪性肝疾患、パーキンソン病、前立腺癌、シュタルガルト病、STAT3発現癌、アッシャー症候群。

前臨床開発

いくつかのASOは現在、アレキサンダー病[ 34 ] 、ATXN2（遺伝子）およびFUS（遺伝子）筋萎縮性側索硬化症、アンジェルマン症候群[ 35 ] 、ラフォラ病、リンパ腫、多発性骨髄腫、筋強直性ジストロフィー、パーキンソン病[ 36 ] 、ペリツェウス・メルツバッハ病[ 37 ]、[ 38 ]、プリオン病[ 39 ] 、レット症候群[ 40 ] 、脊髄小脳失調症3型などの疾患モデルで研究されています。

参照

参考文献

  1. ^ Morcos PA (2007年6月). 「モルフォリノオリゴを用いたmRNAスプライシングの標的化および定量化可能な改変の達成」.生化学および生物理学的研究通信. 358 (2): 521–7 . doi : 10.1016/j.bbrc.2007.04.172 . PMID  17493584 .
  2. ^ 「INN Bio Review 2022」 . www.who.int . 2024年8月5日閲覧。
  3. ^ Çakan, Elif (2024). 「腫瘍学における治療用アンチセンスオリゴヌクレオチド：研究室からベッドサイドへ」 . Cancers . 16 (17): 2940. doi : 10.3390/cancers16172940 . PMC 11394571. PMID 39272802 .  
  4. ^ Çakan, Elif (2024). 「腫瘍学における治療用アンチセンスオリゴヌクレオチド：研究室からベッドサイドへ」 . Cancers . 16 (17): 2940. doi : 10.3390/cancers16172940 . PMC 11394571. PMID 39272802 .  
  5. ^ Weiss, B.（編）：アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドとアンチセンスRNA：新規薬理学的および治療薬、CRC Press、フロリダ州ボカラトン、1997年。ISBN 0849385520ISBN 9780849385520
  6. ^ Weiss B, Davidkova G, Zhou LW (1999年3月). 「生物学的プロセスの研究と調節のためのアンチセンスRNA技術」 .細胞および分子生命科学. 55 (3): 334–58 . doi : 10.1007 / s000180050296 . PMC 11146801. PMID 10228554. S2CID 9448271 .   
  7. ^ Goodchild, John (2011). Goodchild, John (ed.).治療用オリゴヌクレオチド. 分子生物学の方法. 第764巻. トトワ, ニュージャージー州: Humana Press. pp.  1– 15. doi : 10.1007/978-1-61779-188-8_1 . ISBN 978-1-61779-187-1. PMID  21748630 .
  8. ^ a b Bennett CF, Swayze EE (2010). 「RNA標的治療：治療プラットフォームとしてのアンチセンスオリゴヌクレオチドの分子メカニズム」Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 50 : 259–93 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654 . PMID 20055705 . 
  9. ^ Xu L, Anchordoquy T (2011年1月). 「臨床試験とトランスレーショナルメディシンにおける薬物送達の動向：核酸ベース治療薬の送達における課題と機会」 . Journal of Pharmaceutical Sciences . 100 (1): 38– 52. doi : 10.1002/jps.22243 . PMC 3303188. PMID 20575003 .  
  10. ^ a b「Tofersen」ALS協会。2023年4月25日閲覧。
  11. ^ Research, Center for Drug Evaluation and Evaluation and Prevention (2023-04-25). 「FDA、SOD1遺伝子の変異を伴う筋萎縮性側索硬化症の治療薬を承認」 FDA . 2023年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  12. ^ a b c d Kim, Jinkuk; Hu, Chunguang; Moufawad El Achkar, Christelle; Black, Lauren E.; Douville, Julie; Larson, Austin; Pendergast, Mary K.; Goldkind, Sara F.; Lee, Eunjung A.; Kuniholm, Ashley; Soucy, Aubrie (2019-10-09). 「希少遺伝性疾患に対する患者カスタマイズオリゴヌクレオチド療法」 . New England Journal of Medicine . 381 (17): 1644– 1652. doi : 10.1056/NEJMoa1813279 . ISSN 0028-4793 . PMC 6961983. PMID 31597037 .   
  13. ^ギャラガー、ジェームズ (2019年10月12日). 「致死的な脳疾患を患う少女のためのユニークな薬」 . 2019年10月14日閲覧。
