概日リズム

概日リズム
午後10時に就寝する人に基づく人間の概日時計の特徴
発音
頻度約24時間ごとに繰り返されます

概日リズム（/ s ər ˈ k eɪ d i ə n /）、または概日周期は、およそ24時間ごとに繰り返される自然の振動です。概日リズムは、生物の内部で発生し（つまり、内因性）、環境に反応する（環境に同調する）あらゆるプロセスを指すことができます。概日リズムは概日時計によって制御されており、その主な機能は、生物学的プロセスをリズミカルに調整して、個体の適応度を最大化するために適切な時間に発生するようにすることです。概日リズムは、動物、植物、菌類、シアノバクテリアで広く観察されており、これらの生命界それぞれで独立して進化したという証拠があります。[ 1 ] [ 2 ]

概日リズム（circadian）という用語は、ラテン語のcirca（「周り」を意味する）とdies （「日」を意味する）に由来する。24時間周期のプロセスは、より一般的には日周リズムと呼ばれる。日周リズムは、環境要因ではなく内因性であることが確認されない限り、概日リズムと呼ぶべきではない。[ 3 ]

概日リズムは内因性ですが、ツァイトゲーバー（ドイツ語のZeitgeber（ドイツ語：[ˈtsaɪtˌɡeːbɐ]、直訳すると「時間を与えるもの」）に由来）と呼ばれる外部刺激によって局所環境に合わせて調整されます。ツァイトゲーバーには、光、温度、酸化還元サイクルなどが含まれます。臨床現場では、ヒトの異常な概日リズムは概日リズム睡眠障害として知られています。[ 4 ]

歴史

概日リズムに関する最古の記録は、紀元前4世紀のテオプラストスによるものとされ、アレクサンドロス大王の配下の船長アンドロステネスからの報告に基づいていると考えられています。テオプラストスは著書『植物研究』の中で、「バラのように多くの葉を持つ木。夜は閉じるが、日の出とともに開き、正午には完全に開く。夕方になると再び徐々に閉じ、夜は閉じたままになる。地元の人々は、この木が眠っていると言っている」と述べています。[ 5 ]この木は、植物学者H.ブレッツルがアレクサンドリア遠征の植物学的発見に関する著書の中で、タマリンドの木であると特定されました。 [ 6 ]

人間の概日リズムや日内リズムの観察は、13世紀頃の中国の医学書にも記載されており、その中には『正午と夜中の手引き』や『日周周期、日付、季節に応じたツボ選びを助ける記憶韻』などがある。[ 7 ]

1729年、フランスの科学者ジャン＝ジャック・ドルトゥー・ド・マイランは、体内時計と日常的な刺激への反応を区別するための最初の実験を行いました。彼は、オジギソウ（Mimosa pudica）の葉の動きが、植物を常に暗闇に置いた場合でも24時間周期で変化し続けることを発見しました。[ 8 ] [ 9 ]

1896年、パトリックとギルバートは、長期間の睡眠不足の間に、眠気が約24時間周期で増減することを観察しました。[ 10 ] 1918年、JSシマンスキーは、動物は光や温度変化などの外部からの刺激がない場合でも、24時間活動パターンを維持できることを示しました。[ 11 ]

20世紀初頭、ミツバチのリズミカルな摂食時間に概日リズムが見られることが確認されました。オーギュスト・フォレル、インゲボルグ・ベリング、オスカー・ヴァールは、このリズムが体内時計に起因するものかどうかを判定するために、数多くの実験を行いました。[ 12 ]概日リズムの存在は、1935年にハンス・カルムスとエルヴィン・ビュニングという2人のドイツ人動物学者によって、ショウジョウバエにおいて独立して発見されました。[ 13 ] [ 14 ]

1954年、コリン・ピッテンドリグが報告した重要な実験は、ショウジョウバエ（ Drosophila pseudoobscura ）の羽化（蛹から成虫への変化）が概日リズムであることを実証しました。彼は、温度が羽化のリズムに重要な役割を果たしている一方で、温度が低下しても羽化周期は遅延するものの、停止はしないことを示しました。[ 15 ] [ 14 ]

概日リズムという用語は1959年にフランツ・ハルバーグによって造られました。[ 16 ]ハルバーグの元の定義によると：

「概日リズム」という用語は、 circa（約）とdies （日）に由来し、特定の生理学的周期が24時間に近い、あるいは正確に24時間の長さではないことを示唆していると考えられる。ここで「概日リズム」は、個々の周期または平均周期が24時間から数分または数時間ずれているかどうかに関わらず、すべての「24時間」リズムに適用される可能性がある。[ 17 ] [ 18 ]

1977年、国際時間生物学会の国際命名委員会は正式に定義を採択しました。

概日リズム：24±4時間に1周期の周期を持つ生物学的変動またはリズムに関連する。circa （約、およそ）およびdies（日または24時間）。注：この用語は、約24時間周期のリズムを表す。周期は、局所的な環境時間スケールと同期している（許容される）か、非同期または自由走行しているかに関わらず、24時間とはわずかに異なるが一貫して異なる周期を持つ。[ 19 ]

ロン・コノプカとシーモア・ベンザーは1971年にショウジョウバエの最初の時計変異を特定し、その遺伝子を「period」（ per ）遺伝子と名付けました。これは行動のリズムを決定する最初の遺伝的因子です。[20] per遺伝子は1984年に2つの研究チームによって単離されました。コノプカ、ジェフリー・ホール、マイケル・ロシュバッシュとそのチームは、per遺伝子座が概日リズムの中心であり、per が失われると概日活動が停止することを示しました。[ 21 ] [ 22 ] 同時に、マイケル・W・ヤングのチームはperの同様の影響を報告し、この遺伝子はX染色体上の7.1キロベース（kb）の間隔をカバーし、4.5kbのポリ（A）+ RNAをコードしています。[ 23 ] [ 24 ]彼らはショウジョウバエの概日リズムシステムの鍵となる遺伝子とニューロンを発見し、その功績によりホール、ロスバッシュ、ヤングは2017年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。[ 25 ]

