シネフリン
シネフリン
名前
推奨IUPAC名
4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール
その他の名前
p-シネフリン; オキセドリン; 4,β-ジヒドロキシ-N-メチルフェネチルアミン
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ECHA 情報カード100.002.092
ケッグ
ユニイ
  • InChI=1S/C9H13NO2/c1-10-6-9(12)7-2-4-8(11)5-3-7/h2-5,9-12H,6H2,1H3 チェックはい
    キー: YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • InChI=1/C9H13NO2/c1-10-6-9(12)7-2-4-8(11)5-3-7/h2-5,9-12H,6H2,1H3
    キー: YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYAW
  • CNCC(O)c1ccc(O)cc1
プロパティ
C 9 H 13 NO 2
モル質量167.21 g/モル
外観 無色の固体
融点162～164℃（324～327°F、435～437K）（R-（−）-エナンチオマー）；184～185℃（ラセミ体）
可溶性
薬理学
C01CA08 ( WHO ) S01GA06 ( WHO )、QS01FB90 ( WHO )
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

シネフリン、より具体的にはp-シネフリンはアルカロイドであり、一部の植物や動物に天然に存在するほか、 m-置換類似体であるネオシネフリンとして承認医薬品にも含まれています。 [ 1 ] p-シネフリン（旧称：シンパトール、オキセドリン[ BAN ]）とm-シネフリンは、エピネフリンやノルエピネフリンに比べて作用時間が長いアドレナリン作動性作用で知られています。この物質は、オレンジジュースやその他のオレンジ（柑橘類）製品（甘いものも苦いものも）などの一般的な食品に非常に低濃度で含まれています。伝統中国医学（TCM ）で使用される製剤は、枳実（枳实）としても知られ、柑橘類（Fructus Aurantii Immaturus ）の未熟なオレンジを乾燥させたものです。米国では、同じ物質の抽出物や精製されたシネフリンも、カフェインと組み合わせて、経口摂取する減量促進サプリメントとして販売されている。伝統的な製剤は中医学処方の成分として数千年にわたって使用されてきたが、シネフリン自体は市販薬として承認されていない。医薬品としては、m-シネフリン（フェニレフリン）は現在でも交感神経刺激薬（高血圧作用および血管収縮作用）として使用されており、主にショックなどの緊急事態の治療のために注射で使用され、まれに喘息や花粉症に伴う気管支疾患の治療のために経口投与されることもある。[ a ]

シネフリンを単一の化学物質として研究する場合（シネフリンは化学的にも薬理学的にも異なる2つの立体異性体、d-シネフリンとl-シネフリンのいずれかの形で存在する）、他の薬剤や植物抽出物と混合された「サプリメント」に含まれるシネフリン、そしてビターオレンジの皮や果実などの天然に存在する植物化学物質の混合物に化学成分として1つだけ含まれるシネフリンに関する研究には差異がある。シネフリンを化学成分の1つだけとして含む混合物（合成由来か天然由来かを問わず）は、シネフリン単独と全く同じ生物学的効果をもたらすとは想定すべきではない。[ 2 ]

シネフリンは、外観上は無色の結晶性固体で、水溶性です。その分子構造はフェネチルアミン骨格に基づいており、他の多くの薬物や主要な神経伝達物質であるエピネフリンおよびノルエピネフリンと関連しています。

自然現象

シネフリンは、合成有機化合物として既に知られていましたが、 1960年代初頭にスチュワートと同僚らにより、様々な柑橘類の木の葉から天然物として初めて単離され、様々な柑橘類のジュースにその存在が確認されました。 [ 3 ] [ 4 ]高等植物におけるシネフリンの分布調査は、1970年にウィートンとスチュワートによって発表されました。[ 5 ]その後、ミカン科の植物すべてであるエボディア[ 6 ]やザントキシラム属の種[ 7 ]にも検出されました。

シネフリンは、ポゴステモン・カビリン（パチョリ、シソ科）の乾燥葉にも微量（0.003%）で検出されています。[ 8 ]また、コリファンタ属やドリコテレ属の特定のサボテンにも含まれています。[ 9 ]

しかし、この化合物は主に「ビター」オレンジの品種を含む 多くの柑橘類の種に含まれています。

柑橘類​

中国で採取されたアジア産のCitrus aurantium （一般に「ビター」オレンジとして知られる）の未熟果実の抽出物には、約0.1～0.3％（約1～3mg/g）のシネフリンが含まれていると報告されている[ 10 ]。イタリアで栽培されたC. aurantiumの乾燥果実の分析では、シネフリンの濃度が約1mg/gで、皮には果肉の3倍以上含まれていることが示された[ 11 ] 。

