カルマン症候群
カルマン症候群
その他の名前カルマン遺伝性無嗅覚症
専門内分泌学
症状思春期の欠如または遅れ、不妊、嗅覚障害
合併症骨粗鬆症
通常の発症出生時に存在する
間隔生涯
処理ホルモン補充療法ゴナドトロピン療法
頻度1:30,000（男性）、1:125,000（女性）

カルマン症候群（KS）は、思春期の開始または完全な完了を妨げる遺伝性疾患です。カルマン症候群は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と呼ばれる一群の疾患の1つです。[ 1 ]低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の他の形態と区別するために、カルマン症候群には、嗅覚の完全な欠如（無嗅覚症）または嗅覚の低下という追加症状があります。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]治療せずに放置すると、二次性徴が不明瞭になり、性腺機能低下症の兆候が見られ、ほぼ例外なく不妊になり、骨粗鬆症を発症するリスクが高まります。[ 2 ]顔、手、骨格系に影響を与える他のさまざまな身体症状も発生する可能性があります。[ 3 ]

原因

根本的な原因は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）を発現するニューロン（GnRHニューロン）の嗅板から視床下部への移動不全であり、先天性GnRH欠乏症を引き起こします。これは、嗅覚障害（無嗅覚症など）、色覚異常（色覚異常など）、そして黄体形成ホルモン（LH）の低値（男性の性ホルモンであるテストステロン、女性の性ホルモンであるエストロゲンとプロゲステロンに影響を与える）に伴う視床下部機能不全につながります。診断は通常、思春期が始まらない10代の頃に行われます。[ 4 ]

カルマン症候群は、視床下部および嗅球の発達に関与する複数の遺伝子（KAL1、FGFR1、FGF8、PROKR2、PROK2など）の変異によって引き起こされます。これらの変異は、胚発生中に嗅板から視床下部へのGnRH産生ニューロンの移動を阻害します。[ 5 ]

疫学

この病気は女性よりも男性に多く診断されます。[ 6 ] 2011年にフィンランドの人口を対象に行われた調査では、全体で48,000人に1人、男性では30,000人に1人、女性では125,000人に1人と推定される発症率が示されました。[ 7 ]

カルマン症候群の疫学は十分に解明されていない。個別の研究としては、1986年にサルデーニャ軍の医療記録を調査した報告書があり、その有病率は86,000人の男性に1人であることがわかった。[ 8 ] [ 9 ]

カルマン症候群は男性に女性より約4倍多く発生しますが、家族性の場合は男性の方が2.5倍多く発生します。[ 8 ] [ 9 ]

歌手のジミー・スコット（右）。彼の異常な声はカルマン症候群によるものだった。

通常、カルマン症候群（KS）/低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（HH）と、単なる体質的な思春期遅延を区別することは困難です。しかし、思春期が14歳（女子）または15歳（男子）になっても開始しておらず、以下に示す生殖以外の症状が1つ以上認められる場合は、生殖内分泌専門医への紹介が推奨されます。[ 10 ] [ 2 ] [ 6 ]

KSと他の形態のHHの特徴は、「生殖型」と「非生殖型」の2つの異なるカテゴリーに分けられます。[ 4 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 3 ]

生殖機能

生殖以外の特徴

KS/HHの各症例の正確な遺伝学的性質によって、生殖機能以外の症状が現れるかどうかが決まります。症状の重症度も症例によって異なります。家族内でも、症状の範囲や重症度が異なる場合があります。[ 3 ] [ 6 ]

KS/HHはほとんどの場合、出生時から発症しますが、成人期発症型は男女ともに見られます。これらの症例では、視床下部-下垂体-性腺系（HPG系）は出生時から成人期まで正常に機能し、思春期と生殖機能は正常です。その後、成人期にはHPG系が完全に機能しなくなるか、明らかな原因（下垂体腫瘍など）なくGnRHの分泌が極めて低下します。その結果、テストステロンまたはエストロゲンレベルが低下し、不妊症に至ります。[ 14 ] [ 17 ]

機能性視床下部性無月経は、身体的または心理的ストレスや栄養失調に反応してHPG軸が抑制される女性にみられますが、ストレス因子が除去されると回復します。[ 2 ]

