造血幹細胞移植

造血幹細胞移植
骨髄移植
ICD-9-CM41.0
メッシュD018380
メドラインプラス003009

造血幹細胞移植（HSCT）は、多能性造血幹細胞（通常は骨髄、末梢血、臍帯血から採取）を移植し、患者の体内で複製して正常な血液細胞を増やす治療法です。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] HSCTには、自家移植（患者自身の幹細胞を使用）、 同系移植（一卵性双生児の幹細胞を使用）、同種移植（ドナーからの幹細胞を使用）があります。[ 4 ] [ 5 ]

多発性骨髄腫、白血病、一部のリンパ腫、免疫不全症など、血液または骨髄の特定の癌の患者に対して最も多く行われます。[ 5 ]これらの症例では、移植前に放射線療法または化学療法によってレシピエントの免疫系が抑制されるのが一般的です。感染症と移植片対宿主病は、同種造血幹細胞移植における主要な合併症です。[ 5 ]

造血幹細胞移植（HSCT）は依然として多くの合併症を伴う危険な治療法であり、生命を脅かす疾患を持つ患者にのみ適用されます。術後の生存率が向上するにつれ、その適用範囲はがんだけでなく、自己免疫疾患[ 7 ] [ 8 ]や遺伝性骨異形成症、特に悪性乳児大理石骨病[ 9 ] [ 10 ]やムコ多糖症[ 11 ]にも拡大しています。

医療用途

同種造血幹細胞移植後の腫瘍免疫および同種免疫に関連する標的抗原の範囲：宿主由来の T 細胞および B 細胞は腫瘍関連抗原を認識するように誘導できますが、ドナー由来の B 細胞および T 細胞は腫瘍関連抗原と同種抗原の両方を認識できます。

適応症

幹細胞移植の適応症は次のとおりです。

悪性（癌性）

非悪性（非癌性）

造血幹細胞移植（HSCT）のレシピエントの多くは、化学療法の長期治療から利益を得られない、またはすでに化学療法に抵抗性である多発性骨髄腫[ 15 ]または白血病患者[ 16 ]である。HSCTの候補者には、幹細胞に欠陥のある重症複合免疫不全症や先天性好中球減少症などの先天性欠損症がある小児患者や、出生後に幹細胞を失った再生不良性貧血の小児または成人[ 17 ]も含まれる。幹細胞移植で治療されるその他の疾患[ 18 ]には、鎌状赤血球症、骨髄異形成症候群、神経芽腫、リンパ腫、ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、慢性肉芽腫性疾患、ホジキン病、ウィスコット・アルドリッチ症候群などがある。骨髄非破壊的、いわゆるミニ移植（微小移植）手術が開発され、より少量の準備化学療法と放射線療法を必要とし、従来の治療レジメンに耐えるには弱すぎると考えられる高齢者やその他の患者にも造血幹細胞移植を行うことが可能になった。[ 19 ]

手順の数

世界血液骨髄移植ネットワーク（WBIRT）が71カ国1,327施設を対象に実施した世界規模の調査によると、2006年には世界中で50,417件の初回造血幹細胞移植（HSCT）が記録されました。このうち、28,901件（57%）は自家移植、21,516件（43%）は同種移植（家族ドナー11,928件、非血縁者ドナー9,588件）でした。移植の主な適応症はリンパ増殖性疾患（55%）と白血病（34%）であり、その多くはヨーロッパ（48%）またはアメリカ大陸（36%）で行われました。[ 20 ]

世界血液骨髄移植ネットワークは、2012年12月に100万件目の移植が行われたと報告した。[ 21 ]

世界骨髄ドナー協会によると、2014年には世界中で非血縁者間移植に提供された幹細胞製品は20,604件（骨髄提供4,149件、末梢血幹細胞提供12,506件、臍帯血3,949ユニット）に増加した。[ 22 ]