  14. ^ 「たった1人の子供のために薬が作られ、テーラーメイド医療の未来への期待が高まる」 www.wbur.org . 2019年10月14日閲覧。
  15. ^ 「医薬品承認パッケージ：ビトラベン（フォミビルセンナトリウム硝子体内注射剤）NDA# 20-961」。米国食品医薬品局（FDA） 。 2014年3月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年9月22日閲覧。
  16. ^米国食品医薬品局（FDA）、メリーランド州シルバースプリングス。ニュースリリース：FDA、デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療薬の迅速承認を承認、2016年9月19日。 2019年8月2日アーカイブ、 Wayback Machine
  17. ^ 「FDA、稀なデュシェンヌ型筋ジストロフィー変異に対する初の標的治療薬に迅速承認を付与」。米国食品医薬品局（FDA） （プレスリリース）。2019年12月12日。 2019年12月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月12日閲覧。
  18. ^ 「FDA、希少デュシェンヌ型筋ジストロフィー変異に対する標的治療を承認」。米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2020年8月12日。2020年8月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年8月12日閲覧。
  19. ^ 「AkceaとIonis、欧州連合におけるWaylivra（volanesorsen）の承認を発表」（プレスリリース）。Akcea Therapeutics、2019年5月7日。 2020年9月22日閲覧– GlobeNewswire経由。
  20. ^ 「Waylivra EPAR」 .欧州医薬品庁（EMA） . 2018年9月24日. 2020年9月22日閲覧。
  21. ^ 「医薬品承認パッケージ：Kynamro（ミポメルセンナトリウム）注射剤 NDA #203568」米国食品医薬品局（FDA）2020年9月22日閲覧。
  22. ^ Pollack A (2013年1月29日). 「FDA、希少疾患治療薬として遺伝子治療薬を承認」 .ニューヨーク・タイムズ.
  23. ^ 「FDA、遺伝性コレステロール疾患の治療薬として新規希少疾病用医薬品Kynamroを承認」 Fierce Biotech、2013年1月29日。 2021年3月7日閲覧。
  24. ^ a b「イノテルセンの希少疾病用医薬品の指定と承認」米国食品医薬品局（FDA） 2012年7月24日。 2019年12月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月18日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  25. ^ a b「FDA、希少疾患の治療に初の標的RNA療法を承認」 . Case Medical Research . 2018年8月10日. doi : 10.31525/fda2-ucm616518.htm . ISSN 2643-4652 . S2CID 240302876 .  
  26. ^クリステン、アーント V;アジュルード・ドリス、センダ。コンセイソン、イザベル。ゴレビッチ、ピーター。キリアキデス、テオドロス。オビシ、ローラ (2019-02-01)。「遺伝性トランスサイレチン媒介アミロイドーシスの治療のための RNAi 治療薬、Patisiran」。神経変性疾患の管理。9 (1): 5–23 .土井: 10.2217/nmt-2018-0033。ISSN 1758-2024。PMID 30480471。S2CID 53756758。   
  27. ^ Wadman M (2016年12月23日). 「最新情報：FDA、致死的な神経変性疾患の乳児を救う薬を承認」 . Science . doi : 10.1126/science.aal0476 .
  28. ^ Grant C (2016年12月27日). 「サプライズ医薬品承認はバイオジェンへのホリデーギフト」ウォール・ストリート・ジャーナル. ISSN 0099-9660 . 2016年12月27日閲覧。 
  29. ^ Bennett CF, Swayze EE (2010). 「RNA標的治療：治療プラットフォームとしてのアンチセンスオリゴヌクレオチドの分子メカニズム」. Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 50 : 259–93 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654 . PMID 20055705 . 
  30. ^ Watts JK, Corey DR (2012年1月). 「実験室と臨床における疾患遺伝子のサイレンシング」 . The Journal of Pathology . 226 (2): 365–79 . doi : 10.1002/path.2993 . PMC 3916955. PMID 22069063 .  
  31. ^ティモシー、ミラー;カドコウィッツ、メリット。ショー、パメラ J.アンデルセン、ピーター M.アタッシ、ナゼム。ブチェッリ、ロバート C.ゲンゲ、アンジェラ。グラス、ジョナサン。ラダ、シャフィーク。ルドルフ、アルバート L.マラガキス、ニコラス J. (2020-07-09)。「SOD1 ALS に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド Tofersen の第 1 ～ 2 相試験」。ニューイングランド医学ジャーナル。383 (2): 109–119。土井: 10.1056/NEJMoa2003715。ISSN 0028-4793。PMID 32640130。  
