イブプロフェン

イブプロフェン
( R/S )-イブプロフェン
(R)-イブプロフェン
( R )-イブプロフェン
臨床データ
発音/ ˈ aɪ b juː p r oʊ f ɛ n /ⓘ , / aɪ b juː ˈ p r oʊ f ən / ,eye-bew- PROH -fən
商号ブルフェン、その他
その他の名前イソブチルフェニルプロピオン酸
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682159
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口、直腸、局所、静脈内
薬物クラス非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ80～100％（経口）、[ 2 ] 87％（直腸）
タンパク質結合98% [ 3 ]
代謝肝臓（CYP2C9）[ 3 ]
代謝物イブプロフェングルクロン酸抱合体、2-ヒドロキシイブプロフェン、3-ヒドロキシイブプロフェン、カルボキシイブプロフェン、1-ヒドロキシイブプロフェン
作用発現30 分[ 4 ]
消失半減期2～4時間[ 5 ]
排泄尿（95％）[ 3 ] [ 6 ]
識別子
  • ( RS )-2-(4-(2-メチルプロピル)フェニル)プロパン酸
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.036.152
化学および物理データ
式C 13 H 18 O 2
モル質量206.285  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
キラリティーラセミ混合物
密度1.03 g/cm 3
融点75～78℃（167～172℉）
沸点4 mmHgで157 °C（315 °F）
水への溶解度0.021g/L
  • CC(C)Cc1ccc(cc1)[C@@H](C)C(=O)O
  • InChI=1S/C13H18O2/c1-9(2)8-11-4-6-12(7-5-11)10(3)13(14)15/h4-7,9-10H,8H2,1-3H3,(H,14,15) チェックはい
  • キー:HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

イブプロフェンは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で、痛み、発熱、炎症を和らげるために使用されます。[ 7 ]これには、月経痛、片頭痛、関節リウマチなどが含まれます。[ 7 ]経口（口から）または静脈内投与できます。[ 7 ]通常、1時間以内に効果が現れ始めます。[ 7 ]

一般的な副作用には、胸やけ、吐き気、消化不良、腹痛などがあります。[ 7 ]潜在的な副作用には、消化管出血があります。[ 8 ]長期使用は腎不全、まれに肝不全を引き起こす可能性があり、心不全の人の症状を悪化させる可能性があります。[ 7 ]低用量では心筋梗塞（心臓発作）のリスクが上昇しないようですが、高用量では上昇する可能性があります。[ 8 ]イブプロフェンは喘息を悪化させる可能性もあります。[ 8 ]妊娠初期における安全性は不明ですが、[ 7 ]妊娠後期には有害であると思われるため、その期間中の使用は推奨されません。[ 9 ]シクロオキシゲナーゼ（ COX）酵素の活性を低下させることでプロスタグランジンの生成を阻害することで作用します。[ 7 [ 8 ]

イブプロフェンは1961年、英国ノッティンガムでブーツ・ザ・ケミスト社で働いていたスチュワート・アダムスとジョン・ニコルソンによって発見され[ 10 ]、当初はブルフェンとして販売されていました。[ 11 ]アドビル、ブルフェン、モートリン、ニューロフェンなど、多くのブランド名で販売されています。[ 7 ] [ 12 ]イブプロフェンは1969年に英国で、1974年に米国で初めて販売されました。[ 7 ] [ 11 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 13 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 7 ] 2023年には、米国で32番目に処方されている薬であり、1,700万回以上の処方がありました。[ 14 ] [ 15 

医療用途

200mgイブプロフェン錠の例
ギリシャで販売されているイブプロフェン150mlボトル（100mg/5ml用量）

イブプロフェンは主に、発熱（ワクチン接種後の発熱を含む）、軽度から中等度の痛み（手術後の鎮痛を含む）、月経痛、変形性関節症、歯痛、頭痛、腎臓結石による痛みの治療に使用されます。約60%の人がいずれかのNSAIDに反応します。特定のNSAIDに反応しない人も、別のNSAIDに反応する場合があります。[ 16 ]腰痛治療におけるNSAIDの51件の試験に関するコクラン医学レビューでは、「NSAIDは急性腰痛患者の短期的な症状緩和に効果的である」と結論付けられました。[ 17 ]