移植の種類

自家移植

自家造血幹細胞移植では、患者から造血幹細胞（HSC）を抽出（成分除去）し、採取した細胞を冷凍庫で保存する必要がある。その後、患者は、部分的または完全な骨髄除去（患者の骨髄の新しい血液細胞を生成する能力の破壊）を犠牲にして、患者の悪性細胞集団を根絶することを目的として、放射線療法の有無にかかわらず、高用量化学療法で治療される。その後、患者自身の保存された幹細胞が血流に輸血され、そこで破壊された組織と置き換わり、患者の正常な血液細胞産生を再開する。[ 2 ]自家移植では、免疫機能の回復が早いため、治療の免疫不全期間中の感染リスクが低いという利点がある。また、ドナーとレシピエントが同一人物であるため、拒絶反応を経験する患者の発生率は非常にまれである（そして移植片対宿主病は起こり得ない）。これらの利点により、自家造血幹細胞移植はリンパ腫などの疾患に対する標準的な第二選択治療の一つとして確立されました。[ 23 ]

しかし、急性骨髄性白血病などの他の癌の場合、同種造血幹細胞移植に比べて自家造血幹細胞移植の方が死亡率が低いというメリットよりも、癌の再発やそれに伴う死亡率の上昇の方が大きいため、これらの癌に対しては同種造血幹細胞移植が好まれる可能性がある。[ 24 ]

自家造血幹細胞移植は、特定の自己免疫疾患の治療選択肢としても用いられている。[ 25 ]特定の患者において多発性硬化症の有効な治療法であることが実証されている。[ 26 ]高有効性治療が奏効しなかった場合や、悪性度が高く活動性の高い疾患、あるいは予後不良のマーカーを有する患者において、治療選択肢として用いられる。[ 27 ]多発性硬化症の治療に用いられる自家造血幹細胞移植は比較的安全で、重篤な有害事象はまれであると考えられている。[ 28 ]研究者らは、小児および成人の1型糖尿病の治療法として非骨髄破壊的造血幹細胞移植を用いた小規模な研究を実施している。結果は有望であるが、2019年時点では、これらの実験が糖尿病の有効な治療法につながるかどうかを推測するのは時期尚早である。[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

同種異系

同種造血幹細胞移植（HSCT）には、（健康な）ドナーと（患者の）レシピエントの2人が関与します。同種造血幹細胞（HSC）ドナーは、レシピエントと一致する組織型（ヒト白血球抗原、HLA）を有していなければなりません。適合はHLA遺伝子の3つ以上の遺伝子座における変異に基づいて行われ、これらの遺伝子座が完全に一致することが望ましいです。これらの重要なアレルにおいて良好な適合が得られた場合でも、レシピエントは移植片対宿主病（GVHD）を軽減するために免疫抑制剤の投与が必要になります。同種移植のドナーには、血縁者（通常はHLA型が非常に一致する兄弟）、同系者（患者の一卵性双生児または一卵性双生児。一卵性双生児を持つ患者は少ないため極めて稀ですが、HLA型が完全に一致する幹細胞の供給源となります）、非血縁者（血縁関係はなく、HLA型が非常に近いことが判明しているドナー）、または半一致移植の場合のように、親、子、兄弟など、半分一致する親族が挙げられます。非血縁者ドナーは、米国の国立骨髄ドナープログラム（NMDP）などの骨髄ドナー登録簿を通じて見つかる場合があります。着床前遺伝子診断によって、HLA型が一致し、明らかな遺伝性疾患がないことを条件に、意図的に「救世主兄弟」が選ばれることもあります。同種移植は、幹細胞の供給源として臍帯血を用いて行うこともできます。一般的に、健康な幹細胞をレシピエントの血流に輸血して健康な免疫システムを再形成させることで、同種造血幹細胞移植は、移植に伴う即時の合併症が解決すれば治癒または長期寛解の可能性を高めると考えられている。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

適合するドナーは、潜在的なドナーの血液から追加のHLA検査を行うことによって見つかります。HLA遺伝子は2つのカテゴリー（タイプIとタイプII）に分類されます。一般的に、タイプI遺伝子の不一致（すなわち、HLA-A、HLA-B、またはHLA-C）は、移植片拒絶のリスクを高めます。HLAタイプII遺伝子の不一致（すなわち、HLA-DRまたはHLA-DQB1）は、移植片対宿主病のリスクを高めます。さらに、たった1つのDNA塩基対のような小さな遺伝子の不一致でも重大な意味を持つため、完全一致には、ドナーとレシピエントの両方のこれらの遺伝子の正確なDNA配列を知っておく必要があります。主要な移植センターでは現在、ドナーとレシピエントのHLAが一致していると宣言する前に、これら5つのHLA遺伝子すべての検査を行っています。