イタリア市場で購入したタロッコ、ナベリン、ネーブル種のスイートオレンジには、約13～34μg/g（13～34mg/kgに相当）のシネフリンが含まれていることが判明しました（果汁と分離した果肉の濃度はほぼ同じです）。この結果から、「平均的な」タロッコオレンジ1個を食べると、約6mgのシネフリンを摂取することになるという計算ができました。[ 12 ]

32種類のオレンジ「ジャム」を分析したところ、主に米国と英国産だが、フランス、イタリア、スペイン、レバノン産のサンプルも含まれており、ビターオレンジから作られたジャムではシネフリンの含有量が0.05 mg/g～0.0009 mg/g [ b ]、スイートオレンジから作られたジャムではシネフリンの含有量が0.05 mg/g～0.006 mg/g [ c ]であることがわかった。[ 13 ]

シネフリンは、日本で採れた温州みかん[ 14 ]から作られたマーマレードに、約0.12 mg/g（20gあたり約2.4 mg）の濃度で含まれていることが確認されています。 [ 15 ]アメリカ合衆国で作られるオレンジマーマレードのほとんどは「スイート」オレンジ（C. sinensis ）を使って作られていますが、イギリスではより伝統的で苦いマーマレードを作るのに「ビター」オレンジまたはセビリアオレンジ（C. aurantium ）が使われています。 [ 16 ]

市販の日本産ウンシュウミカンジュースのサンプルには、約0.36 mg/gのシネフリン（約360 mg/L）が含まれていることがわかりました[ 15 ]。一方、カリフォルニアで栽培された温州ミカンの品種から得られたジュース製品では、シネフリンの含有量は55～160 mg/Lでした[ 17 ] 。

ブラジルの市場で購入した「甘い」オレンジのジュースには、約10～22 mg/Lのシネフリンが含まれていることがわかりました。ブラジルの市場で入手できる市販のオレンジソフトドリンクの平均シネフリン含有量は約1 mg/Lでした。[ 18 ]市販のイタリア産オレンジジュースには、約13～32 mg/Lのシネフリンが含まれていました[ 12 ]

アヴラとその同僚らは、米国市場で入手した市販の柑橘類ジュースや新鮮な果物から手で絞ったジュースなど50種類以上の柑橘類ジュースを調査し、シネフリンの含有量が約4～60 mg/Lであることを発見しました。[ d ]グレープフルーツ、ライム、レモンのジュースではシネフリンは検出されませんでした。[ 13 ]

Uckoo らは、新鮮な皮をむいた柑橘類から抽出したジュースを用いて、さまざまな柑橘類のシネフリン濃度を分析し、次のような結果を報告しました。マーズ スイート オレンジ ( C. sinensis Tan.): 約 85 mg/L、ノヴァ タンジェリン ( C. reticulata Tan.): 約 78 mg/L、クレメンタイン ( C. clementina Tan.): 約 115 mg/L、マイヤーレモン ( C. limon Tan.) 約 3 mg/kg、ウグリ タンジェロ ( C. reticulata × C. paradisi ) 約 47 mg/kg。リオ レッド グレープフルーツ ( C. paradisi Macf.)、赤肉ブンタン ( C. grandis Tan.)、ウェキワ タンジェロ ( C. reticulata × C. paradisi ) ではシネフリンは検出されませんでした。[ 14 ] [ 19 ]

柑橘類の果物およびそれらから得られた製品のシネフリン含有量の比較可能な分析は、研究文献に多数記載されています。

人間や他の動物では

低レベルのシネフリンは、正常なヒトの尿中に検出されている[ 20 ] [ 21 ]ほか、他の哺乳類の組織中にも検出されている[ 22 ] [ 23 ] 。尿中に検出されたシネフリンが食事由来である可能性を減らすため、イブラヒムらが被験者に尿サンプルを提供する48時間前から柑橘類の摂取を控えてもらった[ 20 ] 。

2006年にダンドレアらがヒト血小板中のシネフリンを調べた研究では、オーラ関連片頭痛患者の血小板中のシネフリン濃度が上昇していることが示されました（対照群では0.33 ng/10 8血小板であったのに対し、0.72 ng/10 8血小板）。[ 24 ]同じ研究グループは以前、ヒト血漿中のシネフリンの正常値は0.90～13.69 ng/mLであると報告していました。[ 25 ]