ジョセフ・タカハシは1994年にマウスを用いて最初の哺乳類の概日時計変異（clockΔ19 ）を発見した。 [ 26 ] [ 27 ]しかし、最近の研究では時計の欠失が行動表現型につながらない（動物は依然として正常な概日リズムを持っている）ことが示されており、リズム生成におけるその重要性に疑問が投げかけられている。[ 28 ] [ 29 ]

ヒトの時計遺伝子変異は、ユタ州の大家族でクリス・ジョーンズによって特定され、イン・フイ・フーとルイス・プタセックによって遺伝学的に特徴づけられました。罹患した人は、極度の「朝型人間」で、4時間早めの睡眠やその他のリズムを特徴とします。この家族性早めの睡眠相症候群は、ヒトPER2タンパク質のS662➔Gという単一のアミノ酸変異によって引き起こされます。 [ 30 ] [ 31 ]

基準

概日リズムと呼ばれるためには、生物学的リズムは以下の3つの一般的な基準を満たす必要があります。[ 32 ]

  1. リズムには、約 24 時間続く、内因的に生じる自由継続期間があります。リズムは、一定の条件、つまり一定の暗闇の中で、約 24 時間周期で持続します。一定の条件におけるリズムの周期は自由継続期間と呼ばれ、ギリシャ文字の τ (タウ) で表されます。この基準の根拠は、概日リズムを日々の外部からの刺激に対する単純な反応と区別することです。リズムは、外部からの周期的な入力がない状態でテストされ、持続しない限り、内因性であるとは言えません。昼行性動物 (日中に活動する) では、一般的に τ は 24 時間よりわずかに長くなりますが、夜行性動物 (夜間に活動する) では、一般的に τ は 24 時間より短くなります。
  2. リズムは同調可能です。リズムは外部刺激（光や熱など）にさらされることでリセットされ、このプロセスは同調と呼ばれます。リズムを同調させるために用いられる外部刺激は、ツァイトゲーバー（時間提供者）と呼ばれます。タイムゾーンをまたぐ旅行は、人間の体内時計が現地時間に適応する能力を示すものです。概日時計が同調して現地時間と同期する前に、人は通常、時差ぼけを経験します。
  3. これらのリズムは温度補償性を示します。言い換えれば、生理的温度範囲において概日周期を維持します。多くの生物は幅広い温度範囲で生息しており、熱エネルギーの差は細胞内のあらゆる分子プロセスの運動学に影響を与えます。時間を追跡するために、生物の概日時計は運動学の変化にもかかわらず、およそ24時間周期を維持する必要があります。この特性は温度補償性として知られています。Q 10温度係数は、この補償効果の尺度です。温度が上昇してもQ 10係数がほぼ1のままである場合、そのリズムは温度補償性があるとみなされます。

起源

概日リズムは、生物が正確かつ規則的な環境変化を予測し、それに備えることを可能にする。そのため、概日リズムは、環境資源（例えば、光や食物）の利用可能性を予測できない生物と比較して、それらをより有効に活用することを可能にする。そのため、概日リズムは進化の観点から生物に選択的優位性をもたらすと示唆されてきた。しかし、リズム性は、環境との調整と同様に、体内の代謝過程の調節と調整においても同様に重要であるように思われる。[ 33 ]これは、ショウジョウバエが数百世代にわたって一定の実験室条件下で概日リズムを維持（遺伝性）していること、[ 34 ]や野生の一定の暗闇に置かれた生物においても概日リズムが維持されていること、そしてウズラにおいて行動的概日リズム（生理的概日リズムではない）が実験的に除去されたことから示唆される。[ 35 ] [ 36 ]

概日リズムの進化の原動力は何だったのかは、謎に包まれた問題である。これまでの仮説では、光感受性タンパク質と概日リズムは、最も初期の細胞において、複製中のDNAを日中の高レベルの有害な紫外線から保護する目的で同時に発生した可能性があると強調されていた。その結果、複製は暗闇の中で行われるようになった。しかし、これを裏付ける証拠は不足している。実際、概日リズムを持つ最も単純な生物であるシアノバクテリアは、これとは逆のことをしており、日中に分裂を活発に行う。[ 37 ]近年の研究では、約23億年前の大酸化イベント以降、生命の3つのドメインすべてにおいて、酸化還元タンパク質と概日振動子の共進化が重要であったことが強調されている。[ 1 ] [ 4 ]現在の見解では、環境中の酸素レベルの概日リズムの変化と日光下での活性酸素種（ROS）の生成が、日常的に有害な酸化還元反応を予防し、対抗するために概日リズムを進化させる必要性を駆り立てた可能性が高いと考えられています。

最も単純な概日時計は、原核生物シアノバクテリアに代表される細菌の概日リズムです。最近の研究では、シネココッカス・エロンガトゥスの概日時計は、その中心発振器を構成する3つのタンパク質（KaiA、KaiB、KaiC）[ 38 ]のみを用いて試験管内で再構成できることが実証されています。この時計は、 ATPを添加することで数日間にわたり22時間周期のリズムを維持することが示されています。これまでの原核生物の概日時計に関する説明は、DNA転写／翻訳フィードバック機構に依存していました。

ショウジョウバエの「period 」遺伝子のヒト相同遺伝子の欠陥が睡眠障害FASPS（家族性睡眠相前進症候群）の原因であることが判明し、分子概日時計が進化を通じて保存されてきたことを浮き彫りにしました。現在では、生物時計を構成する遺伝子要素がさらに多く発見されています。これらの要素の相互作用により、遺伝子産物の相互に作用するフィードバックループが形成され、周期的な変動が生じます。そして、体細胞はそれを一日の特定の時間として解釈します。[ 39 ]

