ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ欠損症
| ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ欠損症 | |
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| その他の名前 | ガラクトース血症1型、古典的ガラクトース血症またはGALT欠損症 |
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| ガラクトース | |
| 専門 | 内分泌学  |
ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ欠損症(古典的ガラクトース血症)は、ガラクトース代謝の先天異常であるガラクトース血症の最も一般的なタイプであり、酵素ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの欠損によって引き起こされます。[ 1 ]これは常染色体劣性代謝疾患であり、治療しないと肝疾患や死に至る可能性があります。ガラクトース血症の治療は早期に開始すると最も効果的であり、食事によるラクトース摂取制限が含まれます。早期介入が重要であるため、多くの地域でガラクトース血症は新生児スクリーニングプログラムに含まれています。初期スクリーニングでは血液中のガラクトース濃度の測定が行われることが多く、その際には古典的ガラクトース血症をガラクトキナーゼ欠損症やガラクトースエピメラーゼ欠損症などの他の先天性ガラクトース代謝異常と区別できないことがあります。特定の代謝エラーを特定するには、代謝物と酵素活性のさらなる分析が必要です。
症状と徴候
診断も治療も受けていない小児では、ガラクトース1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ（GALT）の活性低下による前駆代謝物の蓄積が、摂食障害、発育不全、肝障害、出血、感染症につながる可能性がある。乳児に最初に現れる症状は、しばしば長期にわたる黄疸である。ガラクトース制限という形で介入しなければ、乳児は高アンモニア血症と敗血症を発症し、ショックに至る可能性がある。ガラクチトールの蓄積とそれに続く浸透圧性腫脹は、ガラクトキナーゼ欠損症で見られるものと同様の白内障につながる可能性がある。[ 2 ] ガラクトース摂取を継続した場合の長期的な影響には、発達遅延、発達性言語障害、運動異常などがある。ガラクトース血症の女性は、ガラクトース制限という形での治療にかかわらず、卵巣不全に苦しむことが多い。[ 2 ]
原因
乳糖はグルコースとガラクトースからなる二糖類である。乳児の母乳、牛乳、その他の動物の乳から摂取されることが多い乳糖は、ラクターゼという酵素によって単糖類であるグルコースとガラクトースに加水分解される。ガラクトース代謝の第一段階では、ガラクトースはガラクトキナーゼという酵素によってガラクトース-1-リン酸（Gal-1-P）に変換される。Gal-1-Pはガラクトース-1-リン酸ウリジントランスフェラーゼという酵素によってウリジン二リン酸ガラクトース（UDP-ガラクトース）に変換され、UDP-グルコースがUDP供与体となる。UDP-ガラクトースはその後、ラクトース合成酵素によって乳糖に変換されるか、 UDP-ガラクトースエピメラーゼ（GALE）によってUDP-グルコースに変換される。[ 3 ]
古典的ガラクトース血症では、ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ活性が低下または欠如しており、前駆体であるガラクトース、ガラクチトール、およびGal-1-Pが蓄積します。[ 3 ] 前駆体の上昇は、GALT欠損症とガラクトキナーゼ欠損症を区別するために使用できます。これは、Gal-1-Pがガラクトキナーゼ欠損症では通常上昇しないためです。
遺伝学
ガラクトース血症のすべての形態は常染色体劣性遺伝形式をとるため、古典的ガラクトース血症の患者は両親からGALT遺伝子の変異コピーを受け継いでいる必要があります。両親ともに保因者である子供は、罹患する確率が25%、保因者となる確率が50%、そして両親から正常な遺伝子を受け継ぐ確率が25%となります。
GALT遺伝子には複数の変異体があり、それぞれ残存酵素活性のレベルが異なります。GALT遺伝子の重篤な変異（一般にG/Gと呼ばれる）の1つをホモ接合で有する患者は、通常、影響を受けていない患者で予想される酵素活性の5%未満となります。[ 2 ]ドゥアルテガラクトース血症は、プロモーター発現が低下した不安定なGALT酵素を生成する変異によって引き起こされます。ドゥアルテ変異のホモ接合体（D/D）の患者は、正常対照群と比較して酵素活性が低下しますが、多くの場合、通常の食事を維持できます。複合ヘテロ接合体（D/G）は新生児スクリーニングで検出されることが多く、治療は残存酵素活性の程度に基づいて行われます。[ 2 ]
診断
ほとんどの地域では、ガラクトース血症は新生児スクリーニングの結果として診断され、最も一般的な方法は、乾燥血液スポット中のガラクトース濃度の測定です。地域によっては、ガラクトース上昇が認められたサンプルに対してGALT酵素活性の2次検査を実施するところもあれば、GALTとガラクトースの両方の測定を実施するところもあります。古典的ガラクトース血症の確定検査を待つ間、乳児には通常大豆ベースの調合乳を与えます。これは、ヒトのミルクや牛乳には乳糖の成分としてガラクトースが含まれているためです。[ 4 ] 確定検査には、赤血球中の酵素活性の測定、血中のGal-1-Pレベルの測定、および変異検査が含まれます。新生児スクリーニングの結果、血中ガラクトース濃度が上昇している場合の鑑別診断には、ガラクトキナーゼ欠損症やガラクトースエピメラーゼ欠損症など、ガラクトース代謝の他の疾患が含まれることがあります。酵素アッセイは、蛍光検出法または古い放射性標識基質を用いて一般的に行われます。