立体異性体

シネフリンは2種類のエナンチオマー（詳細は化学の項を参照）のいずれかとして存在し（詳細は化学の項を参照）、それらは同一の生物学的効果をもたらさないため（薬理学の項を参照）、一部の研究者は天然源から抽出されたシネフリンの立体異性体組成を調べた。シネフリンは主にl-異性体として研究されてきた柑橘類の種に含まれていることは明らかであると思われるが、 [ 15 ] [ 26 ] C. unshiuのジュースやマーマレードでは低レベルのd-シネフリンが検出され、[ 15 ] C. aurantiumの新鮮な果物では低レベル（0.002%）が報告されている。[ 26 ]新鮮な果物の加工の結果としてl-シネフリンのラセミ化によってd-シネフリンが生成される可能性があることを示す兆候があるが、この問題は完全には解明されていない。[ 27 ] [ 28 ]しかし、柑橘類の状況にかかわらず、ラニエリとマクローリンは、有意な量のラセミ化を引き起こす可能性が低い条件下で、ドリコテレ属のサボテンからラセミ（すなわち、等量のd-およびl-立体異性体の混合物）シネフリンを単離したと報告した。 [ 29 ]

生合成

柑橘類におけるシネフリンの生合成は、チロシン→チラミン→ N -メチルチラミン→ シネフリンという経路で行われると考えられており、最初のステップでチロシン脱炭酸酵素、 2番目でチラミン N -メチルトランスフェラーゼ、3番目でN -メチルチラミン-β-ヒドロキシラーゼが関与しています。[ 30 ] [ 31 ]この経路は、動物で起こると考えられているオクトパミンのチラミン → オクトパミン → シネフリンの経路とは異なり、チラミンからオクトパミンへの変換はドーパミン-β-ヒドロキシラーゼによって媒介され、オクトパミンからシネフリンへの変換はフェニルエタノールアミンN -メチルトランスフェラーゼによって行われます。[ 25 ] [ 30 ]

カテコールアミンと微量アミンの生合成の図
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
ヒトでは、カテコールアミンとフェネチルアミン作動性微量アミンがアミノ酸フェニルアラニンから産生されます。略語：DBH：ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、AADC：芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素、AAAH：（ビオプテリン依存性）芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ、COMT：カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、PNMT：フェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ

栄養補助食品/ダイエットサプリメントに含まれる

減量やエネルギー補給を目的として販売されている栄養補助食品の中には、シネフリンを複数の成分の一つとして含んでいるものがあります。通常、シネフリンはビターオレンジ（Citrus aurantium）の天然成分として植物マトリックスに結合して存在しますが、合成由来のものや精製された植物化学物質（植物源から抽出され、化学的に均一になるまで精製されたもの）である場合もあります。[ 16 ] [ 35 ] [ 36 ]サンタナらが米国で購入した5種類のサプリメントの濃度範囲は、約5～14 mg/gでした。[ 35 ]

医薬品としての使用

合成薬物としてのシネフリンは、1920年代後半にSympatolという名称でヨーロッパで初めて登場しました。その薬理学的および毒性学的特性を記述した最も初期の論文の一つは、ウィーンのシンガラ社からシネフリンを入手したラシュによって執筆されました。[ 37 ] 1930年までに、Sympatolはベーリンガーの製品と呼ばれるようになり、[ 38 ]その製造と使用を記載した最初の米国特許の1つが1933年にFrederick Stearns & Co.に譲渡されました。[ 39 ]この特許の日付にもかかわらず、Frederick Stearns & Co.から得られたシネフリンの臨床および薬理学的研究は1930年までに米国で実施されていました。[ 40 ] [ 41 ] 1931年の執筆で、Hartungは、1930年に米国医師会薬学化学審議会が、経口または非経口投与による「花粉症、喘息、咳、喘息の痙攣、百日咳の発作」の治療薬として、シネフリンを「新規および非公式の治療薬」リストに含めることを承認したと報告しました。[ 42 ] [ 43 ]しかし、シネフリンは1934年に協議会のリストから外され、10年後にスターンズ社が新薬として再宣伝したため、アメリカ医師会雑誌の編集者から厳しいコメントを受け取った。[ 44 ]ドリルの『薬理学の医学』第3版（1965年）には、留保付きで、シネフリンは「シネフリン酒石酸塩」という商品名で「風邪の治療に使用される抗ヒスタミン剤として宣伝された」と記載されており、投与量は100mgで、筋肉内または皮下に投与されることが示されていた。[ 45 ] 1966年に出版された『有機医薬化学教科書』では、シネフリン（ラセミ体酒石酸塩）は交感神経刺激薬として「エピネフリンよりも効果が低い」と記載されており、慢性低血圧、ショックによる虚脱、その他低血圧につながる症状の治療に使用されてきた。[ 46 ]その後の1972年の教科書では、シネフリンはヨーロッパで販売され、外科手術や細菌血症によるショック、脊髄麻酔に伴うショックなど、ショックを伴う状況で投与される薬剤として記載されている。推奨用量は25～50mgで、静脈内、筋肉内、または皮下投与とされている。[ 47]

ドリルの『薬理学の医学』第 3 版以降にはシネフリンの記載はなく、2012 年の『医師のデスクリファレンス』にも、現在のFDA 「オレンジブック」にもシネフリンの記載はありません。