分子概日時計は単一細胞内で機能することが現在では知られている。つまり、細胞自律的である。[ 40 ]これは、ジーン・ブロックが単離した軟体動物基底網膜ニューロン（BRN）において実証した。 [ 41 ]同時に、異なる細胞が相互に通信し、同期した電気信号出力を生み出す可能性がある。これらの細胞は脳の内分泌腺と相互作用し、ホルモンの周期的な放出をもたらす可能性がある。これらのホルモンの受容体は体中に広く分布し、様々な臓器の末梢時計を同期させる可能性がある。このように、目から伝えられる時刻情報は脳の時計に伝わり、それを介して体の他の部分の時計も同期される可能性がある。例えば、睡眠／覚醒、体温、渇き、食欲などのタイミングは、このようにして生物時計によって協調的に制御されている。[ 42 ] [ 43 ]

動物における重要性

概日リズムは、人間を含む動物の睡眠や摂食パターンに存在します。また、体幹温度、脳波活動、ホルモン産生、細胞再生、その他の生物学的活動にも明確なパターンが存在します。さらに、昼夜の長さに対する生物の生理的反応である光周性は、植物と動物の両方にとって重要であり、概日リズムは昼の長さの測定と解釈において役割を果たしています。気象条件、食料の入手可能性、または捕食者の活動の季節的な期間をタイムリーに予測することは、多くの種の生存に不可欠です。光周期（昼の長さ）の長さの変化は唯一のパラメーターではありませんが、生理機能と行動の季節的なタイミング、特に渡り、冬眠、生殖のタイミングを予測する最も優れた環境的手がかりです。[ 44 ]

概日リズムの乱れの影響

マウスにおける時計遺伝子の変異や欠失は、細胞/代謝イベントの適切なタイミングを確保するための体内時計の重要性を実証しています。時計遺伝子変異マウスは過食性で肥満であり、グルコース代謝が変化しています。[ 45 ]マウスでは、Rev-ErbAアルファ時計遺伝子の欠失により、食事誘発性肥満が引き起こされ、グルコースと脂質の利用バランスが変化して糖尿病になりやすくなります。[ 46 ]しかし、ヒトの時計遺伝子多型とメタボリックシンドロームの発症感受性との間に強い関連性があるかどうかは明らかではありません。[ 47 ] [ 48 ]

明暗サイクルの影響

このリズムは明暗サイクルと関連している。ヒトを含む動物は、長期間完全な暗闇に置かれると、最終的には自由循環のリズムで機能するようになる。彼らの睡眠サイクルは、彼らの「日」、つまり彼らの内因性周期が24時間より短いか長いかに応じて、「日」ごとに前後にずれる。毎日リズムをリセットする環境からの刺激は、ツァイトゲーバーと呼ばれる。[ 49 ]完全に盲目の地下哺乳類（例えば、盲目のモグラネズミSpalax属）は、外部刺激がほとんどない状態でも内因性時計を維持することができる。彼らは像を形成する目を持たないが、光受容器（光を感知する）は依然として機能しており、定期的に水面に浮上する。[ 50 ]

通常、1回または2回の連続した睡眠エピソードを持つ自由行動生物は、外部からの刺激から遮断された環境下でも睡眠エピソードを持ちますが、そのリズムは自然界の24時間明暗サイクルに同調していません。このような状況下では、睡眠覚醒リズムは、代謝、ホルモン、中枢神経系の電気活動、神経伝達物質のリズムなど、他の概日リズムや超日リズムと位相がずれることがあります。[ 51 ]

最近の研究では、明暗サイクルを模倣したシステムが宇宙飛行士にとって非常に有益であることが判明しており、宇宙船の環境設計に影響を与えています。 [ 52 ]光療法は睡眠障害の治療として試験されています。

北極の動物

ノルウェーのトロムソ大学の研究者らは、北極圏の動物（ライチョウやトナカイなど）の中には、日の出と日の入りが毎日ある時期にのみ概日リズムを示すものもあることを明らかにした。あるトナカイの研究では、北緯70度の動物は秋、冬、春には概日リズムを示したが、夏には示さなかった。北緯78度のスヴァールバル諸島のトナカイは秋と春にのみ概日リズムを示した。研究者らは、他の北極圏の動物も同様に、夏の恒常的な明るさと冬の恒常的な暗闇の中では概日リズムを示さない可能性があると考えている。[ 53 ]

2006年にアラスカ北部で行われた研究では、昼行性のジリスと夜行性のヤマアラシが、82昼夜にわたる日照時間を通して概日リズムを厳密に維持していることが明らかになりました。研究者たちは、これらの2種類のげっ歯類は、太陽と地平線の間の見かけの距離が1日に一度最短になることに気づき、それによって同調（調整）するのに十分な信号を得ているのではないかと推測しています。[ 54 ]

蝶と蛾

北米東部に生息するオオカバマダラ（Danaus plexippus）がメキシコ中部の越冬地へ向かう秋の渡りのナビゲーションには、触角にある概日時計に基づいた時間補正太陽コンパスが用いられている。 [ 55 ] [ 56 ]また、概日リズムはSpodoptera littoralisなどの特定の蛾の種の交尾行動を制御することでも知られており、メスが特定のフェロモンを出してオスの概日リズムをリセットし、夜間に交尾を誘発する。[ 57 ]

概日リズムの他の同期因子

光は視交叉上核（SCN）を介して概日リズムを同期させる主要な因子であるが、他の環境シグナルも生物時計に影響を与える。摂食は、肝臓、筋肉、脂肪組織に存在する末梢時計の調節に重要な役割を果たしている。時間制限のある摂食は、光シグナルを変化させることでこれらの時計を調整することができる。さらに、身体活動は概日リズムの位相に影響を与え、特にメラトニン産生と体温を調整することによって影響を与える。体温自体も重要な同期因子であり、細胞の概日リズムを変化させることができる。最後に、ストレスとグルココルチコイドの放出は時計遺伝子の発現に影響を与え、生物学的サイクルを乱す可能性がある。これらの要因を統合することは、単純な光調節を超えて概日リズムを理解するために不可欠である。[ 58 ]

