NOD様受容体
ヒトNOD様受容体NOD2の構造とドメイン構成

ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体、またはNOD様受容体（NLR）（ヌクレオチド結合ロイシンリッチリピート受容体とも呼ばれる）[ 1 ]は、貪食作用または細孔を介して細胞内に侵入する病原体関連分子パターン（PAMP）と、細胞ストレスに関連する損傷関連分子パターン（DAMP）の細胞内センサーです。これらはパターン認識受容体（PRR）の一種であり、[ 2 ]自然免疫応答の調節において重要な役割を果たしています。NLRはToll様受容体（TLR）と連携して炎症反応やアポトーシス反応を調節することができます。

NLRは主にグラム陽性細菌を認識し、TLRは主にグラム陰性細菌を認識します。これらはリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、そして上皮細胞などの非免疫細胞にも存在します。[ 3 ] NLRは進化を通じて高度に保存されています。その相同遺伝子は多くの異なる動物種（ APAF1）[ 4 ] [ 5 ]や植物界（病害抵抗性Rタンパク質）でも発見されています。[ 5 ]

構造

NLRは3つのドメインから構成されています。中心となるNACHT（NODまたはNBD - ヌクレオチド結合ドメイン）ドメインはすべてのNLRに共通ですが、ほとんどのNLRはC末端のロイシンリッチリピート（LRR）と可変のN末端相互作用ドメインも有しています。NACHTドメインはATP依存性自己オリゴマー形成を媒介し、LRRはリガンドの存在を感知します。N末端ドメインはホモタイプタンパク質間相互作用を担い、カスパーゼリクルートドメイン（CARD）、ピリンドメイン（PYD）、酸性トランス活性化ドメイン、またはバキュロウイルスインヒビターリピート （BIR）から構成されます。[ 3 ] [ 6 ]

命名法とシステム

NLRファミリーは、CATERPILLER、NOD、NALP、PAN、NACHT、PYPAFといった名称で記述されていました。この命名法は、 2008年にHUGO遺伝子命名委員会によって統一されました。このファミリーは、ファミリーの特徴を説明できるようにNLRとして分類されました。NLRは、ヌクレオチド結合ドメインとロイシンリッチリピートを含む遺伝子ファミリーを意味します。[ 7 ]

このシステムは、N末端ドメインの種類に基づいてNLRを4つのサブファミリーに分類します。

NLRXサブファミリーは、N末端ドメインと有意な相同性を持たない。このサブファミリーのメンバーの一つにNLRX1がある。[ 8 ]

一方、NLR は系統関係に基づいて 3 つのサブファミリーに分類できます。

サブファミリーNOD

NODサブファミリーは、CARDドメインを持つNOD1、NOD2、NOD3、NOD4、酸性トランスアクチベータードメインを含むCIITA、およびN末端ドメインを持たないNOD5で構成される。[ 9 ] [ 10 ]

シグナリング

よく知られている受容体はNOD1とNOD2です。これらのリガンドの認識により、NACHTドメインのオリゴマー化とCARD-CARD相互作用がCARD含有セリンスレオニンキナーゼRIP2と誘導され、RIP2の活性化につながります。[ 11 ] RIP2は、IκBキナーゼ をリン酸化して活性化するキナーゼTAK1の誘導を媒介します。IκBキナーゼの活性化は、阻害因子であるIκBのリン酸化をもたらし、NF-κBの放出と核への移行を引き起こします。その後、NF-κBは炎症性サイトカインの発現を活性化します。[ 12 ] NOD2の変異は、クローン病[ 13 ]またはブラウ症候群[ 14 ]と関連しています。

リガンド

NOD1とNOD2は、細菌細胞由来のN-アセチルグルコサミンとN-アセチルムラミン酸からなるペプチドグリカンモチーフを認識します。これらの糖鎖は、NODによって感知されるペプチド鎖によって架橋されています。NOD1は、主にグラム陰性細菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリ、緑膿菌）に見られるメソジアミノピメリン酸（メソDAP）と呼ばれる分子を認識します。NOD2タンパク質は、肺炎球菌や結核菌などの細菌に典型的な細胞内ムラミルジペプチド（MDP）を感知することができます。[ 3 ] [ 10 ]