ある現在の参考文献では、シネフリンは血管収縮剤として低血圧患者に経口または注射で20～100mg投与されていると記載されています。[ 48 ]

2013年2月にアクセスしたヘルスケアメディア会社のウェブサイトでは、オキセドリンは低血圧の症状に適応があり、 1日3回100～150mgの経口投与と、0.5%溶液として局所的に塗布する「結膜充血除去薬」として使用されていると記載されています。[ 49 ]しかし、これを裏付ける参考文献は示されていません。

名前

シネフリンの生物学的効果については、この接頭辞のない名前がm-シネフリン、メタ-シネフリン、ネオシネフリンという名前と類似していることから、混乱が生じています。これらはすべて、より一般的にはフェニレフリンとして知られる関連薬物および天然に存在するアミンを指します。シネフリンとフェニレフリンには化学的および薬理学的な類似点がありますが、それでも異なる物質です。シネフリンは、Sympatol、Sympathol、Synthenate、oxedrineなど、さまざまな名前で薬物として販売されており、フェニレフリンはm-Sympatolとも呼ばれているという事実によって混乱はさらに深まります。この記事で扱うシネフリンは、位置異性体であるm -シネフリンおよびo -シネフリンと区別するためにp-シネフリンと呼ばれることがあります。シネフリンの別名の包括的なリストは、ChemSpider エントリ (右の Chembox を参照) で見つけることができます。p -シネフリンとm -シネフリンの区別については混乱があります。[ 50 ]しかし、この記述を裏付けるために引用されている参考文献を調べると、C. aurantiumにm -シネフリンが存在する証拠はすべて、Penzak と同僚によるレポートに由来することがわかります。[ 51 ]その概要では、m -シネフリンがC. aurantiumで見つかったと述べられていますが、論文の本文をよく読むと、著者は (以前の研究者によってどのシネフリンの位置異性体がこの植物で見つかったかについては明らかに不確かでしたが)、自分たちの分析技術ではm -シネフリンとp -シネフリンを区別できないことを知っていたため、m -シネフリンが存在すると主張しなかったことがわかります。このように、抄録は論文本文に記載されている実験結果と矛盾していますが、この誤りはその後の出版物にも波及しています。「p-シネフリン」という名称自体も、立体化学を特定していないため、一義的ではありません。シネフリンの完全に一義的な名称は、( R )-(−)-4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール（l-エナンチオマーの場合）、( S )-(+)-4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール（d-エナンチオマーの場合）、および( R、S)のみです。)-4-[1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノール（ラセミ体、またはd,l-シネフリン）（化学のセクションを参照）。

化学

プロパティ

分子構造上、シネフリンはフェネチルアミン骨格を有し、フェノール性ヒドロキシ基、アルコール性ヒドロキシ基、およびN-メチル化アミノ基を有する。あるいは、シネフリンはN-メチル基とp-ヒドロキシ置換基を有するフェニルエタノールアミンとも言える。アミノ基は分子に塩基性を与える一方、フェノール性-OH基は弱酸性である。プロトン化シネフリンの見かけのpKaは（議論については原著論文を参照）、フェノール性Hで9.55、アンモニウムHで9.79である。[ 52 ]

ラセミ体のシネフリンの一般的な塩は、塩酸塩（C 9 H 13 NO 2・HCl、融点150〜152° ） [ 53 ]、シュウ酸塩（C 9 H 13 NO 2）2・C 2 H 2 O 4、融点221〜222℃ [ 3 ]、酒石酸塩（Sympatol）（C 9 H 13 NO 2）2・C 4 H 6 O 6、融点188〜190℃ [ 46 ] [ 54 ]である。

シネフリン分子のベンジル位Cにヒドロキシ基が存在することでキラル中心が形成されるため、この化合物はd-シネフリンとl-シネフリンの2つのエナンチオマー、あるいはd,l-シネフリンのラセミ混合物として存在する。右旋性のd-異性体は( S )-配置に、左旋性のl-異性体は( R )-配置に対応する。[ 55 ]

ラセミ体のシネフリンは、3-ブロモカンファー-8-スルホン酸アンモニウムを用いて分割されている。[ 11 ] [ 55 ]エナンチオマーは遊離塩基として特徴付けられず、塩酸塩に変換され、以下の特性を示した。[ 55 ]

( S )-(+)-C 9 H 13 NO 2・HCl: mp 178 °C; [α] = +42.0°, c 0.1 (H 2 O); ( R )-(−)-C 9 H 13 NO 2 ・HCl: mp 176 °C; [α] = −39.0°, c 0.2 (H 2 O)

(−)-シネフリンは、柑橘類から単離された遊離塩基として、融点162～164℃（分解あり）である。[ 3 ] [ 4 ]

シネフリンのX線構造が決定された。[ 55 ]