植物では

昼も夜も眠る木

植物の概日リズムは、植物に季節と、花粉媒介者を引き付けるための開花時期を教えてくれます。リズムを示す行動には、葉の運動（就眠）、成長、発芽、気孔/ガス交換、酵素活性、光合成活性、芳香放出などがあります。[ 59 ]概日リズムは、植物が周囲の環境の光周期に同調することで発生します。これらのリズムは内因的に生成され、自立しており、さまざまな周囲温度にわたって比較的一定です。重要な特徴には、相互作用する2つの転写翻訳フィードバックループ、つまりタンパク質間相互作用を促進するPASドメインを含むタンパク質と、さまざまな光条件に合わせて時計を微調整するいくつかの光受容体が含まれます。環境の変化を予測することで、植物の生理学的状態を適切に変更でき、適応上の利点がもたらされます。[ 60 ]植物の概日リズムをより深く理解することは、農家が作物の収穫をずらして収穫量を延ばしたり、天候による大きな損失を防いだりするのを助けるなど、農業への応用があります。

光は植物が体内時計を環境に同期させる信号であり、多種多様な光受容体によって感知されます。赤色光と青色光は、いくつかのフィトクロムとクリプトクロムによって吸収されます。フィトクロムA（phyA）は光に不安定で、光が乏しいときに発芽と脱黄化を可能にします。[ 61 ]フィトクロムB～Eは、光の下で育った苗の主要なフィトクロムであるphyBとより安定しています。クリプトクロム（cry）遺伝子もまた概日時計の光感受性成分であり、光受容体として、また時計の内因性ペースメーカー機構の一部として関与していると考えられています。クリプトクロム1～2（青色UVAに関与）は、あらゆる光条件下で時計の周期の長さを維持するのに役立ちます。[ 59 ] [ 60 ]

6 つの 24 時間サイクルにわたって、1 日の交互の時間にピークを迎える 2 組のリズミカルな時系列を示すグラフ。
概日リズムレポーター遺伝子の生物発光イメージングから得られた時系列データを示すグラフ。シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）の遺伝子組み換え苗を、12時間明期（12時間暗期、その後96時間から3日間の定常光）の3周期で冷却CCDカメラを用いて撮影した。これらのゲノムには、時計遺伝子のプロモーター配列によって駆動されるホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子が含まれている。苗61（赤）と62（青）のシグナルは、遺伝子CCA1の転写を反映しており、点灯後（48時間、72時間など）にピークを迎える。苗64（薄灰色）と65（青緑）は、遺伝子TOC1 の転写を反映しており、消灯前（36時間、60時間など）にピークを迎える。時系列データは、生きた植物における遺伝子発現の24時間概日リズムを示している。

中枢発振器は自己持続的なリズムを生成し、一日の異なる時間にアクティブになる 2 つの相互作用するフィードバック ループによって駆動されます。朝のループはCCA1 (Circadian and Clock-Associated 1) とLHY (Late Elongated Hypocotyl) で構成され、これらはArabidopsisで概日リズムを制御する密接に関連したMYB 転写因子、およびPRR 7 と 9 (Pseudo-Response Regulators) をコードします。夕方のループは GI (Gigantea) と ELF4 で構成され、どちらも開花時期遺伝子の制御に関与しています。[ 62 ] [ 63 ] CCA1 と LHY が過剰発現すると (一定の明暗条件下で)、植物は不規則になり、mRNA シグナルが減少して、負のフィードバックループに寄与します。CCA1 と LHY の遺伝子発現は振動して早朝にピークに達しますが、TOC1 遺伝子発現は振動して夕方にピークに達します。これまで、これら3つの遺伝子は、過剰発現したCCA1とLHYがTOC1を抑制し、過剰発現したTOC1がCCA1とLHYの正の調節因子となるという負のフィードバックループを形成すると仮説が立てられていましたが[ 60 ] 、 2012年にアンドリュー・ミラーらによって、TOC1は実際には朝のループにおけるCCA1、LHY、PRR7と9の抑制因子としてだけでなく、夕方のループにおけるGIとELF4の抑制因子としても機能することが示されました。この発見とTOC1遺伝子の機能と相互作用のさらなる計算モデル化は、植物の概日時計を、哺乳類の時計を特徴付ける正/負の要素のフィードバックループではなく、三重の負の要素の抑制因子モデルとして再構成することを示唆しています[ 64 ] 。

2018年、研究者らは、 A. thalianaにおいて、PRR5およびTOC1 hnRNA新生転写産物の発現が、処理されたmRNA転写産物と同様の周期的な振動パターンを辿ることを発見した。LNKはPRR5およびTOC1の5'領域に結合し、RNAP IIおよびその他の転写因子と相互作用する。さらに、RVE8-LNK相互作用は、許容ヒストンメチル化パターン（H3K4me3）の修飾を可能にし、ヒストン修飾自体が時計遺伝子発現の振動と平行している。[ 65 ]

植物の概日リズムを外部環境の明暗周期に合わせると、植物に良い影響を与える可能性があることがこれまでに分かっています。[ 66 ]研究者たちは、シロイヌナズナの3つの異なる品種を用いた実験によってこの結論に達しました。これらの品種のうち1つは通常の24時間の概日周期を持っていました。[ 66 ]他の2つの品種は変異しており、1つは概日周期が27時間以上になり、もう1つは通常より短い20時間になりました。[ 66 ]

