モノアミン酸化酵素阻害薬 (MAOI )は、モノアミン酸化 酵素 A (MAO-A)とB (MAO-B)の一方または両方の活性を阻害する薬剤です。MAOIは、シナプス間隙における神経伝達物質の分解を担う酵素を阻害するという特殊な機能を持つため、効果的な抗うつ薬です。これは特に、選択的セロトニン再取り込み阻害薬( SSRI )やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI )といった典型的なうつ病の一般的な治療法に抵抗性を示す治療抵抗性うつ病 [ 1 ] に当てはまります。
MAOI は、パニック障害 、社会不安障害 、パーキンソン病 、その他さまざまな疾患の 治療にも利用されています。
モノアミン酸化酵素Aの可逆的阻害剤(RIMA)は、MAO-A酵素を選択的かつ 可逆的に 阻害する MAO阻害薬(MAO-I )のサブクラスです。RIMAは、うつ病 や気分変調症 の治療 に臨床的に用いられています。その可逆性により、RIMAは従来の不可逆性MAO阻害薬よりも単剤過剰摂取時の安全性が高く、[ 2 ] うつ病において重要なモノアミンを増加させる作用は弱いとされています。[ 3 ] RIMAは米国では広く普及していません。
RIMAの作用機序と、RIMAがうつ病関連神経伝達物質を最小限しか増加させない理由
医療用途 RIMAの 原型であるモクロベミド の骨格式 MAOIは、広場恐怖症 を 伴うパニック障害 [ 4 ] 、[ 5 ] 、[ 6 ]、 [ 7 ]、 非定型うつ病[ 8 ] 、 [ 9 ] 、または不安障害 とうつ病の混合、過食症[10]、 [ 11 ] 、[ 12 ]、 [ 13 ] 、心的外傷後ストレス障害 [ 14 ] 、境界性パーソナリティ障害 [ 15 ] 、強迫性障害 (OCD)の治療に 効果がある ことがわかっています。 [ 16 ] [ 17 ] 2009年の後ろ向き分析によると、 MAOIは双極性うつ病 の管理に特に効果的であるようです。[ 18 ] OCD、抜毛症 、身体醜形障害 、回避性人格障害 に対するMAOIの有効性の報告がありますが、これらの報告は対照のない症例報告です。[ 19 ]
MAO阻害剤は、特にMAO-Bを標的とする(したがってドーパミン作動性ニューロンに作用する)ことでパーキンソン病の治療にも用いられるほか、 片頭痛 予防 の代替療法としても用いられる。MAO-AとMAO-Bの両方を阻害することは、臨床的うつ病 および不安症 の治療に用いられる。
MAOIは、パニック障害やヒステロイド性気分変調症を合併した 気分変調症 の外来患者 に特に適応があると思われる。[ 20 ]
セレギリン (パーキンソン病の治療に一般的に使用される)や可逆性MAOIのモクロベミド などの新しいMAOIは、より安全な代替薬であり[ 19 ] 、現在では第一選択薬として使用されることもあります。
パルジリン は非選択的MAO阻害薬であり、以前は高血圧症の 治療に降圧剤として使用されていました。 [ 21 ] [ 22 ]
副作用
高血圧危機 MAOIを服用している人は、一般的に食生活を変えて、チラミンを 含む食品や飲料を制限または避ける必要があります。[ 23 ] 大量のチラミンを摂取すると、高血圧危機を 起こす可能性があり、これは致命的となる可能性があります。[ 24 ] チラミンの含有量が多い可能性のある食品や飲料 の例としては、チーズ、キャンティワイン 、魚の酢漬けなどがあります。[ 25 ] 血漿中のチラミン濃度が過剰になると、ノルエピネフリン(NE) の放出が増加し、 α1アドレナリン受容体 が活性化されて血管が収縮し、高血圧危機を引き起こす可能性があります。[ 26 ] 通常、MAO-Aは過剰なNEを破壊しますが、MAO-Aが阻害されると、NEレベルが高くなりすぎて、血圧が危険なほど上昇します。
RIMAは、チラミン 存在下でMAO-Aから置換され、[ 27 ]、 一般的なMAO阻害薬のように肝臓での分解を阻害するのではない。さらに、MAO-Bは 遊離状態のまま胃でチラミンの代謝を続けるが、これは肝臓での作用ほど重要ではない。したがって、RIMAがチラミン介在性高血圧危機を引き起こす可能性は低い。さらに、MAO-Aの可逆的阻害剤(モクロベミド など)または低用量の選択的MAO-B阻害剤(セレギリン6mg/24時間経皮パッチ など)を服用している場合、通常は食事療法の変更は必要ない。[ 26 ] [ 28 ] [ 29 ]
薬物相互作用 MAO阻害薬の使用に伴う最も重大なリスクは、市販薬、処方薬、または違法に入手した薬、および一部の栄養補助食品 (例:セントジョーンズワート またはトリプトファン)との 薬物相互作用 の可能性です。副作用を避けるため、医師がこのような併用を監督することが不可欠です。このため、多くの使用者はMAO阻害薬カードを携帯しており、救急医療従事者はどの薬剤を避けるべきかを知ることができます(例:アドレナリン[エピネフリン]の投与量を75%減らし、投与期間を延長する)。[ 25 ]