人種と民族はドナー募集活動において重要な役割を果たすことが知られており、同じ民族グループのメンバーはHLA遺伝子を含む一致する遺伝子を持つ可能性が高い。[ 35 ]

2013年現在、少なくとも2つの商業化された同種細胞療法、ProchymalとCartistemが開発されている。[ 36 ]オミデュビセルは2023年4月に米国で医療用として承認された。[ 37 ]

細胞の供給源と保管

同種造血幹細胞移植（HSCT）における移植幹細胞の拒絶反応や重篤な移植片対宿主病（GVHD）のリスクを抑えるため、ドナーはレシピエントと同じHLA型を持つことが望ましい。同種造血幹細胞移植（HSCT）のレシピエントの約25～30%には、HLA型が一致する兄弟姉妹がいる。いわゆる「完全適合」の患者であっても、GVHDの原因となるマイナーアレルの不一致が存在する可能性がある。移植後シクロホスファミドなどのT細胞除去療法の近年の進歩により、半適合（半適合）移植によって、そうでなければドナーがいなかった多くの患者において移植が成功している。[ 38 ]

骨髄

骨髄採取

骨髄移植の場合、造血幹細胞はドナーの大きな骨（通常は骨盤）から、骨の中心まで届く太い針を通して採取されます。この手法は骨髄採取と呼ばれ、局所麻酔または全身麻酔下で行われます。[ 39 ]

末梢血幹細胞

末梢血幹細胞

末梢血幹細胞[ 40 ]は現在、造血幹細胞移植（HSCT）における最も一般的な幹細胞源である。これらは、アフェレーシスと呼ばれる方法で血液から採取される。ドナーの血液は片腕に滅菌針を刺して採取され、白血球を除去する機械に通される。赤血球はドナーの体内に戻される。末梢血幹細胞の収量は、顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）の毎日の皮下注射によって増加し、ドナーの骨髄から末梢循環へ幹細胞を動員する。[ 41 ]

羊水

羊水から幹細胞を抽出することは可能であり、自己および異種利用への応用が期待される。[ 42 ]

HSCの保管

他の臓器とは異なり、骨髄細胞は多くの細胞を損傷することなく長期間凍結（冷凍保存）することができます。これは、自家造血幹細胞（HSC）の場合、移植治療の数ヶ月前にレシピエントから細胞を採取する必要があるため、必須です。同種移植の場合、凍結および解凍プロセス中に発生する可能性のある細胞の損失を避けるため、新鮮なHSCが好まれます。同種臍帯血は出産時にのみ入手できるため、臍帯血バンクで凍結保存されます。HSCを冷凍保存するには、防腐剤のジメチルスルホキシドを添加し、氷結晶形成中の浸透圧による細胞障害を防ぐため、細胞を制御冷凍機で非常にゆっくりと冷却する必要があります。HSCは、通常液体窒素を使用する冷凍冷凍機で数年間保存できます。[ 43 ]

コンディショニングレジメン

骨髄破壊的

移植直前に行われる化学療法や放射線療法はコンディショニング療法と呼ばれ、その目的は造血幹細胞（HSC）の注入前に患者の病気を根絶し、免疫反応を抑制することである。骨髄は、他の組織への損傷が最小限に抑えられる線量レベルで切除（破壊）することができる。同種移植では、シクロホスファミドと全身放射線照射の併用が従来から行われている。この治療法には免疫抑制効果もあり、レシピエントの免疫系によるHSCの拒絶反応を防ぐ。移植後の予後は、生命を脅かす可能性のある急性および慢性の移植片対宿主病を伴うことが多い。しかし、特定の白血病では、移植片対腫瘍効果により、これが癌の再発に対する保護と同時に起こることがある。[ 44 ]自家移植でも同様のコンディショニング療法が用いられることがあるが、疾患の種類に応じて他の多くの化学療法の組み合わせが用いられる。