KS/HHの一部の症例は成人期に改善し、HPG軸が正常に機能し、GnRH、LH、FSHのレベルが正常値に戻るようです。これは推定10～22%の人に見られ、主にKS症例ではなく正常血圧先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（CHH）の症例で、何らかのテストステロン補充療法を受けた人にのみ見られます。通常、テストステロン単独療法中に精巣容積が増加し、治療を中止するとテストステロンレベルが正常に戻る場合にのみ発見されます。このタイプのKS/HHは、男性が停留精巣の病歴を持つ症例ではほとんど発生しません。[ 6 ] [ 4 ]

KSやその他のHHの罹患患者は、ほぼ例外なく正常な性分化、すなわち身体的には男性または女性として生まれます。これは、妊娠12～20週頃に胎盤から産生されるヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）によるもので、通常はKSやCHHの影響を受けません。[ 18 ]

KS/HHの人は、出生から生後6ヶ月の間に通常起こるGnRH、LH、FSHの急上昇（ミニ思春期と呼ばれる）が欠如しています。この急上昇は精巣が陰嚢へ下降するのを助けるため、特に男児乳児にとって重要です。KS/HH以外の小児におけるGnRH/LH/FSHの急上昇は、男児ではテストステロン、女児ではエストロゲンとプロゲステロンが検出可能なレベルとなります。この急上昇の欠如は、男児新生児でKS/HHが疑われる場合、診断ツールとして用いられることがありますが、女児では通常、診断に十分なほど明確ではありません。[ 4 ]

骨粗鬆症

KS/CHHの副作用として、二次性骨粗鬆症または骨減少症の発症リスクの増加が挙げられます。骨密度の維持には、エストロゲン（女性）またはテストステロン（男性）が不可欠です。[ 19 ]テストステロンまたはエストロゲンのいずれかが欠乏すると、骨吸収速度が上昇する一方で、骨形成速度が遅くなる可能性があります。全体として、骨は弱くなり、脆くなり、骨折しやすくなります。

KS/CHHの診断が遅れた場合のように、エストロゲンやテストステロンが短期間低下しただけでも、骨粗鬆症の発症リスクが高まる可能性がありますが、喫煙などの他の危険因子も関与しているため、発症リスクは個人によって異なります。骨密度をモニタリングするために、骨密度スキャンが推奨されます。[ 14 ]

骨密度スキャンは、二重エネルギーX線吸収測定法（DEXAまたはDXAスキャン）として知られています。これは簡単な検査で、15分以内で完了します。脊椎と股関節の特殊なX線写真を撮影し、骨密度を測定し、その結果を一般人口の若年健康な成人の平均値と比較します。[ 20 ]

適切なカルシウム濃度、そしておそらくより重要なのはビタミンD濃度が、健康な骨密度にとって不可欠です。KS/CHHの患者の中には、カルシウム濃度の検査を受け、症状の悪化を防ぐためにビタミンDの錠剤や注射剤を追加処方される人もいます。ビタミンDが健康全般に及ぼす影響は現在、綿密に調査されており、一部の研究者はビタミンD欠乏症が多くの集団で蔓延しており、他の疾患との関連があると主張しています。[ 21 ]

重度の骨粗鬆症の患者には、ホルモン補充療法に加えて、骨量を維持するためにビスフォスフォネートが処方されることがあります。 [ 22 ]

遺伝学

特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の遺伝学的および分子的基盤

現在までに、少なくとも25種類の遺伝子が、GnRHの産生または活性の阻害を介してカルマン症候群やその他の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を引き起こすことが示唆されています(37)。これらの遺伝子はあらゆる遺伝形式を網羅しており、すべての症例に共通する遺伝子欠陥は示されていないため、遺伝子検査や遺伝予測は困難です。[ 23 ] [ 24 ]

KS/CHHの原因となる遺伝子の数は依然として増加し続けています。[ 13 ]さらに、KS/CHHの一部の症例では、2つの別々の遺伝子欠陥が同時に発生することによって引き起こされると考えられています。[ 6 ]

個々の遺伝子の欠陥は特定の症状と関連していることがあり、どの遺伝子を検査すべきかを特定するのに役立ちます。[ 6 ] [ 3 ] KS/CHH症例の35～45％は遺伝的原因が不明です。[ 25 ]