若年性特発性関節炎や関節リウマチなどの炎症性疾患に用いられる。[ 18 ] [ 19 ]また、心膜炎や未熟児の動脈管開存症の閉鎖にも用いられる。[ 20 ] [ 7 ] [ 21 ] [ 22 ]

イブプロフェンリジン

一部の国では、イブプロフェンリジン（イブプロフェンのリジン塩、イブプロフェンリジン酸塩とも呼ばれる）がイブプロフェンと同じ症状の治療薬として認可されています。リジン塩は水溶性が高いため使用されています。[ 23 ]しかし、その後の研究ではリジン塩とイブプロフェン単独の間に統計的な差は見られませんでした。[ 24 ] [ 25 ]

2006年にイブプロフェンリジンは、米国食品医薬品局（FDA）により、通常の医療管理（水分制限、利尿薬、呼吸補助など）が効果がない、妊娠32週以内の体重500～1,500g（1～3ポンド）の未熟児の動脈管開存症の閉鎖に承認されました。[ 26 ]

副作用

副作用としては、吐き気、胸焼け、消化不良、下痢、便秘、胃腸潰瘍、頭痛、めまい、発疹、塩分および体液貯留、高血圧などがある。[ 7 ] [ 19 ] [ 27 ]

まれな副作用としては、食道潰瘍、心不全、高血中カリウム濃度、腎機能障害、錯乱、気管支痙攣などがある。[ 19 ]イブプロフェンは喘息を悪化させる可能性があり、致命的となることもある。[ 28 ]

アナフィラキシーを含むアレルギー反応が起こる可能性があります。[ 29 ]イブプロフェンは、アナフィラキシー反応を起こした人の体内に薬物が存在することを証明するため、入院中の中毒診断を確認するため、または法医学的死亡調査に役立てるために、血液、血漿、または血清中のイブプロフェンを定量することができます。イブプロフェンの血漿中濃度、摂取後の時間、および過剰摂取した人における腎毒性発現リスクに関するモノグラフが発表されています。[ 30 ]

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべてのNSAIDs薬の処方情報を更新し、羊水量減少につながる胎児の腎臓問題のリスクについて説明することを義務付けました。[ 31 ] [ 32 ]

心血管リスク

他のいくつかのNSAIDsと同様に、イブプロフェンの慢性使用は、女性における高血圧への進行リスクと相関関係にあるが、パラセタモール（アセトアミノフェン）[ 33 ]や心筋梗塞（心臓発作）[ 34 ]ほどではない。特に高用量を慢性的に使用している患者ではその傾向が強い。2015年7月9日、FDAはイブプロフェンおよび関連NSAIDsに関連する心臓発作および脳卒中のリスク増加に関する警告を強化した。NSAIDsであるアスピリンはこの警告に含まれていない。[ 35 ]欧州医薬品庁（EMA）も2015年に同様の警告を発している。[ 36 ] [ 37 ]

肌

イブプロフェンは他のNSAIDsと同様に、水疱性類天疱瘡または類天疱瘡様水疱の発症と関連付けられている。 [ 38 ]他のNSAIDsと同様に、イブプロフェンは光感作性があると報告されているが[ 39 ] 、 2-アリールプロピオン酸系の他の化合物と比較すると弱い光感作性物質と考えられている。他のNSAIDsと同様に、イブプロフェンは自己免疫疾患であるスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症の極めてまれな原因となる。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

妊娠

国民保健サービスは、胎児の腎臓や循環器系に影響を及ぼす可能性があるため、妊娠中のイブプロフェンの3日間以上の使用を推奨していません。パラセタモールはより安全な代替薬と考えられています。[ 43 ]