骨髄非破壊性

より新しい治療法である非骨髄破壊的同種移植は、強度減少前処置（RIC）とも呼ばれ、レシピエントの骨髄細胞をすべて除去するには低すぎる量の化学療法と放射線を使用します。[ 45 ] : 320–321 その代わりに、非骨髄破壊的移植は、移植片対腫瘍効果に依存して癌再発の固有のリスク増加に抵抗しながら、重篤な感染症と移植関連死亡のリスクを低減します。[ 46 ] [ 47 ]また重要なことは、治療の初期段階で高用量の免疫抑制剤を必要とするものの、これらの用量は従来の移植よりも少ないことです。 [ 48 ]これにより、移植後早期に、レシピエントとドナーのHSCの両方が骨髄空間で共存する混合キメリズムの状態になります。 [ 49 ]

免疫抑制療法の用量を減量することで、ドナーT細胞は残存するレシピエントの造血幹細胞を根絶し、移植片対腫瘍効果を誘導します。この効果はしばしば軽度の移植片対宿主病を伴いますが、この症状の出現は望ましい移植片対腫瘍効果の発現の代替マーカーとなることが多く、低用量の免疫抑制剤による持続的治療における適切な投与量を決定するためのシグナルとしても機能します。[ 50 ]

これらの移植は、前処置レジメンがより穏やかであるため、移植関連死亡リスクが低いとされています。そのため、従来の同種造血幹細胞移植ではリスクが高すぎると判断された患者でも、治癒の可能性を秘めた治療を受けることができます。疾患やレシピエントごとの最適な前処置戦略はまだ完全には確立されていませんが、RICは骨髄破壊的レジメンが適応とならない高齢患者にも使用可能であり、そのような患者では癌の再発リスクが高くても許容できる可能性があります。[ 45 ] [ 47 ]

移植

骨髄内で数週間増殖した後、造血幹細胞（HSC）とその子孫細胞は増殖し、血球数を正常化し、免疫系を活性化させるのに十分な量になります。ドナー由来の造血幹細胞の子孫細胞は、レシピエントの心臓、肝臓、筋肉など、様々な臓器に分布することが報告されており、これらの細胞はこれらの臓器の損傷組織を再生する能力を持つと示唆されていました。しかし、最近の研究では、このような系統不一致は正常な現象ではないことが示されています。[ 51 ]

キメリズムモニタリングは、患者自身の幹細胞とドナーから提供された新しい幹細胞のバランスをモニタリングする方法です。同種移植の場合、治療後に患者自身の幹細胞の数が増加していると、治療が期待通りに機能していない可能性があります。[ 52 ]

合併症

造血幹細胞移植（HSCT）は、レシピエントの治療関連死亡率が高いため、その適用は生命を脅かす病状に限られます。（1年生存率は約60%と推定されていますが、この数値には基礎疾患による死亡だけでなく、移植手術による死亡も含まれています。）[ 53 ]主な合併症としては、静脈閉塞症、粘膜炎、感染症（敗血症）、移植片対宿主病、新たな悪性腫瘍の発生などがあります。[ 54 ]

感染

骨髄移植では通常、レシピエント自身の骨髄を破壊することが必要である（骨髄破壊手術）。新しい細胞の投与（生着）まで、感染と闘うのに役立つ白血球が数週間ほど得られない状態が続く場合がある。そのため、予防的に抗生物質を投与しても、感染症、敗血症、敗血症性ショックのリスクが高くなる。移植前の早期かつ徹底した歯科的評価と治療が、好中球減少期の口腔および全身感染症のリスク軽減に重要な役割を果たすことが示されている。[ 55 ]アシクロビルやバラシクロビルなどの抗ウイルス薬は、血清陽性患者の造血幹細胞移植関連ヘルペス感染症の発生予防に非常に効果的である。[ 56 ]新しい抗ウイルス薬であるレテルモビルは、造血幹細胞移植後の臨床的に重大なCMV感染を効果的に予防するが、無症状の再活性化はよく見られ、ステロイドへの曝露が最大のリスク要因となっている。[ 57 ]同種移植において移植片対宿主病の予防または治療に使用される免疫抑制剤は、日和見感染のリスクをさらに高めます。免疫抑制剤は移植後最低6ヶ月間投与されますが、移植片対宿主病の治療に必要な場合はさらに長期間投与されます。移植患者は獲得免疫、例えば麻疹やポリオなどの小児疾患に対する免疫を失います。そのため、移植患者は免疫抑制剤の投与を中止した後、小児期ワクチンの再接種を受ける必要があります。[ 58 ]