ANOS1遺伝子の欠陥（以前はKAL-1として知られていた）は、最初に発見され、最も頻繁に検査された遺伝子です。この欠陥は、カルマン症候群のX連鎖型を引き起こし、嗅覚障害、両手共同運動、腎無形成症などの症状を伴います。この欠陥は、カルマン症候群/CHH症例全体の5～10%を占めると考えられています。[ 6 ] [ 3 ]

病態生理学

思春期における視床下部から精巣または卵巣に至る正常なホルモン制御と、それらの負のフィードバック機構を示します。この負のフィードバック制御により、その時期の体のニーズに応じて適切な量のホルモンが放出されます。
GNRH1の構造（PDB : 1YY1より）

カルマン症候群やその他の形態の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の根本的な原因は、視床下部ホルモンであるGnRHが正しく作用しないことである。GnRH 単独欠損症 (IGD) という用語は、これらの疾患の主な原因を強調し、類似した症状を共有するものの病因が異なるクラインフェルター症候群やターナー症候群などの他の疾患と区別するため、このグループの疾患を説明する際にますます使用されている。 [ 26 ]性腺機能低下症という用語は、男性ではテストステロン、女性ではエストロゲンとプロゲステロンという性ホルモンの循環レベルが低いことを指す。性腺機能低下症はさまざまな異なるメカニズムで発生する可能性がある。低ゴナドトロピン性という用語の使用は、HH で見られる性腺機能低下症が、通常は下垂体前葉から放出される黄体形成ホルモン(LH) と卵胞刺激ホルモン(FSH)として知られるゴナドトロピンホルモンの産生障害によって引き起こされるという事実に関係している。[ 13 ] [ 25 ] GnRH活性の不全は、視床下部内のGnRH放出ニューロンの欠損に起因する可能性があります 。HHは、LHとFSHの産生のみが影響を受ける単独の病態として発生する場合もあれば、複合的な下垂体機能不全の病態として発生する場合もあります。

正常な胚発生の最初の10週間で、GnRH放出ニューロンは鼻腔から発生し、視床下部へと移動します。これらのニューロンは、発達中の頭部の嗅板と呼ばれる領域から発生し、嗅上皮の形成に寄与します。その後、嗅神経線維とともに篩骨板を通過し、前脳前部へと移動します。そこから視床下部へと移動します。嗅神経線維の発達に何らかの問題があると、GnRH放出ニューロンは脳へと移動できなくなります。[ 27 ]

診断

カルマン症候群の診断は、臨床評価、内分泌検査、遺伝子解析に基づいて行われます。ホルモン値は、典型的には性ステロイドとゴナドトロピンの低値を示します。[ 28 ]カルマン症候群やその他のCHHの診断は、正常な体質性思春期遅延とカルマン症候群/CHHの鑑別が困難なため、複雑です。[ 29 ] [ 12 ] [ 30 ]カルマン症候群の診断は、思春期遅延の精査中に除外診断として見つかることが多いです。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

男性の場合、年齢相応のテストステロン値を測定すると、KS/CHHと思春期遅延を区別するのに役立ちます。思春期の兆候が見られない場合、特に精巣の発育が見られない場合は、生殖内分泌専門医の診察が適切かもしれません。16歳になっても思春期の兆候が見られない場合は、内分泌専門医の診察を受けるべきです。[ 34 ] KS/CHHの乳児では、ゴナドトロピン、テストステロン、エストロゲンなどの正常な出生後のホルモン増加が見られないため、生後6ヶ月未満でKS/CHHの出生後診断が可能な場合があります。特に男児の場合、血中に検出可能なホルモンが存在しないことが診断指標として使用できます。[ 35 ]

女性の場合、KS/CHHの症例を検討する前に、まず無月経の他の原因を調べる必要があるため、診断がさらに遅れることがあります。[ 36 ]

タナースケール-メス

KS/CHH の正常な診断には、同様の症状を引き起こす可能性のある他の疾患を除外するためのさまざまな臨床検査、生化学検査、放射線学的検査が含まれます。

臨床試験

臨床検査

医療画像

処理

テストステロンゲルサシェ、テストステロンウンデカン酸エステル注射剤（ネビド）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）注射剤、メノトロピン注射剤（hMG）