合成

シネフリンの初期の、一見非効率的な合成法は、1940年にプリーストリーとモネスによって論じられた[ 56 ]。彼らは、p-ヒドロキシフェナシルクロリドのO-ベンゾイル化から始まり、得られたO-保護クロリドとN-メチルベンジルアミンとの反応でアミノケトンを得る経路を最適化した。この中間体は次にHCl/アルコールで加水分解してp-ヒドロキシアミノケトンとし、生成物を触媒還元して（ラセミ体の）シネフリンを得た。

ベルクマンとズルツバッハーによる後の合成では、p-ヒドロキシベンズアルデヒドのO-ベンジル化から始まり、続いて保護されたアルデヒドとエチルブロモアセテート/Znとのレフォルマスキー反応により、期待されるβ-ヒドロキシエステルが得られた。この中間体はヒドラジンを用いて対応するアシルヒドラジドに変換され、次いでこのアシルヒドラジドはHNO 2と反応して最終的にp-ベンジルオキシフェニルオキサゾリドンが得られた。これをジメチル硫酸を用いてN-メチル化し、次いで加水分解し、 HClで加熱してO-脱ベンジル化することで、ラセミ体のシネフリンが得られた。[ 57 ]

構造的関係

シネフリンとエフェドリン、あるいはフェニレフリンとの構造的類似性については、文献（一般向けおよび専門家向け）において数多く言及されており、構造上の類似性が認められれば薬理学的特性も類似するはずだという含意がしばしば示唆されている。しかし、化学的観点から見ると、シネフリンはフェネチルアミン骨格を基盤とする構造を持つ非常に多くの他の薬物とも関連しており、共通する特性もあればそうでない特性もあるため、無条件の比較や一般化は不適切である。

したがって、シネフリンのN-メチル基を水素原子に置き換えるとオクトパミンが得られ、シネフリンの β-ヒドロキシ基を H 原子に置き換えるとN -メチルチラミンが得られ、シネフリンのフェノール性4-OH 基を -H に置き換えるとハロスタチンが得られます。

シネフリンのフェノール性 4-OH 基がベンゼン環のメタ位、つまり 3 位にシフトすると、フェニレフリン (またはm -シネフリン、あるいは「ネオシネフリン」) と呼ばれる化合物が生成されます。同じ基が環のオルト位、つまり 2 位にシフトすると、 o -シネフリンが生成されます。

ベンゼン環の3位にフェノール性-OH基を付加すると神経伝達物質エピネフリンが生成されます。シネフリンの側鎖のα位にメチル基を付加するとオキシロフリン（メチルシネフリン）が生成されます。この物質には4つの立体異性体（2組の鏡像異性体）が存在します。

シネフリンのN-メチル置換基をメチレン基1つ延長してN-エチル基を付加すると、降圧実験薬「スターリング#573」/「エチル-シンパトール」が得られる。 [ 58 ] [ 59 ]

上記の構造関係はすべて、シネフリン分子中の1つの位置の変化を伴うものであり、他にも多くの類似した変化が考えられ、その多くは既に研究されている。しかし、エフェドリンの構造はシネフリンとは2つの異なる位置で異なっている。シネフリンが4-OH基を有するフェニル環に、エフェドリンは置換基を持たない。一方、シネフリンは側鎖のNのα位にメチル基を持つ。さらに、「シネフリン」は2種類のエナンチオマーのいずれかとして存在するのに対し、「エフェドリン」は4種類のエナンチオマーのいずれかとして存在する。さらに、これらのエナンチオマーにはラセミ混合物も存在する。

シネフリン異性体とエフェドリン類との主な違いは、ベンゼン環のヒドロキシ置換です。シネフリンは直接的な交感神経刺激薬であるのに対し、エフェドリンは直接的および間接的な交感神経刺激薬です。これらの異なる作用の主な理由の一つは、ヒドロキシ置換フェニルエチルアミンの極性が明らかに高く、チラミンやアンフェタミン類似体の例で示されているように、血液脳関門の透過性が低下することです。[ 60 ]

薬理学

概要

動物および単離された動物組織に対する古典的な薬理学的研究では、非経口投与されたシネフリンの主な作用には、血圧の上昇、瞳孔の拡張、および末梢血管の収縮が含まれることが示されました。

シネフリンが、その生物学的効果の大部分をアドレナリン受容体に対するアゴニスト（すなわち刺激作用）として作用することで発現し、特にα 2 サブタイプよりもα 1 サブタイプを優先的に作用するという十分な証拠（どのような証拠か？）が現在では存在している。しかし、これらの受容体に対するシネフリンの効力は比較的低い（すなわち、受容体を活性化するには比較的高い薬物濃度が必要である）。βクラスのアドレナリン受容体（サブタイプに関わらず）に対するシネフリンの効力は、α受容体よりもはるかに低い。シネフリンが5-HT受容体に対しても弱い活性を示し、 TAAR1（微量アミン関連受容体1） と相互作用するという証拠もいくつかある。