静脈閉塞症

重度の肝障害は肝静脈閉塞症（VOD）によって引き起こされる可能性があり、これは最近、類洞閉塞症候群（SOS）と呼ばれています。[ 59 ]ビリルビン値の上昇、肝腫大、体液貯留がこの疾患の臨床的特徴です。肝静脈洞における細胞障害と閉塞の全般的な認識が、現在では高まっています。重度のSOS症例は高い死亡率と関連しています。抗凝固薬やデフィブロチドはVODの重症度を軽減するのに効果的かもしれませんが、出血性合併症を増加させる可能性もあります。ウルソジオールは、おそらく胆汁の流れを促進することにより、VODの予防に役立つことが示されている。

粘膜炎

口腔および咽喉粘膜の損傷は、アブレーション造血幹細胞移植（HSCT）レジメン後によく見られるレジメン関連毒性です。通常は生命を脅かすものではありませんが、非常に強い痛みを伴い、飲食が困難になります。粘膜炎は、脱水症や栄養失調を防ぐため、鎮痛薬と点滴による静脈内投与で治療されます。[ 60 ]

出血性膀胱炎

造血幹細胞移植（HSCT）を受ける小児の約5%で膀胱粘膜が影響を受けます。これにより、血尿（尿に血が混じる）、頻尿、腹痛、血小板減少症などの症状が現れます。[ 61 ]

移植片対宿主病

移植片対宿主病（GvHD）は、同種移植に特有の炎症性疾患です。これは、「新しい」骨髄の免疫細胞がレシピエントの組織を攻撃するものです。ドナーとレシピエントのHLAが一致していても、免疫系は両者の組織間の他の差異を認識できるため、この病態は起こり得ます。移植された細胞が体を受け入れるのではなく、体が新しい細胞を受け入れる必要があることから、この病態は移植片対宿主病と呼ばれます。[ 62 ]

急性GvHDは通常、移植後3ヶ月以内に発症し、皮膚、腸、肝臓に影響を及ぼす可能性があります。プレドニゾンなどの高用量コルチコステロイドが標準的な治療ですが、この免疫抑制治療はしばしば致命的な感染症につながります。慢性GvHDは同種移植後に発症することもあります。これは治療関連の晩期合併症の主な原因ですが、死亡に至ることは少ないです。炎症に加えて、慢性GvHDは強皮症に似た線維症または瘢痕組織の発生につながる可能性があり、機能障害を引き起こし、長期の免疫抑制療法が必要になる場合があります。GvHDは通常、宿主の主要組織適合複合体上に提示された外来ペプチドに反応するT細胞によって媒介されます。 [ 63 ]

間葉系間質細胞がGVHDの予防と治療に使用できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。[ 64 ]

移植片対腫瘍効果

移植片対腫瘍効果（GVT）、あるいは「移植片対白血病」効果は、GvHD現象の有益な側面です。例えば、同種移植後に急性、特に慢性のGvHDを呈する造血幹細胞移植（HSCT）患者は、癌の再発リスクが低い傾向があります。[ 65 ] [ 44 ]これは、移植されたドナーのTリンパ球がレシピエントの病変骨髄に対して治療的免疫反応を起こすためです。この再発率の低さが、一卵性双生児からの移植と比較して同種移植の成功率が高い理由であり、同種HSCTが免疫療法の一種であることを示しています。GVTは、最も強力な免疫抑制療法を用いない移植の最大の利点です。