トリプトファンサプリメントはMAO阻害薬と併用することができますが、一過性セロトニン症候群 を引き起こす可能性があります。[ 30 ]
MAOIは、専門家の管理下にある場合を除き、他の精神活性物質(抗うつ薬、鎮痛剤、覚醒剤、処方薬、市販薬、違法に入手した薬などを含む)と併用してはならない。特定の組み合わせは致命的な反応を引き起こす可能性があり、一般的な例としてはSSRI 、三環系抗 うつ薬、MDMA 、メペリジン 、[ 31 ] トラマドール 、デキストロメトルファン などがある[ 32 ] 。一方、 LSD やシロシビン などの特定の幻覚剤 との組み合わせは比較的安全であると思われる[ 33 ] [ 34 ] 。その一方で、MAOIはジメチルトリプタミン (DMT)、5-MeO-DMT 、2C-BなどのMAOによって代謝される幻覚剤の作用を強く増強し、重篤な 毒性 や死亡につながる可能性がある[ 33 ] 。メスカリン に関する知見はあまり明確ではない。[ 33 ] エピネフリン、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンの放出または再取り込みに影響を与える薬剤は、その効果の増強と持続性のため、通常は低用量で投与する必要があります。MAO阻害薬はタバコ 含有製品(例:タバコ)とも相互作用し、タバコに含まれる特定の化合物の効果を増強する可能性があります。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] タバコにはニコチン に加えて天然のMAO阻害薬化合物が含まれているため、禁煙の難しさに反映されている可能性があります。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
RIMA は 一般的な MAOI よりも安全ですが、多くの一般的な薬剤と重大かつ潜在的に深刻な薬物相互作用を起こす可能性があります。特に、ほぼすべての抗うつ薬や 興奮剤 、一般的な片頭痛薬、特定のハーブ、またはほとんどの風邪薬 (充血除去薬 、抗ヒスタミン薬 、咳止めシロップを含む) と併用すると、 セロトニン症候群 や高血圧危機を引き起こす可能性があります。
ブリモニジン やアプラクロニジン などの眼科用α2刺激薬 は、房水産生を抑制して眼圧を下げる緑内障治療薬です。これらのα2刺激薬は、高血圧クリーゼのリスクがあるため、経口MAO阻害薬と併用すべきではありません。[ 38 ]
離脱 MAO阻害薬を含む抗うつ薬には、いくつかの 依存 性を引き起こす作用があり、最も顕著なものは離脱症候群 です。これは、特にMAO阻害薬を突然または急速に中止した場合に重篤化する可能性があります。MAO阻害薬や抗うつ薬全般の依存性誘発性は、ベンゾジアゼピン系薬剤ほど大きくありません。離脱症状は、数日、数週間、あるいは時には数ヶ月かけて徐々に用量を減らす 漸減法 によって管理でき、離脱症状を最小限に抑える、または予防することができます。[ 39 ]
MAOIは、ほとんどの抗うつ薬と同様に、疾患の経過を著しく永続的に変化させることがないため、投与を中止すると患者が治療前の状態に戻る可能性があります。[ 40 ] この考慮事項は、MAOIとSSRIの処方を複雑にします。なぜなら、別の薬剤を開始する前に、体内の1つの薬剤を完全に排出する必要があるからです。ある医師団体は、最低4週間かけて用量を徐々に減らし、その後2週間の休薬期間を設けることを推奨しています。[ 41 ] その結果、うつ病患者は薬物を断つ期間中、化学的な助けなしにうつ病に耐えなければなりません。これは、2つの薬剤の相互作用による影響のリスクを冒すよりも好ましいかもしれません。[ 41 ]
作用機序 FAD とクロルギリン が結合したヒトMAO-Aモノマー のリボン図。 ミトコンドリア の外膜に付着して いる かのような配向。PDB : 2BXS よりMAO阻害薬は、モノアミン酸化酵素 の活性を阻害することで作用します。モノアミン酸化酵素は、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリンなどのモノアミン神経伝達物質 の分解を担う酵素であり、これらの神経伝達物質がシナプス間隙に長時間留まるのを防ぎます。モノアミン酸化酵素阻害薬は、モノアミン酸化酵素を阻害することで、シナプス間隙における神経伝達物質の分解を防ぎ、シナプス間隙に長時間、高濃度の神経伝達物質が留まるようにします。
モノアミン酸化酵素にはMAO-AとMAO-Bという2つのアイソフォーム があります。MAO-Aはセロトニン 、メラトニン 、エピネフリン 、ノルエピネフリンを優先的に脱アミノ化 します 。MAO-Bはフェネチルアミン やその他の微量アミン を優先的に脱アミノ化します。一方、MAO-Aはチラミン などの他の微量アミンを優先的に脱アミノ化しますが、ドーパミンは 両方のタイプによって等しく脱アミノ化されます。