2012年にカナダで行われた妊婦を対象とした研究では、NSAID（イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセンなど）をあらゆる種類や量で服用している人は、服用していない人に比べて流産の可能性が2.4倍高いことが示唆されました。 [ 44 ]しかし、2014年にイスラエルで行われた研究では、NSAIDを使用している母親のグループで流産のリスク増加は見られず、2012年のカナダの研究を含む2つの以前の研究では「重要な既知のリスク要因を調整していなかった」ため、結果に残余交絡が生じた可能性があると指摘されています。[ 45 ]

相互作用

アルコール

イブプロフェンを服用中にアルコールを飲むと胃出血のリスクが高まる可能性があります。[ 46 ]

アスピリン

FDAによると、「イブプロフェンは低用量アスピリンの抗血小板作用を阻害する可能性があり、心臓保護および脳卒中予防に使用した際のアスピリンの効果を低下させる可能性がある」とのことです。イブプロフェンと即放性（IR）アスピリンの服用間隔を十分に空けることで、この問題を回避できます。イブプロフェンとアスピリンの服用間隔は、どちらを先に服用するかによって異なります。IRアスピリンの後にイブプロフェンを服用する場合は30分以上、IRアスピリンの前にイブプロフェンを服用する場合は8時間以上あけてください。ただし、腸溶性アスピリンの場合はこの間隔は推奨されません。ただし、推奨される間隔を空けずにイブプロフェンを時々服用する場合は、毎日アスピリンを服用した場合の心臓保護および脳卒中予防効果の低下は最小限に抑えられます。[ 47 ]

パラセタモール（アセトアミノフェン）

イブプロフェンとパラセタモールの併用は、小児の短期使用においては一般的に安全であると考えられている。[ 48 ]

過剰摂取

イブプロフェンの過剰摂取は、市販薬（OTC）として認可されて以来、一般的になっています。イブプロフェンの過剰摂取による生命を脅かす合併症の頻度は低いものの、医学文献には多くの過剰摂取の経験が報告されています。 [ 49 ]過剰摂取時の反応は、無症状の場合から集中治療にもかかわらず致命的な結果に至る場合まで様々です。ほとんどの症状はイブプロフェンの薬理作用の過剰によるもので、腹痛、吐き気、嘔吐、眠気、めまい、頭痛、耳鳴り、眼振などがあります。まれに、消化管出血、発作、代謝性アシドーシス、高カリウム血症、低血圧、心拍数低下、心拍数上昇、心房細動、昏睡、肝機能障害、急性腎不全、チアノーゼ、呼吸抑制、心停止などの重篤な症状が報告されています。[ 50 ]症状の重症度は摂取量と経過時間によって異なりますが、個人の感受性も重要な役割を果たします。一般的に、イブプロフェンの過剰摂取で観察される症状は、他のNSAIDsの過剰摂取によって引き起こされる症状と類似しています。

症状の重症度とイブプロフェンの血漿中濃度との相関は弱い。100  mg/kg未満の用量では毒性作用は起こりにくいが、400 mg/kg（平均的な成人男性の場合、 200 mg単位の錠剤を約150錠）を超えると重篤な副作用が生じる可能性がある。 [ 51 ]しかし、高用量投与は必ずしも臨床経過が致死的であることを意味するわけではない。[ 52 ]正確な致死量は、年齢、体重、および併存疾患によって異なるため、特定することが困難である。  

イブプロフェンの過剰摂取に対する治療は、症状の現れ方に基づいて行われます。早期に症状が現れた場合は、胃の除染が推奨されます。これは活性炭を使用して行われます。活性炭は、薬物が血流に入る前に吸収します。胃洗浄は現在ではほとんど行われませんが、摂取量が生命を脅かす可能性があり、摂取後 60 分以内に実行できる場合は考慮されます。意図的な嘔吐は推奨されません。[ 53 ]イブプロフェンの摂取のほとんどは軽度の副作用しか引き起こさず、過剰摂取の管理は簡単です。正常な尿量を維持するための標準的な対策を講じ、腎機能をモニターする必要があります。[ 51 ]イブプロフェンは酸性であり、尿中に排泄されるため、理論的には強制アルカリ利尿が有益です。しかし、イブプロフェンは血液中で高度にタンパク質結合しているため、腎臓からの未変化薬物の排泄は最小限です。したがって、強制アルカリ利尿の効果は限られています。[ 54 ]