移植片対腫瘍療法は、慢性白血病、低悪性度リンパ腫、場合によっては多発性骨髄腫など、進行が遅い疾患では主に有益ですが、急速に進行する急性白血病では効果が低いです。[ 66 ]

造血幹細胞移植（HSCT）後に癌が再発した場合、ドナーの白血球をより多く注入すること（ドナーリンパ球輸注）により、GvL効果を高め、新たな免疫システムの反応を増強することができます。しかし、残存癌の消失に効果がない場合は、2回目の移植が行われることがあります。[ 66 ]

悪性腫瘍

造血幹細胞移植（HSCT）を受けた患者は口腔癌を発症するリスクが高くなります。造血幹細胞移植を受けた患者は、非造血幹細胞移植を受けた患者に比べて、より悪性度が高く、予後も不良となる可能性があります。[ 67 ]

メタアナリシスでは、骨癌、頭頸部癌、悪性黒色腫などの二次癌のリスクが、造血幹細胞移植後にそれぞれ標準化罹患比10.04（3.48–16.61）、6.35（4.76–7.93）、3.52（2.65–4.39）と有意に増加したことが示された。したがって、これらの癌の予防と早期発見のために、これらの患者のスクリーニングプログラムにこれらの癌の診断検査を含める必要がある。[ 68 ]

予後

造血幹細胞移植（HSCT）の予後は、疾患の種類、病期、幹細胞の供給源、HLA適合性（同種造血幹細胞移植の場合）、前処置レジメンなどによって大きく異なります。移植は、移植片対宿主病、免疫抑制療法、そして様々な日和見感染症といった固有の合併症を乗り越えることができれば、治癒または長期寛解の可能性があります。[ 32 ] [ 33 ]近年、移植を受けるほぼすべての集団およびサブグループにおいて、生存率は徐々に改善しています。[ 69 ]

同種造血幹細胞移植における死亡率は、Sorrorら[ 70 ]が作成した予測モデル、すなわち造血細胞移植特異的合併症指数（HCT-CI）を用いて推定することができる。HCT -CIは、米国フレッド・ハッチンソン癌研究センターの研究者らによって導出・検証された。HCT-CIは、十分に検証された合併症指数であるCharlson合併症指数（CCI）（Charlsonら[ 71 ]）を修正・追加したものである。CCIは以前、同種造血幹細胞移植を受ける患者に適用されていたが、HCT-CIスコアリングシステムよりも生存予測と判別能力が低いようである。

小児期に造血幹細胞移植（HSCT）と全身放射線照射による治療が成功した患者では、脂肪量の割合が増加し、成人期の運動能力が著しく低下することが分かりました。これは、造血幹細胞移植による治療が成功した患者は、後年、心血管疾患の発症リスクが高まることを示唆しています。[ 72 ]

ドナーのリスク

合併症のリスクは、患者の特性、医療提供者、成分分析法、そして使用されるコロニー刺激因子（G-CSF ）によって異なります。G-CSF製剤には、フィルグラスチム（ニューポジェン、ニューラスト）、レノグラスチム（グラスロピン） などがあります。

薬物リスク

フィルグラスチムは通常、幹細胞採取期間中、10マイクログラム/kgの用量で4～5日間投与されます。フィルグラスチムの副作用として、脾臓破裂、急性呼吸窮迫症候群、肺胞出血、アレルギー反応（通常は最初の30分以内に発現）などが報告されています。[ 73 ] [ 74 ] [ 75 ]さらに、血小板とヘモグロビンの値は術後に低下し、1ヶ月経っても正常に戻りません。[ 75 ]

高齢者（65歳以上の患者）が65歳未満の患者と同様の反応を示すかどうかについては、十分な検討がなされていない。G-CSFの投与により、凝固障害や動脈硬化性プラークの炎症が生じることが知られている。また、G-CSFは正常ドナーの無顆粒球において遺伝子変化を誘発することも報告されている。[ 74 ]感受性のある患者において、G-CSFによって骨髄異形成症（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）が誘発されるという仮説を支持する、あるいは否定する統計的に有意な証拠は存在しない。[ 76 ]