処理
GALT欠損症には根治的治療法はなく、重症患者には生涯にわたるガラクトース除去食が治療に含まれます。早期発見と食事療法の導入は、患者の転帰を大きく改善します。残留GALT酵素活性の程度によって食事制限の程度が決まります。残留酵素活性が高い患者は、通常、食事中のガラクトース含有量が高くても耐えられます。患者の年齢が上がるにつれて、食事制限は緩和されることが多いです。[ 2 ] 患者の発見と転帰の改善が進むにつれて、成人期におけるガラクトース血症患者の管理は依然として解明されつつあります。
診断後、患者にはカルシウムとビタミンD 3の補給がしばしば行われます。この疾患の長期的な症状、例えば女性の卵巣不全、運動失調、成長遅延などは十分に解明されていません。[ 2 ] GALT欠損症患者の日常的なモニタリングには、食事療法の有効性と遵守状況を測るための代謝物濃度（赤血球中のガラクトース1-リン酸と尿中のガラクチトール）の測定、白内障の検出のための眼科検査、言語の評価などがあり、発達性言語障害が明らかな場合は言語療法が行われることもあります。[ 2 ]
動物モデル
Gal-1-Pは毒性物質であると考えられており、疾患モデルにおいてガラクトキナーゼ阻害が毒性を防ぐことから[ 5 ] [ 6 ]、ショウジョウバエモデルでは議論の余地がある。[ 7 ] Gal-1-Pによるリン酸枯渇は、酵母モデルにおける毒性のメカニズムとしても提案されている。[ 8 ]
参考文献
- ^ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝(OMIM):ガラクトース血症 - 230400
- ^ a b c d e f gエルザス LJ (1993)。「古典的ガラクトース血症と臨床的変異型ガラクトース血症」。ガラクトース血症。ワシントン大学シアトル校。PMID 20301691。 NBK1518。アダムMP、フェルドマン J、ミルザー GM、パゴン RA、ウォレス SE、雨宮 A (1993)。パゴン RA、バード TD、ドーラン CR 他（編）。ジーンレビュー [インターネット]。ワシントン州シアトル: ワシントン大学シアトル。PMID 20301295。
- ^ a b Salway JG (2013). 「図47.2 ガラクトースとガラクチトールの代謝」 . 『一目でわかる代謝』（第3版）. John Wiley & Sons. p. 102. ISBN 978-1-118-68207-4。
- ^ 「新生児スクリーニングACTシート [ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）欠損/減少] 古典的ガラクトース血症」（PDF） . 米国臨床遺伝学会. 2011年11月5日閲覧。
- ^ De-Souza EA, Pimentel FS, Machado CM, Martins LS, da-Silva WS, Montero-Lomelí M, Masuda CA (2014年1月). 「古典的ガラクトース血症の酵母モデルにおいて、折り畳まれていないタンパク質に対する反応は保護的な役割を果たす」 . Disease Models & Mechanisms . 7 (1) dmm.012641: 55– 61. doi : 10.1242/dmm.012641 . PMC 3882048. PMID 24077966 .
- ^ Mumma JO, Chhay JS, Ross KL, Eaton JS, Newell-Litwa KA, Fridovich-Keil JL (2008年2月). 「ガラクトース1Pウリジルトランスフェラーゼ（GALT）およびUDP-ガラクトース4'-エピメラーゼ（GALE）欠損酵母におけるガラクトースを介した増殖停止におけるガラクトース1Pの明確な役割」 . Molecular Genetics and Metabolism . 93 (2): 160– 71. doi : 10.1016 / j.ymgme.2007.09.012 . PMC 2253667. PMID 17981065 .
- ^ Daenzer JM, Jumbo-Lucioni PP, Hopson ML, Garza KR, Ryan EL, Fridovich-Keil JL (2016年11月). 「ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の古典的ガラクトース血症モデルにおける急性期および長期転帰は、ガラクトース-1-リン酸の蓄積とは無関係に生じる」 . Disease Models & Mechanisms . 9 ( 11): 1375– 1382. doi : 10.1242/dmm.022988 . PMC 5117221. PMID 27562100 .
- ^マチャド CM、デ・ソウザ EA、デ・ケイロス AL、ピメンテル FS、シウバ GF、ゴメス FM、モンテロ・ロメリ M、マスダ CA (2017 年 6 月)。「ガラクトースによるリン酸塩レベルの減少は、ガラクトース血症の酵母モデルにおける毒性を引き起こします。 」 Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 疾患の分子基盤。1863 (6): 1403–1409。doi : 10.1016 / j.bbadis.2017.02.014。PMID 28213126。
外部リンク