薬理学

イブプロフェンは、アラキドン酸をプロスタグランジンH2（PGH 2）に変換するシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素を阻害することで作用します。PGH 2 は、他の酵素によって様々なプロスタグランジン（痛み、炎症、発熱を引き起こす）やトロンボキサンA2 （血小板凝集を刺激し、血栓の形成を促進する）に変換されます。

アスピリンやインドメタシンと同様に、イブプロフェンは非選択的COX阻害剤であり、シクロオキシゲナーゼの2つのアイソフォームであるCOX-1とCOX-2を阻害する。NSAIDsの鎮痛、解熱、抗炎症作用は主にCOX-2阻害を介して作用すると考えられ、COX-2は炎症、痛み、発熱、腫れの媒介に関与するプロスタグランジンの合成を減少させる。解熱作用は視床下部への作用による可能性があり、末梢血流の増加、血管拡張、およびそれに続く熱放散をもたらす。一方、COX-1の阻害は消化管への望ましくない影響の原因となる。[ 55 ]しかし、NSAIDsの鎮痛、抗炎症、および胃損傷作用における個々のCOXアイソフォームの役割は不明であり、異なる化合物は異なる程度の鎮痛と胃損傷を引き起こす。[ 56 ]

イブプロフェンのIC 50 [ 57 ]
酵素 IC 50 [μM]
COX-113
COX-2370

イブプロフェンはラセミ混合物として投与される。R-エナンチオマーは生体内でS-エナンチオマーへと広範囲に相互変換される。S-エナンチオマーの方が薬理学的に活性が高いと考えられている。[ 58 ] R-エナンチオマーは、3つの主要な酵素によって変換される。これらの酵素には、R-エナンチオマーを(−)- R-イブプロフェン I-CoAに変換するアシルCoA合成酵素、(−)- R-イブプロフェン I-CoAを(+)- S-イブプロフェン I-CoAに変換する2-アリールプロピオニルCoAエピメラーゼ、および(+)- S-イブプロフェン I-CoAをS-エナンチオマーに変換する加水分解酵素が含まれる。[ 42 ]イブプロフェンはS体への変換に加えて、体内で他のいくつかの化合物に代謝され、その中には多数のヒドロキシル基、カルボキシル基、グルクロン酸基を含む代謝物が含まれます。これらの代謝物はほとんどすべて薬理作用を及ぼしません。[ 42 ]

他のほとんどのNSAIDsとは異なり、イブプロフェンはRhoキナーゼの阻害剤としても作用し、脊髄損傷からの回復に有用である可能性がある。[ 59 ] [ 60 ]もう一つの珍しい作用は甘味受容体の阻害である。[ 61 ]

薬物動態学

経口投与後、 1～2時間で最高血清濃度に達し、薬物の最大99%が血漿タンパク質に結合する。[ 62 ]イブプロフェンの大部分は24時間以内に尿中に代謝・排泄されるが、未変化体の1%は胆汁排泄によって排出される。[ 58 ]

代謝

イブプロフェンは主に肝臓で代謝されます。下表はイブプロフェンの代謝経路の候補を示しています。ヒドロキシ代謝物とカルボキシルイブプロフェンはどちらも不活性です。[ 63 ]

イブプロフェンの肝代謝[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]
薬物基質 その他の基質 酵素 製品 副産物
イブプロフェン 不明 不明 1-ヒドロキシイブプロフェン
イブプロフェン 酸素、プロトン、NADPH CYP3A4、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C92-ヒドロキシイブプロフェン NADP、水
イブプロフェン 酸素、プロトン、NADPH CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 3-ヒドロキシイブプロフェン NADP、水
3-ヒドロキシイブプロフェン 水、酸素 CYP2C9 カルボキシルイブプロフェン 過酸化水素
イブプロフェン ウリジン二リン酸グルクロン酸UDP-グルクロン酸転移酵素（1-1、1-3、1-9、1-10、2B4、2B7） イブプロフェングルクロン酸抱合体 ウリジン5'-二リン酸