事実上すべての他の単純なフェニルエタノールアミン（β-ヒドロキシフェネチルアミン）と同様に、シネフリンの( R )-(-)-（l-）エナンチオマーは、研究対象となった製剤のほとんどにおいて( S )-(+)-（d-）エナンチオマーよりも強力であるが、すべての製剤においてそうではない。しかしながら、ほとんどの研究は、2つのエナンチオマーのラセミ混合物を用いて実施されている。

試験対象種、受容体源、投与経路、薬物濃度、立体化学組成などの変数に関する詳細は重要であるものの、研究出版物の他のレビューや抄録では不完全な場合が多いため、この概要で述べられている幅広い記述を可能な限り完全に裏付けるために、以下のより技術的なレビューでは多くの詳細が提供されています。

薬理学研究

シネフリンの薬理学的研究は1920年代後半にまで遡り、当時、実験動物に注射されたシネフリンは血圧を上昇させ、末梢血管を収縮させ、瞳孔を拡張させ、子宮を刺激し、腸を弛緩させることが観察されました。[ 37 ] [ 61 ] [ 62 ]この初期の研究を代表するのは、テインターとザイデンフェルドの論文です。彼らは様々な動物実験で、2つのシネフリンエナンチオマーであるd-シネフリンとl-シネフリン、およびラセミ体のd,l-シネフリンの異なる効果を体系的に比較した最初の研究者でした。[ 41 ] 麻酔下のネコを用いた実験で、テインターとザイデンフェルドは、静脈内投与されたシネフリンが血圧を上昇させるという以前の報告を確認し、異性体の平均昇圧用量は、l-シネフリン：0.5 mg/kg、d,l-シネフリン：1.0 mg/kg、d-シネフリン：2～20 mg/kgであることを示した。これらの効果は2～3分間持続し、投与後約30秒でピークに達した。したがって、l-シネフリンはより強力なエナンチオマーであり、同じ試験において標準的な昇圧剤であるl-エピネフリンの約60分の1の効力を示した。ランズとグラントによるその後の研究では、麻酔をかけた犬にラセミ体のシネフリンを静脈内投与すると、血圧が34mmHg上昇し、それが5～10分間持続することが示され、この昇圧作用はエピネフリンの約300分の1であると推定されました。[ 63 ]

テインターとサイデンフェルドは、ネコとイヌを用いて、d-シネフリンもl-シネフリンも、たとえ最大用量であっても、正常気管支の緊張に変化を及ぼさないことを観察した。さらに、ヒスタミン注射によって生じた顕著な気管支収縮は、l-シネフリンとd,l-シネフリンのいずれによっても回復しなかった。[ 41 ]

摘出ヒツジ頸動脈を用いた実験では、d-、l-、d,l-シネフリンはいずれも血管収縮作用を示したが、l-シネフリンが最も強力で、濃度1:10000で強い収縮を生じた。[ e ] d-シネフリンはl-異性体の約半分の強さであったが、d,l-シネフリン（d-異性体が完全に不活性であってもl-シネフリンの半分の強さであると予想される）は、濃度が1:2500 [ f ]に達するまで有意で不規則な収縮を生じなかった。これは、2つのエナンチオマー間の阻害相互作用を示唆している。[ 41 ]

ウサギ耳介標本においても質的に同様の結果が得られた。25mgのL-シネフリンは有意な（50%）血管収縮を引き起こしたのに対し、同濃度のD-シネフリンではほとんど反応が見られなかった。一方、d,l-シネフリンは25mgまでは収縮を示さなかったが、25～50mgでは血管弛緩を引き起こした。このことからも、D-異性体がL-異性体の作用を阻害している可能性が示唆された。[ 41 ]

ウサギ十二指腸切片を用いた実験では、l-シネフリンは1:17000の濃度で収縮をわずかに減少させたが、[ g ] 、 d-およびd,l-体の効果ははるかに弱いことが示された。[ 41 ]

ラセミ体のシネフリンを筋肉内または点眼で投与すると、ウサギの目にマスタードオイルを点眼したことによる炎症が著しく軽減されることがわかった。 [ 41 ]

ラセミ体のシネフリンをウサギに皮下注射すると、血糖値が大幅に上昇することが報告されている。[ 43 ]

麻酔をかけた猫を使った実験で、パップとセケレスはシネフリン（立体化学は不明）が心房細動と心室細動の閾値を上昇させ、抗不整脈作用を示すことを発見した。[ 64 ]