通常、男女ともに生涯にわたる治療が必要です。ホルモン補充療法（HRT）は、不足しているテストステロンまたはエストロゲンとプロゲステロンを補充することを目的とした主な治療法です。専門的な不妊治療も利用可能です。[ 12 ]ホルモン補充療法は、二次性徴と妊孕​​性を誘発し、維持するために使用されます。[ 37 ]男女ともに、治療の最初の目標は、通常思春期に見られる二次性徴の発達です。[ 3 ] [ 38 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 39 ]これが達成されたら、性機能、骨の健康、性欲、全般的な健康を維持するために、男女ともに継続的なホルモン補充療法が必要です。 [ 4 ]男性では、正常な筋肉量の維持のためにテストステロン補充療法が必要です。[ 3 ]

KS/CHHが疑われる男児では、停留精巣や小陰茎がある場合は、手術、ゴナドトロピン、またはDHT治療による早期治療が必要となる場合があります。KS/CHHの女性は通常、思春期までは治療を必要としません。現在、嗅覚喪失、手の鏡運動、片腎欠損に対する治療法はありません。[ 4 ]

KS/CHHの男性と女性の両方の治療法は、通常、ホルモン補充療法と不妊治療の両方に使用できる3つの選択肢のいずれかで構成されます。[ 3 ] [ 4 ]

  • 性ホルモン補充療法（テストステロンまたはエストロゲンとプロゲステロン）
  • ゴナドトロピン療法（FSHとLHの活動を再現する薬剤）
  • GnRHパルス療法

ホルモン補充療法

治療方法と投与量は、治療対象となる個人によって異なります。通常、若年患者の場合、成人用量に達する前に二次性徴を発現させるため、初期治療は低用量で行われます。[ 3 ]

KS/CHHの男性に対するテストステロン投与法としては、毎日パッチ、毎日ジェル、毎日カプセル、皮下注射または筋肉内注射、あるいは6ヶ月ごとのインプラントなどがあります。テストステロンの同化作用とアンドロゲン作用の両方を確実に得るために、様々な製剤が用いられています。[ 4 ] [ 12 ]経鼻投与によるテストステロン投与法は開発されていますが、KS/CHH治療におけるその使用は正式に評価されていません。[ 3 ]

ゴナドトロピン療法は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）注射の形で行われ、FSHの使用の有無にかかわらず、男性患者において二次性徴の発達を誘発し、妊娠の可能性を誘発するためにも使用される。[ 4 ]

女性の場合、ホルモン補充療法にはエストロゲンとプロゲステロンが使用されます。まず、乳房の発育を最大限に促進するためにエストロゲンを錠剤またはゲルの形で投与し、その後、エストロゲンとプロゲステロンの組み合わせを使用します。[ 4 ] [ 3 ]通常、子宮内膜（子宮の内側を覆う膜）の健康を維持するために、周期的なプロゲステロン投与が必要です。 [ 3 ]

男性の場合、治療のモニタリングには通常、血清テストステロン、インヒビンB、ヘマトクリット、および前立腺特異抗原（PSA）の測定が必要です。注射剤を使用する場合は、注射サイクル全体を通して適切なテストステロンレベルが達成されていることを確認するために、トラフ値を測定します。[ 4 ]

女性の場合、モニタリングは通常、エストロゲン、FSH、LH、インヒビンB、抗ミュラー管ホルモン（AMH）の測定で構成されます。[ 4 ]

標準的なホルモン補充療法では、通常、男性、女性ともに妊孕性は向上せず、男性では精巣の成長も見られません。思春期における早期治療は、KS/CHH患者の精神的健康の改善に役立ちます。[ 4 ]

不妊治療

ゴナドトロピン療法は、男性と女性の両方の患者に使用され、一部の人々の生殖能力の向上に役立ちます。[ 4 ] [ 3 ]

脈動性GnRH療法は、特に女性の妊娠を誘発するためにも使用できますが、その使用は少数の専門治療センターに限られています。[ 3 ]

KS/CHHの男性不妊症の主な原因は、精巣内での精子産生の不足です。精子産生は、マイクロインフュージョンポンプによるGnRH投与、またはゴナドトロピン注射（hCG、FSH、hMG）によって達成できます。自然妊娠に必要な精子産生を達成するまでの時間は個人差があります。治療前の精巣が非常に小さく、停留精巣の病歴がある場合は、精子産生を達成するまでにさらに時間がかかる可能性があります。このような場合、精巣精子採取法（TESE）や卵細胞質内精子注入法（ICSI）などの生殖補助医療が必要になることがあります。[ 40 ]