24時間の概日周期を持つシロイヌナズナを3つの異なる環境で栽培した。[ 66 ]これらの環境の1つは20時間の明暗周期（10時間明、10時間暗）で、もう1つは24時間の明暗周期（12時間明、12時間暗）で、最後の環境は28時間の明暗周期（14時間明、14時間暗）であった。[ 66 ] 2つの変異植物は、20時間の明暗周期を持つ環境と28時間の明暗周期を持つ環境の両方で栽培された。[ 66 ] 24時間の概日リズム周期を持つシロイヌナズナの品種は、24時間の明暗周期を持つ環境で最もよく生育することがわかった。 [ 66 ]全体的に、シロイヌナズナのすべての品種は、明暗周期が概日リズムと一致した環境ではクロロフィルレベルが高く、成長が促進されることがわかった。 [ 66 ]

研究者たちは、その理由として、シロイヌナズナの概日リズムを環境に合わせることで、植物が夜明けと夕暮れにより良く備えることができ、その結果、そのプロセスをより良く同期させることができるためではないかと示唆した。[ 66 ]この研究では、クロロフィルを制御するのに役立つ遺伝子が夜明けの数時間後にピークに達することもわかった。[ 66 ]これは、代謝夜明けとして知られる現象と一致すると思われる。[ 67 ]

代謝の夜明け仮説によると、光合成によって生成される糖は概日リズムと特定の光合成および代謝経路の調節に役立つ可能性がある。[ 67 ] [ 68 ]太陽が昇ると、より多くの光が利用可能になり、通常、より多くの光合成が起こることができる。[ 67 ]光合成によって生成された糖はPRR7を抑制します。[ 69 ]このPRR7の抑制は、次にCCA1の発現の増加につながります。[ 69 ]一方、光合成糖レベルの低下はPRR7の発現を増加させ、CCA1の発現を減少させます。[ 67 ] CCA1とPRR7間のこのフィードバックループは、代謝の夜明けを引き起こすと考えられています。[ 67 ] [ 70 ]

ショウジョウバエでは

哺乳類とショウジョウバエの脳の主要中枢（A）とショウジョウバエの概日リズム（B）

概日リズムと光知覚の分子メカニズムは、ショウジョウバエにおいて最もよく理解されている。ショウジョウバエでは時計遺伝子が発見されており、時計ニューロンと連携して作用する。2つの独特なリズムがあり、1つは蛹からの孵化（羽化と呼ばれる）の過程、もう1つは交尾の過程である。 [ 71 ]時計ニューロンは中枢脳に明確に分かれて分布している。最もよく理解されている時計ニューロンは、視葉にある大小の側腹側ニューロン（l-LNvsとs-LNvs）である。これらのニューロンは色素分散因子（PDF）を産生する。これは異なる時計ニューロン間の概日リズム調節因子として機能する神経ペプチドである。[ 72 ]

ショウジョウバエの概日リズムにおける時計遺伝子とタンパク質の分子相互作用

ショウジョウバエの概日リズムは転写翻訳フィードバックループによって制御されている。コアとなる時計機構は、PER/TIMループとCLK/CYCループという2つの相互依存的なフィードバックループから構成されている。[ 73 ] CLK/CYCループは日中に発生し、per遺伝子とtim遺伝子の転写を開始する。しかし、これらのタンパク質レベルは日没まで低いままである。これは、日中はdoubletime（dbt）遺伝子も活性化されるためである。DBTタンパク質は単量体PERタンパク質のリン酸化とターンオーバーを引き起こす。[ 74 ] [ 75 ] TIMも日没までshaggyによってリン酸化される。日没後、DBTは消失し、PER分子はTIMに安定して結合する。PER/TIM二量体は夜間に核内に数回入り、CLK/CYC二量体に結合する。結合したPERはCLKとCYCの転写活性を完全に停止させる。[ 76 ]

早朝、光がcry遺伝子を活性化し、そのタンパク質CRYがTIMの分解を引き起こします。こうしてPER/TIM二量体は解離し、結合していないPERは不安定になります。PERは徐々にリン酸化され、最終的に分解されます。PERとTIMの不在により、clk遺伝子とcyc遺伝子が活性化されます。こうして時計はリセットされ、次の概日周期が始まります。[ 77 ]

PER-TIMモデル

このタンパク質モデルは、ショウジョウバエのPERおよびTIMタンパク質の振動に基づいて開発された。[ 78 ]これは、PER遺伝子およびそのタンパク質が体内時計にどのように影響するかを説明した先行のPERモデルに基づく。[ 79 ]このモデルには、PERおよびTIM遺伝子の転写に影響を及ぼす（負のフィードバックを提供することにより）核PER-TIM複合体の形成と、これら2つのタンパク質の多重リン酸化が含まれる。これら2つのタンパク質の概日振動は、必ずしもそれに依存していなくても、明暗周期と同期しているように見える。[ 80 ] [ 78 ] PERおよびTIMタンパク質は両方ともリン酸化され、PER-TIM核複合体を形成した後に核内に戻り、PERおよびTIM mRNAの発現を停止する。この阻害はタンパク質またはmRNAが分解されない限り続く。[ 78 ]これが起こると、複合体は阻害を解除します。また、TIMタンパク質の分解は光によって促進されることも言及しておきます。[ 80 ]

哺乳類では

人間の視交叉上核を通して、光と闇が概日リズムと関連する生理機能および行動に与える影響を示すエスキノグラムのバリエーション

哺乳類の主要な概日時計は、視床下部にある一対の異なる細胞群である視交叉上核（SCN）にあります。SCNが破壊されると、規則的な睡眠・覚醒リズムが完全に失われます。SCNは眼を通して光に関する情報を受け取ります。眼の網膜には、従来の視覚に用いられる「古典的な」光受容体（桿体細胞と錐体細胞）が含まれています。しかし、網膜には、直接光感受性を持つ特殊な神経節細胞も存在し、SCNに直接光を投射することで、この主要な概日時計の同調（同期）を助けます。SCN時計に関与するタンパク質は、ショウジョウバエに見られるタンパク質と相同性があります。[ 81 ]