アクセスリスク

血液は大多数の患者で末梢静脈から採取されますが、頸静脈、鎖骨下静脈、大腿静脈への中心静脈ラインが使用される場合もあります。成分採血中の副作用は女性の20%、男性の8%に認められ、主な副作用はしびれ／チクチク感、複数ライン挿入の試み、吐き気でした。[ 75 ]

臨床観察

2,408人のドナー（18～60歳）を対象とした研究では、フィルグラスチム治療の結果としての骨痛（主に背中と腰）がドナーの80％に観察されたことが示されました。 [ 75 ]腰痛の既往歴のある人にはドナー提供は推奨されません。[ 75 ]ドナーの40％以上に観察されたその他の症状には、筋肉痛、頭痛、疲労、睡眠障害などがあります。[ 75 ]これらの症状は、大多数の患者で、提供後1か月でベースラインに戻りました。[ 75 ]

377人のドナーからのデータを組み込んだあるメタ研究では、患者の44%が末梢血造血幹細胞移植後に有害な副作用を経験したと報告しています。[ 76 ]副作用には、G-CSF注射による採取手順前の痛み、および手順後の全身骨格痛、疲労、およびエネルギー低下が含まれていました。[ 76 ]

重度の反応

2,408人のドナーを調査した研究では、15人のドナーに重篤な有害事象（長期入院が必要）が発生しました（発生率0.6％）が、これらの事象はいずれも致命的ではありませんでした。[ 75 ]ドナーは、最大4～8年間の追跡調査で、通常よりも高い癌発生率を示すことは観察されませんでした。[ 75 ] 医療チームの調査に基づくある研究では、1993年から2005年の間に約24,000件の末梢血造血幹細胞移植（HSCT）症例をカバーし、重篤な心血管系の有害反応の発生率は約1,500人に1人であることがわかりました。[ 74 ]この研究では、HSCTの最初の30日以内の心血管関連の死亡リスクは10,000人に約2人と報告されています。[ 74 ]

歴史

1939年、再生不良性貧血の女性に初めてヒト骨髄輸血が行われました。この患者は定期的に輸血を受けており、静脈内骨髄注入による白血球数と血小板数の増加が試みられましたが、予期せぬ反応は見られませんでした。[ 77 ]

幹細胞移植は、 1950年代から1970年代にかけて、フレッド・ハッチンソン癌研究センターのE・ドナルド・トーマス率いるチームによって、骨髄由来幹細胞を用いた画期的な治療法となりました。トーマスの研究は、後にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。トーマスの研究は、静脈内に注入された骨髄細胞が骨髄を再生させ、新しい血液細胞を生み出すことを示しました。また、彼の研究は、生命を脅かす移植片対宿主病の発症リスクを低減しました。[ 78 ]ワシントン大学のエロイーズ・ギブレット教授と共同で、ドナーの適合性を確認できる遺伝子マーカーを発見しました。

最初の成功した骨髄移植は1958年、パリのサン・ルイ病院でジャン・ベルナールの助手だったジョルジュ・マテによって、原子炉で誤って放射線を浴びた5人のユーゴスラビアの物理学者に対して行われた。[ 79 ] [ 80 ] 4人が移植を生き延びた。

がん以外の疾患に対するヒト骨髄移植を初めて成功させた医師は、1968年にミネソタ大学のロバート・A・グッドでした。 [ 81 ] 1975年には、同じくミネソタ大学のジョン・カーシーがリンパ腫を治癒させるための骨髄移植を初めて成功させました。彼の患者である16歳の少年は、現在、リンパ腫移植生存者の中で最長寿者となっています。[ 82 ]

ドナー登録と募集

2012年末時点で、2,020万人が世界の骨髄ドナー登録制度（Bone Marrow Donors Worldwide）に参加している49カ国67の登録機関のいずれかに、骨髄ドナーとなる意思を登録した。登録ドナーのうち約1,790万人はABDR型に分類されており、マッチングが容易であった。さらに、30カ国46の臍帯血バンクのいずれかに、56万1,000単位の臍帯血が提供された。登録された骨髄ドナーの総数が最も多かったのは米国（800万人）で、人口比ではキプロス（人口の15.4%）が最も多かった。[ 83 ]