シネフリンが中枢作用をもつという証拠は、抗うつ作用のマウスモデル[ h ]におけるシネフリンの効果を研究した Song と同僚の研究から得られています。 [ 65 ]この研究者らは、ラセミ体のシネフリンを 0.3 - 10 mg/kg 経口投与すると、試験で生じた不動期間[ i ]を短縮するのに有効であるものの、別の試験で自発的な運動活動に変化は見られなかったことを観察しました。この特徴的な不動性は、プラゾシンを事前に投与することで打ち消すことができます。[ j ]その後 のシネフリンの個々のエナンチオマーを使用した実験では、経口投与 3 mg/kg で d-異性体は尾懸垂試験で不動期間を有意に短縮しましたが、l-異性体は同用量で効果がなかったことが明らかになりました。レセルピン前処理したマウスでは、[ k ] 0.3 mg/kgのd-シネフリン経口投与で低体温が有意に改善したが、l-シネフリンでは効果発現に1 mg/kgの投与が必要であった。ラット脳大脳皮質切片を用いた実験では、d-シネフリンは[ 3 H]-ノルエピネフリンの取り込みをIC 50 = 5.8 μMで阻害したのに対し、l-シネフリンはそれより弱かった（IC 50 = 13.5 μM）。d-シネフリンはまた、ラット脳皮質切片へのニソキセチンの結合を競合的に阻害した[ l ] K i = 4.5 μMに対し、l-シネフリンはそれより弱かった（K i = 8.2 μM）。しかしながら、ラット脳皮質切片からの[ 3 H]-ノルエピネフリンの遊離に関する実験では、シネフリンのL-異性体（EC 50 = 8.2 μM）はD-異性体（EC 50 = 12.3 μM）よりも強力な遊離促進作用を示した。このL-シネフリンによる遊離促進作用はニソキセチンによって阻害された。[ 66 ]

BurgenとIversenは、ラットの単離心臓における[ 14C ]-ノルエピネフリンの取り込みに対する広範囲のフェネチルアミン系薬剤の効果を調べた結果、ラセミ体のシネフリン[ m ]が取り込みの比較的弱い阻害剤（IC50 = 0.12μM）であることを観察した。[ 67 ]

ウィクバーグによる別の受容体指向研究では、シネフリン（立体化学は不明）がモルモット大動脈α1受容体（pD 2 = 4.81）に対して、回腸α2受容体（pD 2 = 4.48）よりも強力なアゴニストであり、相対親和比はα 2 /α 1 = 0.10であることが明らかになった。シネフリンのα1受容体に対する選択性は明確に示されているものの、この受容体サブクラスに対する効力は、フェニレフリン（ α1におけるpD 2 = 6.32）と比較すると依然として比較的低い。 [ 68 ]

ブラウンらは、シネフリンの各エナンチオマーがラット大動脈のα1受容体およびウサギ伏在静脈のα2受容体に及ぼす影響を調べた。大動脈標本において、l-シネフリンはpD 2 = 5.38（ノルエピネフリンに対する相対力価 = 1/1000）を示したのに対し、d-シネフリンはpD 2 = 3.50（ノルエピネフリンに対する相対力価 = 1/50000）を示した。一方、l-フェニレフリンはpD 2 = 7.50（ノルエピネフリンに対する相対力価 ≃ 1/6）を示した。 l-シネフリンは10-6 Mまでノルエピネフリン拮抗作用を示さなかった。ウサギ伏在静脈を用いた試験では、l-シネフリンのpD 2は4.36（ノルエピネフリンに対する相対力価 ≃ 1/1700）、d-シネフリンは3.00未満であった。一方、l-フェニレフリンのpD 2は5.45（ノルエピネフリンに対する相対力価 ≃ 1/140）であった。l-シネフリンは10-5 Mまでノルエピネフリン拮抗作用を示さなかった。[ 69 ]

シネフリン（立体化学は不明）のモルモット大動脈切片および電場刺激されたモルモット回腸に対する作用を調べた研究では、大動脈試験においてシネフリンのアゴニスト効力は-logK a = 3.75であった。一方、エピネフリンの効力は-logK a = 5.70であった。シネフリン濃度が約2 × 10 -4 Mまで回腸に有意な作用は認められなかったことから、α1受容体への選択性はあるものの、効力は比較的低いことが示唆された。[ 70 ]

ラット大脳皮質標本を用いた中枢アドレナリン受容体との結合実験では、 [ 3H ]-プラゾシン（標準α1リガンド）に対して、l-シネフリンはpIC50=3.35、d-シネフリンはpIC50=2.42を示した。[ 3H ]-ヨヒンビン（標準α2リガンド）に対しては、l-シネフリンはpIC50 = 5.01、d-シネフリンはpIC50=4.17を示した。[ 69 ]