KS/CHHの女性における不妊症の主な原因は、卵巣内の卵子の成熟不足です。排卵誘発は、パルス性GnRH療法、または一定間隔で投与するゴナドトロピン注射（hCG、FSH、hMG）によって達成できます。これらの注射は、自然妊娠のために卵子の成熟と排卵を促します。[ 40 ]

予後

症状の回復は10%から22%の症例で報告されている。[ 41 ] [ 3 ]

KSと正常嗅覚性CHHの両方で逆転例が報告されていますが、KS（嗅覚も影響を受ける）ではそれほど一般的ではないようです。逆転は必ずしも永続的ではなく、正確な遺伝的原因はまだ完全には解明されていません。[ 42 ]

歴史

フランツ・J・カルマン、 1950年頃

カルマン症候群は、1944年にドイツ系アメリカ人の遺伝学者フランツ・ヨーゼフ・カルマンによって発表された論文で初めて名前が付けられました。[ 43 ] [ 44 ]無嗅覚症と性腺機能低下症の関連性は、1856年にスペインの医師アウレリアーノ・マエストレ・デ・サン・フアンによってすでに指摘されていました。 [ 45 ] [ 11 ]彼は、剖検で嗅球の欠如、未発達の睾丸、小陰茎、陰毛の欠如を示した40歳の男性について記述しました。[ 44 ]

1961年にオーストリアの病理学者リチャード・ラディスラウス・ヘシュル[ 44 ]が報告した症例では、男性性腺機能低下症（男性化していない喉頭[ 46 ]、まばらな体毛と陰毛[ 44 ]を含む）と、嗅神経、嗅球、嗅索の解剖学的欠損との関連が指摘されています。この症例は後に、リチャード・フォン・クラフト＝エービングが著書『精神病理学』の中で、性的反応の生理における嗅覚の役割について論じる際に引用されています。 [ 46 ]

ヘシュルが言及した症例は特筆すべきもので、両嗅葉の欠損に加え、性器の発育不全が伴っていた。45歳の男性で、睾丸は豆ほどの大きさで精管を持たず、喉頭は女性的な大きさであったが、それ以外はあらゆる面で良好に発達していた。嗅神経の痕跡は微かにしかなく、嗅三角と前葉下面の溝は消失していた。篩骨板の穿孔はわずかで、神経ではなく、神経のない硬膜突起によって占められていた。鼻粘膜にも神経が欠如していた。

— リチャード・フォン・クラフト＝エビング、チャールズ・ギルバート・チャドック（翻訳）、性的精神病質

1914年、フランツ・ヴァイデンライヒは嗅覚障害を患っていた10人の死体を解剖し、3人に性腺機能低下症を発見し、症候群の関連性を仮説した。[ 44 ]

この症候群は、ドイツ系アメリカ人の遺伝学者フランツ・ヨーゼフ・カルマンにちなんで名付けられました。彼は同僚と共に1944年の論文で、この症候群の3つの家族性クラスターを報告し、この症候群の遺伝的基盤を確証しました。カルマンらが報告した症例には色覚異常も見られ、中には精神遅滞を呈する症例もありました。[ 43 ] [ 44 ]

1954年、ド・モルシエとゴーティエは、性腺機能低下症の男性の脳では嗅球が部分的または完全に欠損していることを報告し、 [ 47 ] [ 11 ]無嗅覚症は嗅球の無形成症に起因することを証明した。[ 44 ]

用語

HH の症例を説明する際に使用される用語はさまざまであり、次のようなものがあります。

研究

キスペプチンは、視床下部からのGnRHの放出を調節するタンパク質であり、GnRHは下垂体前葉からのLHの放出、そして程度は低いもののFSHの放出も調節します。キスペプチンとその関連受容体KISS1Rは、思春期の調節に関与することが知られています。研究では、キスペプチンはカルマン症候群およびCHHの特定の症例の診断と治療に使用できる可能性があることが示されています。[ 49 ] [ 50 ]

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