これらの細胞は光色素メラノプシンを含み、そのシグナルは網膜視床下部路と呼ばれる経路を通ってSCNへと伝わります。SCNから細胞を摘出して培養すると、外部からの刺激がない場合でも独自のリズムを維持することが示されています。[ 82 ]

SCNは網膜から昼夜の長さに関する情報を受け取り、それを解釈して、視床上部にある松ぼっくりのような形をした小さな組織である松果体に伝えます。松果体はメラトニンというホルモンを分泌します。[ 83 ]メラトニンの分泌は夜間にピークに達し、日中は減少します。メラトニンの存在は、夜の長さに関する情報を提供します。

いくつかの研究では、松果体メラトニンがSCNのリズムにフィードバックして、概日リズムやその他のプロセスを調節していることが示唆されている。しかし、このフィードバックの性質とシステムレベルでの重要性は不明である。[ 84 ]

人間の概日リズムは、地球の24時間周期よりもわずかに短い周期と長い周期に同調することができます。ハーバード大学の研究者たちは、被験者は少なくとも23.5時間周期と24.65時間周期に同調できることを示しました。[ 85 ]

人間

目が太陽光を浴びると、松果体におけるメラトニンの生成が抑制され、生成されたホルモンによって人は覚醒状態を維持します。目が光を浴びないと、松果体でメラトニンが生成され、人は疲労感を覚えます。

概日リズムに関する初期の研究では、日光や時間計測などの外部刺激から隔離されている場合、ほとんどの人が1日を25時間に近いものを好むことが示唆されました。しかし、この研究は、被験者を人工光から保護できなかったという欠陥がありました。被験者は時間の合図（時計など）や日光からは保護されていましたが、研究者は屋内の電灯の位相遅延効果に気付いていませんでした。[ 86 ]被験者は、起きているときは電気をつけ、寝たいときは消すことができました。夕方の電灯は概日リズムを遅らせました。[ 87 ]ハーバード大学が1999年に実施したより厳密な研究では、自然な人間のリズムは24時間11分に近いと推定され、これは太陽の1日にかなり近いものでした。[ 88 ]この研究と一致するのは、2010年のより最近の研究であり、この研究でも性差が特定されており、女性の概日周期は男性（24.19時間）よりもわずかに短い（24.09時間）ことが示されています。[ 89 ]この研究では、女性は男性よりも早く起きる傾向があり、朝の活動を好む傾向が見られましたが、これらの違いの根底にある生物学的メカニズムは不明です。[ 89 ]

生物学的マーカーと効果

哺乳類の概日リズムのタイミングを測定するための典型的な位相マーカーは次のとおりです。

体温研究では、被験者は起きていながら落ち着いて、ほぼ暗闇の中で半分横たわった状態で直腸温を継続的に測定する必要があります。正常なクロノタイプ間ではばらつきが大きいものの、平均的な成人の体温は通常の起床時間の約2時間前の午前5時頃に最低体温に達します。Baehrら[ 92 ]は、若い成人の場合、毎日の体温の最低時間は朝型では午前4時頃（午前4時）であるのに対し、夜型では午前6時頃（午前6時）に発生することを発見しました。この最低時間は朝型では8時間の睡眠時間のほぼ真ん中に発生しますが、夜型では起床時間に近い時間に発生します。

メラトニンは日中は体内に存在しないか、検出できないほど低い。薄暗い中でのメラトニン発現開始（DLMO）は、およそ21:00（午後9時）で、血液または唾液で測定できる。その主要代謝物は朝の尿でも測定できる。血液または唾液中のホルモンの存在のDLMOと中間点（時間的）は両方とも概日リズムマーカーとして使用されている。しかし、最近の研究では、メラトニン相殺がより信頼性の高いマーカーである可能性があることが示唆されている。Benloucifら[ 90 ]は、メラトニン位相マーカーは、最低体温よりも睡眠のタイミングとより安定しており、より高い相関関係にあることを発見した。彼らは、睡眠相殺とメラトニン相殺はどちらも、睡眠の開始よりも位相マーカーとより強く相関していることを発見した。さらに、メラトニンレベルの低下相は、メラトニン合成の終了よりも信頼性が高く安定している。

概日リズムに従って起こる他の生理学的変化には、心拍数や多くの細胞プロセス（酸化ストレス、細胞代謝、免疫および炎症反応、[ 93 ]エピジェネティック修飾、低酸素/高酸素反応経路、小胞体ストレス、オートファジー、幹細胞環境の調節など）が含まれます。[ 94 ]若い男性を対象とした研究では、心拍数は睡眠中に最低平均心拍数に達し、起床直後に最高平均心拍数に達することがわかりました。[ 95 ]

先行研究とは矛盾するが、体温は心理テストの成績に影響を与えないことが明らかになった。これは、先行研究で検討された他の機能領域と比較して、より高度な認知機能を求める進化圧力によるものと考えられる。[ 96 ]

「マスタークロック」の外側

体内の多くの臓器や細胞には、多かれ少なかれ独立した概日リズムが、「マスタークロック」である視交叉上核（SCN）以外にも見られます。実際、神経科学者のジョセフ・タカハシ氏とその同僚は2013年の論文で、「体内のほぼすべての細胞に概日時計が含まれている」と述べています。[ 97 ] 例えば、末梢発振器と呼ばれるこれらの時計は、副腎、食道、肺、肝臓、膵臓、脾臓、胸腺、皮膚で発見されています。[ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]また、少なくとも培養された状態では、 嗅球[ 101 ]と前立腺[ 102 ]も振動を起こす可能性があるという証拠がいくつかあります。