化学

イブプロフェンは水にはほとんど溶けませんが、エタノール（90％エタノールの場合40℃で66.18g  /100mL ）、メタノール、アセトン、ジクロロメタンなどのほとんどの有機溶媒には非常に溶けます。[ 67 ]  

ブーツ・グループによるイブプロフェンの最初の合成は、イソブチルベンゼンという化合物から始まりました。合成は6段階に分かれています。まず、イソブチルベンゼンは無水酢酸とフリーデル・クラフツ反応によってアシル化され、p-イソブチルフェニルメチルケトンが生成します。次に、クロロ酢酸エチルとのダルゼン反応によってα,β-エポキシエステルが得られます。その後、酸性環境下で脱炭酸と加水分解が起こり、元のケトンよりも炭素原子が1つ多いアルデヒドが生成します。次に、ヒドロキシルアミンとの反応によって対応するオキシムが生成します。その後、ニトリルに変換され、加水分解されてイブプロフェンが生成します。[ 68 ]

イブプロフェンのブーツ合成

廃棄物の副産物が少ない（全生成物質量の 23% 対理論値の 60%） 現代の環境に優しい合成技術は、わずか 3 つのステップで構成され、1980 年代にCelanese Chemical Companyによって開発されました。[ 69 ] [ 70 ]合成は、リサイクル可能なルイス酸触媒であるフッ化水素を使用したイソブチルベンゼンのアシル化で開始されます。[ 71 ] [ 72 ]続くイソブチルアセトフェノンの接触水素化は、ラネーニッケルまたはパラジウム炭素で行われ、重要なステップである1-(4-イソブチルフェニル)エタノールのカルボニル化につながります。これは、HCl (10%) 存在下で約 50 bar の CO 圧でPdCl 2 (PPh 3 ) 2触媒によって達成されます。 [ 73 ]この反応は、スチレン誘導体（アルコールの酸脱離）と（1-クロロエチル）ベンゼン誘導体（二重結合へのHClのマルコフニコフ付加）の中間体を経て進行すると考えられる。 [ 74 ]

イブプロフェンの現代合成
イブプロフェンの現代合成

立体化学

( R )-イブプロフェン( S )-イブプロフェン

イブプロフェンは、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンなどの他の2-アリールプロピオン酸誘導体と同様に、プロピオン酸部分のα位に立体中心を有する。薬局で販売されている製品は、S体とR体のラセミ混合物である。S体（右旋性）の方が生物学的活性が高く、単離され医療用に使用されている（詳細はデキシブプロフェンを参照）。 [ 67 ]

異性化酵素であるα-メチルアシルCoAラセマーゼは、（R）-イブプロフェンを（S）-エナンチオマーに変換する。[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]

(S)-イブプロフェン（ユートマー）は、所望の治療活性を有する。不活性な(R)-エナンチオマー（ジストマー）は、一方向性のキラル反転を起こし、活性な(S)-エナンチオマーを与える。すなわち、イブプロフェンをラセミ体として投与すると、生体内でジストマーはユートマーに変換されるが、後者は影響を受けない。[ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

歴史

ノッティンガム・バイオシティにある王立化学協会のブルー・プラーク

イブプロフェンは、1960年代にブーツグループの研究部門によってプロピオン酸から合成されました。 [ 81 ]名前は、3 つの官能基、イソブチル (ibu)、プロピオン酸 (pro)、フェニル (fen) に由来しています。[ 82 ]その発見は、1950 年代と 1960 年代にアスピリンのより安全な代替品を見つける研究の結果でした。[ 11 ] [ 83 ]この分子は、スチュワート・アダムス率いるチームによって発見および合成され、1961 年に特許出願されました。 [ 11 ]アダムスは当初、この薬を二日酔いの治療薬としてテストしました。[ 84 ] 1985 年、ブーツのイブプロフェンの世界的な特許が失効し、ジェネリック製品が発売されました。[ 85 ]