可逆性 初期のMAOIはモノアミン酸化酵素に共有結合し、不可逆的に阻害しました。結合した酵素は機能できず、細胞が新しい酵素を作るまで酵素の活性は阻害されました。酵素は約2週間ごとにターンオーバーします。モクロベミドをはじめとするいくつかの新しいMAOIは可逆性であり、酵素から切り離されて 基質 の通常の分解 を促進することができます。このように阻害のレベルは、基質とMAOIの濃度によって決まります。[ 42 ]
Peganum harmala 、Banisteriopsis caapi 、Passiflora incarnata に含まれるハルマリンは 、モノアミン酸化酵素A(RIMA)の可逆的阻害剤です。[ 43 ]
選択性 可逆性に加えて、MAO阻害薬はMAO酵素サブタイプに対する選択性によっても異なります。MAO-AとMAO-Bの両方を同等に阻害するMAO阻害薬もあれば、どちらか一方を標的とするMAO阻害薬も開発されています
MAO-A阻害は、主にセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの分解を抑制します。MAO-Aを選択的に阻害すると、チラミンが MAO-Bを介して代謝されます。[ 44 ] セロトニンに作用する薬剤を他のセロトニン増強剤と併用すると、セロトニン症候群 と呼ばれる致命的な相互作用を引き起こす可能性があります。また、不可逆的かつ非選択的な阻害剤(古いMAOIなど)と併用すると、チラミンと食品の相互作用により高血圧危機 を引き起こす可能性があります。チラミンはMAO-AとMAO-Bによって分解されるため、この作用を阻害するとチラミンが過剰に蓄積する可能性があるため、食事中のチラミン摂取量を監視する必要があります。
MAO-B阻害は主にドーパミンとフェネチルアミン の分解を抑制するため、関連する食事制限はありません。ドーパミン、フェネチルアミン、チラミンの唯一の違いは3位と4位の炭素にある2つのフェニルヒドロキシル基であるため、MAO-Bはチラミンも代謝します。4-OHはチラミン上のMAO-Bの立体障害にはなりません。[ 45 ] セレギリンは 低用量ではMAO-Bに対して選択的ですが、高用量では非選択的です。
歴史 MAOIに関する知識は、イプロニアジドが 強力なMAO阻害剤(MAOI)であるという偶然の発見から始まりました。[ 46 ] もともと結核の治療を目的としていましたが、1952年にイプロニアジドを投与されたうつ病患者のうつ病が軽減されたことに研究者が気づき、その抗うつ作用が発見されました。その後の試験管内研究により、イプロニアジドがMAOを阻害することが発見され、最終的にはうつ病のモノアミン理論 が提唱されました。MAOIは1950年代初頭に抗うつ薬として広く使用されるようになりました。MAOの2つのアイソザイムの発見は、より好ましい副作用プロファイルを持つ可能性のある選択的MAOIの開発につながりました。[ 47 ]
古いMAO阻害薬の全盛期は、主に1957年から1970年の間であった。[ 44 ] 従来の非選択的不可逆的MAO阻害薬は、交感神経刺激 薬やチラミン 含有食品との深刻な相互作用により危険な高血圧緊急症を引き起こす可能性があるため、当初の人気は衰え始めた。その結果、医師によるこれらの古いMAO阻害薬の使用は減少した。科学者が2つの異なるMAO酵素(MAO-AとMAO-B)があることを発見すると、副作用と深刻な相互作用を減らすために、MAO-Bに選択的な化合物(パーキンソン病に使用されるセレギリンなど )が開発された。選択的であるだけでなく可逆的なMAO-A阻害を引き起こし、食事と薬物の相互作用を減らす化合物(モクロベミド とトロキサトン)の開発により、さらなる改善がもたらされた。 [ 48 ] [ 49 ] モクロベミドは 、広く臨床診療に導入された最初のMAO-A可逆的阻害剤であった。[ 50 ]
MAOIセレギリン の経皮パッチであるエムサム は、 2006年2月28日に米国食品医薬品局 によってうつ病の治療薬として承認されました。 [ 51 ]
MAO阻害薬のリスト
市販のMAOI 非選択的MAO-A/MAO-B阻害剤 選択的MAO-A阻害剤 選択的MAO-B阻害剤 リネゾリド は弱い可逆的なMAO阻害活性を持つ抗生物質である。[ 52 ]
抗生物質のフラゾリドン もMAO阻害活性を有する[ 53 ]
メチレンブルー(塩化メチルチオニウム)は、 世界保健機関の必須医薬品リスト に掲載されている薬剤誘発性メトヘモグロビン血症 の解毒剤であり、その他にも多数の適応外使用法があるが、非常に強力で可逆的なMAO阻害剤である。[ 54 ]
食品医薬品局(FDA)はうつ病の治療に以下のMAOIを承認している: [ 55 ]
イソカルボキサジド(マープラン) フェネルジン(ナルディル) セレギリン(エムサム) トラニルシプロミン(パルナート)
市場から撤退したMAO阻害薬 非選択的MAO-A/MAO-B阻害剤 選択的MAO-A阻害剤
RIMA一覧 市販医薬品
その他の医薬品
植物中に自然に存在するRIMA
可逆的な植物化学物質MAOIのみが特徴付けられている。[ 57 ]
研究化合物
参照
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