皮膚の振動子は光に反応しますが、全身的な影響は証明されていません。[ 103 ]さらに、例えば肝細胞などの多くの振動子は、摂食など光以外の入力にも反応することが示されている。[ 104 ]

光と体内時計

室内で概日リズムをサポートするCircadianLuxライト
JCCPAの屋内での概日リズムをサポートするCircadianLuxライト

光は位相応答曲線（PRC）に従って体内時計をリセットします。タイミングに応じて、光は概日リズムを早めたり遅らせたりします。PRCと必要な照度は種によって異なり、夜行性のげっ歯類ではヒトよりも低い光量で体内時計をリセットできます。[ 105 ] CircadianLuxシーリングラウンドなど、概日リズムをサポートするように設計された照明システムは、メラノピック等価昼光照度（M-EDI）などの指標に基づいて照明レベルを動的に調整することができ、体内時計をより適切にサポートすることを目指しています。[ 106 ]

強制的に長いまたは短いサイクル

ヒトを対象とした様々な研究では、24時間とは大きく異なる強制的な睡眠・覚醒サイクルが利用されてきた。例えば、1938年にナ​​サニエル・クライトマン（28時間）が行った研究や、 1990年代にデルク＝ヤン・ダイクとチャールズ・チェイズラー（20時間）が行った研究などが挙げられる。正常（典型的）な概日時計を持つ人は、このような異常な昼夜リズムに同調できないため、[ 107 ]これは強制脱同期プロトコルと呼ばれている。このプロトコルでは、睡眠と覚醒のエピソードが体内の概日周期から切り離されるため、研究者は概日位相（すなわち概日周期の相対的なタイミング）が睡眠と覚醒の側面、例えば入眠潜時やその他の生理的、行動的、認知的機能に及ぼす影響を評価することができる。[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ]

研究によると、Cyclosa turbinataは運動と造網活動により、約19時間という極めて短い周期の概日時計を持つという点で特異な存在です。C . turbinataのクモを、明暗が均等に分かれた19時間、24時間、または29時間の周期を持つ部屋に入れたところ、いずれのクモも概日時計の寿命が短くなることはありませんでした。これらの結果は、C. turbinataが他の動物種のように極端な脱同期化による損失を被らないことを示唆しています。

人間の健康

日中の短い昼寝は概日リズムに影響を与えません。

概日医学の基礎

概日生物学研究の最先端は、基本的な体内時計のメカニズムを臨床ツールに応用することであり、これは特に心血管疾患の治療に関連しています。[ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ]体内時計に合わせて治療のタイミングを調整する時間療法（クロノセラピー）は、高血圧患者にも効果を大幅に高め、薬剤の毒性や副作用を軽減することで有益となる可能性があります。[ 117 ] 3) 「概日薬理学」、つまり概日時計のメカニズムを標的とした薬剤は、げっ歯類モデルを用いた実験で、心臓発作による損傷を大幅に軽減し、心不全を予防することが示されています。[ 118 ]重要なのは、最も有望な概日医学療法を臨床現場に合理的に応用するためには、それが生物学的性別を問わず、疾患の治療にどのように役立つかを理解することが不可欠であるということです。[ 119 ] [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]

概日リズムの乱れの原因

屋内照明

概日リズム調節のための照明要件は、視覚のためのものと単純に同じではありません。オフィスや施設の屋内照明計画では、この点が考慮され始めています。[ 123 ]実験室環境における光の影響に関する動物実験では、最近まで光の強度（放射照度）は考慮されていましたが、色は「より自然な環境において生物学的タイミングの重要な調節因子として機能する」ことが示されているため、考慮されていませんでした。[ 124 ]

青色LED照明は、オレンジイエローの高圧ナトリウム（HPS）光よりも5倍もメラトニンの生成を抑制します。また、白色光であるメタルハライドランプは、HPSよりも3倍以上メラトニンを抑制します。[ 125 ]長期間の夜間の光への曝露によるうつ病の症状は、正常なサイクルに戻すことで解消できます。[ 126 ]

航空機のパイロットと客室乗務員

航空機パイロットは、一日のうちに複数のタイムゾーンや日照時間と夜間の地域を横断し、昼夜を問わず長時間起きているという職務上の性質上、人間の自然な概日リズムに一致する睡眠パターンを維持することがしばしば困難です。この状況は容易に疲労につながります。NTSBは、これが多くの事故の一因となっていると指摘し[ 127 ]、パイロットの疲労を軽減する方法を見つけるためにいくつかの研究調査を実施しています。[ 128 ]

薬の効果

動物とヒトの両方を対象とした研究では、概日リズムと乱用薬物との間に大きな双方向の関係が示されています。これらの乱用薬物は中枢概日リズムのペースメーカーに影響を及ぼすことが示唆されています。物質使用障害のある人はリズムの乱れが見られます。こうしたリズムの乱れは、物質乱用や再発のリスクを高める可能性があります。正常な睡眠・覚醒サイクルに対する遺伝的要因や環境的要因、あるいはその両方が、依存症への感受性を高める可能性があります。[ 129 ]

概日リズムの乱れが薬物乱用の増加の原因なのか、それともストレスなどの他の環境要因が原因なのかを判断するのは困難です。概日リズムと睡眠の変化は、薬物やアルコールの乱用を始めるとすぐに現れます。薬物やアルコールの使用をやめても、概日リズムは乱れ続けます。[ 129 ]

アルコール摂取は概日リズムを乱し、急性摂取はメラトニンとコルチゾールのレベル、および体温の用量依存的な変化を引き起こしますが、これらは翌朝には正常に戻ります。一方、慢性的なアルコール使用は、アルコール使用障害（AUD）や離脱症状に関連するより深刻で持続的な混乱を引き起こします。[ 130 ]

睡眠と概日リズムの安定化は、依存症への脆弱性を軽減し、再発の可能性を減らすのに役立つ可能性があります。[ 129 ]