この薬は1969年にイギリスで、1974年にアメリカで関節リウマチの治療薬として発売されました。その後、1983年と1984年に、この2か国でアスピリン以外のNSAIDとして初めて市販薬（OTC）として販売されました。[ 11 ] [ 83 ]ブーツはこの薬の開発により1985年に技術的功績に対して女王賞を受賞しました。 [ 86 ]

2013年11月、イブプロフェンの研究が認められ、ノッティンガムのブーツ社ビーストン工場跡地に王立化学協会の青い銘板が設置されました。 [ 87 ]

1980年代にブーツ・カンパニー社がイブプロフェンの開発に取り組んだ功績を讃え、処方箋のみで購入できる状態から市販薬として販売されるようになり、世界中で何百万人もの人々がその使用を拡大しました。

そして、元の研究所があったバイオシティ・ノッティンガムにあるもう一つの碑文には[ 87 ]次のように記されている。

ブーツ研究部門のスチュワート・アダムス博士とジョン・ニコルソン博士による、ペニーフット・ストリートにおける先駆的な研究活動に対し、世界中で何百万人もが痛みの緩和に使用しているイブプロフェンの発見につながったことを称えます。

可用性と管理

ジェネリックイブプロフェンのボトル

イブプロフェンは1969年にイギリスで、1974年にアメリカで処方箋により入手可能になった。[ 88 ]

イブプロフェンは、国際一般名（INN）、英国承認名（BAN）、オーストラリア承認名（AAN）、米国一般名（USAN）で知られています。米国では、1974年からモートリン、 1984年からアドビルというブランド名で販売されています。 [ 89 ]

2009年に、イブプロフェンの最初の注射剤が米国で「カルドロール」というブランド名で承認されました。[ 91 ] [ 92 ]

イブプロフェンは経口（口から）または静脈内に投与することができる。[ 7 ]

研究

イブプロフェンは抗炎症作用があるためニキビ治療に使われることがあり、日本では大人ニキビ用の外用薬として販売されている。[ 93 ] [ 94 ]他のNSAIDsと同様に、イブプロフェンは重度の起立性低血圧（立ち上がったときに血圧が低い状態）の治療に有効である可能性がある。 [ 95 ] NSAIDsがアルツハイマー病の予防と治療に有効かどうかは明らかではない。[ 96 ] [ 97 ]

イブプロフェンはパーキンソン病のリスクを低下させることが示されており、発症を遅らせたり予防したりする可能性がある。アスピリン、他のNSAIDs、パラセタモール（アセトアミノフェン）はパーキンソン病のリスクには影響を及ぼさなかった。[ 98 ] 2011年3月、ハーバード大学医学部の研究者らは、イブプロフェンがパーキンソン病の発症リスクに対して神経保護効果があると発表している。[ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]イブプロフェンを定期的に摂取している人はパーキンソン病の発症リスクが38％低下すると報告されているが、アスピリンやパラセタモールなどの他の鎮痛剤ではそのような効果は見られなかった。一般集団におけるパーキンソン病のリスクを低下させるためにイブプロフェンを使用することは、泌尿器系や消化器系への悪影響の可能性を考えると、問題がないわけではない。[ 102 ]

一部の栄養補助食品は、イブプロフェンや他のNSAIDsと併用すると危険な場合がありますが、2016年時点では、確実な結論を得るにはさらなる研究が必要です。これらのサプリメントには、血小板凝集を予防するイチョウ、ニンニク、ショウガ、ビルベリー、ドンクアイ、ナツシロギク、高麗人参、ウコン、シモツケ（Filipendula ulmaria）、ヤナギ（Salix spp.）などのサプリメント、カモミール、セイヨウトチノキ、フェヌグリーク、アカツメクサなどのクマリンを含むサプリメント、そしてタマリンドのように出血リスクを高めるサプリメントが含まれます。[ 103 ]

参考文献

  1. ^妊娠中および授乳中の使用
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