NLRPサブファミリーとIPAFサブファミリー

NLRPサブファミリーには、PYDドメインの存在を特徴とするNLRP1-NLRP14が含まれます。IPAFサブファミリーには、CARDドメインを持つIPAFとBIRドメインを持つNAIPの2つのメンバーが含まれます。[ 9 ] [ 10 ]

信号化

NLRPおよびIPAFサブファミリーはインフラマソームの形成に関与している。最もよく特徴付けられているインフラマソームはNLRP3であり、 PAMPまたはDAMPを介した活性化によりオリゴマー化が起こる。[ 9 ] NLRのピリンドメインは、PYD-PYD相互作用を介してアダプタータンパク質ASC（PYCARD）に結合します。ASCはPYDおよびCARDドメインを含み、 CARDドメインを介してNLRを不活性型のカスパーゼ1に結合させます。 [ 15 ] これらのタンパク質間相互作用はすべて、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成します。プロカスパーゼ1の凝集により、活性酵素が自己切断されて形成されます。カスパーゼ1は、炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18のタンパク質分解処理に重要です。[ 9 ] [ 10 ] NLRP3変異は、自己炎症性疾患である家族性風邪自己炎症症候群またはマックル・ウェルズ症候群 の原因となる。[ 16 ] [ 17 ]

リガンド

インフラマソームには、NLRP1、NLRP3、IPAFの3種類があり、これらはよく特徴づけられています。NLRP3インフラマソームの形成は、微生物毒素（例えば、黄色ブドウ球菌のα毒素）や病原体全体（例えば、カンジダ・アルビカンス、サッカロミセス・セレビシエ、センダイウイルス、インフルエンザ）などのPAMPによって活性化されます。NLRP3は、細胞内のストレスを示すDAMPも認識します。危険分子としては、細胞外ATP、細胞外グルコース、尿酸ナトリウム（MSU）結晶、ピロリン酸カルシウム二水和物（CPPD）、ミョウバン、コレステロール、あるいは環境刺激物質（シリカ、アスベスト、紫外線、皮膚刺激物質）などが挙げられます。これらの分子の存在は、 ROSの生成とK+流出を引き起こします。 NLRP1は炭疽菌の致死毒素とムラミルジペプチドを認識する。IPAFはチフス菌、緑膿菌、リステリア菌のフラジェリンを感知する。[ 3 ] [ 9 ] [ 10 ]

参照

参考文献

  1. ^ Mahla, Ranjeet (2013). 「甘味PAMP：自然免疫とワクチン生物学における糖複合体PAMPの役割」 . Front Immunol . 4 : 248. doi : 10.3389/fimmu.2013.00248 . PMC  3759294. PMID  24032031 .
  2. ^ Mahla RS, Reddy MC, Prasad DV, Kumar H (2013年9月). 「甘味PAMP：自然免疫とワクチン生物学における糖複合体PAMPの役割」 . Frontiers in Immunology . 4 : 248. doi : 10.3389/fimmu.2013.00248 . PMC 3759294. PMID 24032031 .  
  3. ^ a b c d Franchi L, Warner N, Viani K, Nuñez G (2009). 「微生物認識と宿主防御におけるNod様受容体の機能」 . Immunol Rev. 227 ( 1): 106– 28. doi : 10.1111/j.1600-065X.2008.00734.x . PMC 2679989. PMID 19120480 .  
  4. ^ Ogura Y, Inohara N, Benito A, Chen FF, Yamaoka S, Nunez G (2001). 「Nod2は単球に限定されNF-κBを活性化するNod1/Apaf-1ファミリーメンバーである」 . J Biol Chem . 276 (7): 4812–8 . doi : 10.1074/jbc.M008072200 . PMID 11087742 . 
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