概日リズムと視交叉上核以外の脳領域で発現する時計遺伝子は、コカインなどの薬物の効果に大きな影響を与える可能性がある。[ 131 ]さらに、時計遺伝子の遺伝子操作はコカインの作用に大きな影響を与える。[ 132 ]

概日リズムの乱れによる影響

混乱

リズムの乱れは通常、悪影響を及ぼします。多くの旅行者は時差ぼけと呼ばれる症状を経験しており、疲労、見当識障害、不眠症、消化不良、睡眠障害、食欲不振、イライラ、頭痛、肥満など、多くの関連症状が現れます。概日リズムの乱れはメラトニン分泌を減少させ、下垂体からのホルモン分泌パターンを変化させ、神経変性を誘発する酸化ストレスを増大させます。その結果、双極性障害、うつ病などの多くの精神疾患や、睡眠相後退症候群（DSPD）などの一部の睡眠障害が引き起こされます。これらは概日リズムの不規則または病的な機能と関連しています。[ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ]

長期的なリズムの乱れは、脳以外の末梢臓器に重大な健康被害をもたらし、特に心血管疾患の発症や悪化につながると考えられています。[ 137 ] [ 138 ]

研究では、正常な睡眠と概日リズムを維持することが脳と健康の多くの側面で重要であることが示されています。[ 137 ]また、多くの研究では、日中の短時間の睡眠であるパワーナップが、正常な概日リズムに測定可能な影響を与えることなく、ストレスを軽減し、生産性を向上させる可能性があることも示されています。 [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ]概日リズムは、意識状態を維持するために重要な網様体賦活系にも役割を果たしています。睡眠覚醒サイクルの逆転は、尿毒症、[ 142 ]高窒素血症、または急性腎障害の兆候または合併症である可能性があります。[ 143 ] [ 144 ]また、研究は、光が概日生物学に影響を与えることで、人間の健康に直接影響を与える仕組みを解明するのにも役立っています。[ 145 ]

心血管疾患との関係

概日リズムの乱れが心血管疾患を引き起こす仕組みを解明した最初の研究の一つは、概日時計機構に遺伝的欠陥を持つタウハムスターを用いて行われた。[ 146 ]通常の22時間の概日リズム機構とは「同期していない」24時間の明暗サイクルを維持したところ、タウハムスターは深刻な心血管疾患と腎疾患を発症した。これは心血管生理病理学とその機能（例えば、心拍数、血圧）に影響を与える。この影響は、交代勤務者を対象に、2つの実験群におけるC反応性タンパク質と血圧値を比較することで研究された。結果は、24時間hs-CRP、収縮期血圧、拡張期血圧が11%上昇したことを示した。[ 147 ] 概日時計の乱れは、高血圧、虚血性脳卒中、冠動脈性心疾患、または突然心臓死の重大な危険因子となる可能性もある。概日リズムのずれが人間の生理機能に及ぼす悪影響は、ずれプロトコルを用いた実験室研究[ 148 ] [ 149 ]や、交代勤務者を対象とした研究[ 113 ] [ 150 ] [ 151 ]によって研究されてきた。概日リズムのずれは、心血管疾患の多くの危険因子と関連している。動脈硬化バイオマーカーであるレジスチンの値が、交代勤務者で高値であることが報告されており、概日リズムのずれと動脈のプラーク蓄積との関連が示唆されている。[ 151 ]さらに、トリアシルグリセリド（過剰な脂肪酸を貯蔵する分子）値の上昇が観察されており、動脈硬化の一因となり、心臓発作、脳卒中、心臓病などの心血管疾患と関連している。[ 151 ] [ 152 ]交代勤務とその結果生じる概日リズムのずれは、高血圧とも関連している。[ 153 ]

肥満と糖尿病

生活習慣や遺伝的要因に関連する要因の中で、概日時計の乱れや概日時計システムと外部環境（例えば、明暗サイクル）とのずれは、肥満、糖尿病、高血糖、脂質異常症、高血圧などの代謝障害の発症に影響を与える可能性があります。[ 154 ]

交代勤務や慢性的な時差ぼけは、体内の概日リズムと代謝に深刻な影響を及ぼします。休息時間に食事を強いられた動物は、体重増加と体内時計遺伝子および代謝遺伝子の発現変化が見られます。[ 155 ] [ 152 ]ヒトでは、不規則な食事時間を促す交代勤務は、インスリン感受性の変化、糖尿病、体重増加と関連しています。[ 153 ] [ 152 ] [ 156 ]

認知効果

認知機能（例：覚醒度、気分、社会活動、身体能力）の低下は概日リズムのずれと関連している。[ 147 ]慢性的な交代勤務者は操作ミスの増加、視覚運動機能および処理効率の低下を示し、パフォーマンスの低下と潜在的な安全上の問題の両方につながる可能性がある。[ 157 ]慢性的な夜勤勤務者と日勤勤務者、特に50歳以上の人の間で認知症のリスクが増加する。[ 158 ] [ 159 ] [ 160 ]

睡眠不足は認知能力[ 161 ]と身体能力[ 162 ]の両方を低下させることが示されています。

性差

男女間の概日リズムの違いに関する研究では、女性の方が概日リズムが早い可能性があることが示唆されており、その要因として光の条件が考えられます。[ 5 ]女性の概日リズムの乱れは月経周期の乱れや不妊症の可能性を高める可能性があり、一方、男性では概日リズムの乱れが精液の質の低下につながる可能性があります。[ 2 ]

社会と文化

2017年、ジェフリー・C・ホール、マイケル・W・ヤング、マイケル・ロスバッシュは「概日リズムを制御する分子メカニズムの発見」によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。 [ 163 ] [ 164 ]

概日リズムは科学的知識が公共の領域に移される例として取り上げられました。[ 165 ]

参照

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