  32. ^ 「ロシュ、かつて有望視されていた薬トミネルセンのハンチントン病治験を中止」ロイター2021年3月23日 . 2021年3月25日閲覧。
  33. ^ラングステッド、アン; Nordestgaard、Børge G. (2019-05-20)。 「リポタンパク質を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド(a)」。現在のアテローム性動脈硬化のレポート。21 (8): 30.土井: 10.1007/s11883-019-0792-8。ISSN 1534-6242。PMID 31111240。S2CID 160014574。   
  34. ^ Hagemann, Tracy L.; Powers, Berit; Mazur, Curt; Kim, Aneeza; Wheeler, Steven; Hung, Gene; Swayze, Eric; Messing, Albee (2018). 「アレキサンダー病の治療におけるグリア線維性酸性タンパク質のアンチセンス抑制」 Annals of Neurology . 83 (1): 27– 39. doi : 10.1002/ana.25118 . ISSN 1531-8249 . PMC 5876100 . PMID 29226998 .   
  35. ^ Meng, Linyan; Ward, Amanda J.; Chun, Seung; Bennett, C. Frank; Beaudet, Arthur L.; Rigo, Frank (2015年2月). 「長鎖ノンコーディングRNAを標的としたアンジェルマン症候群の治療法開発に向けて」 . Nature . 518 (7539): 409– 412. Bibcode : 2015Natur.518..409M . doi : 10.1038 / nature13975 . ISSN 1476-4687 . PMC 4351819. PMID 25470045 .   
  36. ^銭、ハオ;カン、新疆ウイグル自治区。胡、静。張、東陽。梁、鄭宇。メン、ファン。チャン、シュアン。シュエ、ユアンチャオ。マイモン、ロイ。ダウディ、スティーブン F.デバラジ、ニール K. (2020 年 6 月) 「その場で変換された黒質ニューロンを使用したパーキンソン病モデルの逆転」。自然。582 (7813): 550–556。Bibcode : 2020Natur.582..550Q。土井: 10.1038/s41586-020-2388-4。ISSN 1476-4687。PMC 7521455。PMID 32581380。S2CID 220051280。    
  37. ^エリット、マシュー S.;バーバー、リリアンヌ。シック、H. エリザベス。パワーズ、ベリット E.前野引地、ゆか；マダヴァン、マユール。アラン、ケビン C.ナワシュ、バラア S.ゲヴォルギャン、アルトゥール S.フン、スティーブン。ネビン、ザカリー S. (2020-07-01)。「プロテオリピドタンパク質の抑制はペリゼウス・メルツバッハー病を救う」。自然。585 (7825): 397–403。Bibcode : 2020Natur.585..397E。土井: 10.1038/s41586-020-2494-3。ISSN 1476-4687。PMC 7810164。PMID 32610343 . S2CID 220309225 .    
  38. ^ 「研究により、特定の神経疾患の治療に対する新たなアプローチが発見される」 medicalxpress.com 2020年7月23日閲覧。
  39. ^ Raymond, Gregory J.; Zhao, Hien Tran; Race, Brent; Raymond, Lynne D.; Williams, Katie; Swayze, Eric E.; Graffam, Samantha; Le, Jason; Caron, Tyler; Stathopoulos, Jacquelyn; O'Keefe, Rhonda (2019-08-22). 「アンチセンスオリゴヌクレオチドはプリオン感染マウスの生存期間を延長する」 . JCI Insight . 4 (16). doi : 10.1172/jci.insight.131175 . ISSN 0021-9738 . PMC 6777807. PMID 31361599 .   
  40. ^ Sztainberg, Yehezkel; Chen, Hong-mei; Swann, John W.; Hao, Shuang; Tang, Bin; Wu, Zhenyu; Tang, Jianrong; Wan, Ying-Wooi; Liu, Zhandong; Rigo, Frank; Zoghbi, Huda Y. (2015年12月). 「遺伝子救済またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたMECP2重複マウスの表現型の反転」 . Nature . 528 ( 7580): 123– 126. Bibcode : 2015Natur.528..123S . doi : 10.1038/nature16159 . ISSN 1476-4687 . PMC 4839300. PMID 26605526 .   
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