米国では、人種的マイノリティグループは登録される可能性が最も低く、したがって命を救える可能性のある適合者を見つける可能性も最も低い。1990年には、骨髄適合者を見つけることができたアフリカ系アメリカ人はわずか6人であり、その6人全員が共通のヨーロッパ系の遺伝子特徴を持っていた。[ 84 ]アフリカ人はヨーロッパ系の人々よりも遺伝的に多様であるため、適合者を見つけるにはより多くの登録が必要となる。南アフリカには骨髄バンクと臍帯血バンクが存在し、ナイジェリアでは新しいプログラムが始まっている。[ 84 ]アフリカ系、混血、ラテン系、先住民、その他多くのコミュニティでドナー不足が生じているため、異なる人種に属する多くの人々にドナー提供が求められている。

米国には、血縁関係のない同種ドナーを募集する登録機関が 2 つあります。NMDP (Be the Match) とGift of Life Marrow Registry です。

研究

HIV

2007年、ドイツのベルリンで、ゲロ・ヒュッターを含む医師チームが、 HIV陽性でもあった白血病患者のティモシー・レイ・ブラウンに幹細胞移植を実施した。[ 85 ]適合するドナー60人の中から、細胞表面受容体のまれな変異体の遺伝子コピーを2つ持つ[CCR5]-Δ32ホモ接合型の個人を選択した。この遺伝形質は、HIVが細胞に付着するのを阻止することで、HIV感染に対する抵抗力を付与する。ヨーロッパ系の人のおよそ1,000人に1人がこの遺伝性変異を持っているが、他の集団ではよりまれである。[ 86 ] [ 87 ]移植は1年後、白血病が再発してから再度行われた。最初の移植から3年以上が経過し、抗レトロウイルス療法を中止したにもかかわらず、研究者らは移植レシピエントの血液や組織のさまざまな生検でHIVを検出できていない。[ 88 ] HIV特異的抗体のレベルも低下しており、患者はHIVが機能的に治癒した可能性があると推測されているが、科学者たちはこれは異例のケースであることを強調している。[ 89 ]致命的な移植合併症（「ベルリン患者」は移植片対宿主病と白質脳症を発症した）の可能性を考えると、たとえ十分な数の適切なドナーが見つかったとしても、他のHIV感染者にはこの手術を行うことはできない。[ 90 ] [ 91 ]

2012年、ダニエル・クリツケスはHIV感染患者2名を対象とした幹細胞移植の結果を報告した。しかし、Δ32欠失ドナーは用いられていなかった。移植手術後、両名とも抗レトロウイルス療法を受けたが、その期間中、血漿および高感度培養法（3コピー/ml未満）で精製されたCD4陽性T細胞中にHIVの痕跡は見られなかった。治療中止後しばらくして、両名とも再びHIVが検出された。[ 92 ]

2019年、英国人男性がウイルス耐性（Δ32）ドナーからの骨髄移植を受け、HIV感染から2人目となるHIVからの完全回復を遂げました。この患者は「ロンドンの患者」（有名なベルリンの患者にちなむ）と呼ばれています。[ 93 ]

多発性硬化症

1997年にマカリスターが慢性骨髄性白血病（CML）の骨髄移植を受けた多発性硬化症（MS）患者に関する報告[ 94 ]以来、 MSを主な治療対象とした造血幹細胞移植（HSCT）に関する報告は600件以上発表されている。[ 95 ]これらの報告は、「疾患修飾薬による慢性的な治療を受けていない」攻撃性の高い高度活動性MS患者において、「進行中の臨床的再発を軽減または排除し、さらなる進行を阻止し、一部の患者における障害の負担を軽減する」ことが示されている。[ 95 ] 110人の患者を対象とした無作為化臨床試験では、HSCTは疾患修飾療法と比較して、疾患進行までの時間を有意に延長することが示された。[ 96 ]重症患者における長期転帰は、HSCT後の完全寛解が可能であることを示している。[ 97 ]

その他の自己免疫神経疾患

造血幹細胞移植は、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、重症筋無力症などの他の自己免疫神経疾患の特定の重症例の治療にも用いられる。[ 98 ]

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