日比野らの実験では、シネフリン（立体化学は不明）が10-5～3×10-6Mの濃度範囲で、ラットの単離大動脈切片を用量依存的に収縮させることも示されました。この収縮は、プラゾシン（標準的なα1拮抗薬）およびケタンセリンによって競合的に拮抗され、[ n ] 、プラゾシンの方がより強力な拮抗薬であることが分かりました（pA2 ＝ 9.38、ケタンセリンのpA2 ＝ 8.23）。シネフリンの収縮はBRL-15,572によっても拮抗されましたが、[ o ] 、 SB-216,641（ここでは選択的5-HT1B拮抗薬として使用）やプロプラノロール（一般的なβ拮抗薬）によっては拮抗されませんでした。[ 71 ]

モルモットの心房と気管に関する研究で、ジョーダンと同僚は、シネフリンがβ1受容体とβ2受容体に対してほとんど活性を示さず、ノルエピネフリンの約40000倍の効力しかないことも発見した。[ 72 ]

Carpéné らは、ヒトを含む数種の動物種の培養白色脂肪細胞を用いた実験で、ラセミ体のシネフリンが脂肪分解作用を示すが、その効果は高濃度 (0.1～1 mM) でのみ発揮されることを示した。これらの種におけるシネフリンの pD 2で表される効力は、ラット: 4.38、ハムスター: 5.32、モルモット: 4.31、ヒト: 4.94 であった。比較として、ヒト白色脂肪細胞におけるイソプレナリンの pD 2は8.29、ノルエピネフリンの pD 2は 6.80 であった。ラット白色脂肪細胞に対する 1 mM/ Lのシネフリンの脂肪分解作用は、以下の阻害濃度 (IC 50 )を有する各種β 拮抗薬によって拮抗された。 CGP-20,712A (β 1アンタゴニスト): 6.09 μM; ICI-118,551 (β 2アンタゴニスト): 3.58 μM; SR-5923A (β 3アンタゴニスト): 17 μM。[ 73 ]

ラセミ体シネフリンのクローン化ヒトアドレナリン受容体への結合が検討されている。Maらは、シネフリンがα1A 、 α2A 、 α2Cに低い親和性で結合することを発見した（pKi = α1A：4.11 、α2A：4.44 、 α2C：4.61 ）。シネフリンはα1A受容体に対して部分作動薬として作用したが、α2Aおよびα2Cサブタイプに対しては拮抗薬として作用した。 [ 74 ]

ラセミ体のシネフリンはTAAR1の作動薬であることが示されているが[ 75 ]、ヒトTAAR1に対する効力は比較的低い（EC50 = 23700 nM; Emax = 81.2%）。[ 76 ]

薬物動態学

シネフリンの薬物動態はHengstmannとAuleppによって研究され、血漿中濃度のピークは1～2時間で、消失半減期（T1 /2）は約2時間であると報告されました。[ 77 ]

代謝

ラット脳ミトコンドリア由来のモノアミン酸化酵素によるシネフリンの代謝研究では、シネフリンはMAO-AとMAO-Bの両方による脱アミノ化の基質であり、K m = 250 μM、V max = 32.6 nM/mgタンパク質/30分であることが示されました。MAO-Aによる優先的な脱アミノ化の証拠がいくつかありました。[ 78 ]

人間への影響

シネフリンは合成薬として1930年頃に導入されて以来、その心血管系特性に焦点を当てた、主にヒトに対する効果についての多数の研究が行われてきました。[ 40 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ]ストックトンと同僚による論文は代表的なもので、異なる投与経路による違いに特に注意しながら、ラセミ体のシネフリンのヒトに対する効果を説明しています。研究者らは、この薬剤の筋肉内注射（平均有効量 = 200 mg）により、拡張期血圧には影響せずに、収縮期血圧と脈拍数が上昇することを示しました。血圧の上昇は注射後5分で最大（約25 mmHg）に達し、その後1時間かけて徐々に正常に戻りました。 200 mgを超える用量では、動悸、頭痛、発汗、不安感などの副作用が引き起こされた。静脈内投与では、25～50 mgの用量で2分間で平均最大血圧29 mmHg上昇し、30分以内にベースラインに戻るのに十分であった。これらの実験中、呼吸は通常影響を受けなかった。シネフリンを200 mg以下の用量で皮下投与しても、血圧や脈拍数に影響はなかった。経口投与では500～1500 mgで血圧や呼吸には影響がなかったが、脈拍数は約12%増加し、最高用量では吐き気と嘔吐が引き起こされた。[ 40 ]

75～500mgのシネフリンを筋肉内投与しても急性喘息発作は緩和されず、以前の主張とは矛盾していた。[ 84 ]しかし、副鼻腔炎患者の鼻粘膜に1～3％の薬剤溶液を局所的に塗布すると、局所刺激なしに有益な収縮が得られた。[ 40 ]

シネフリンを4mg/分の速度で持続静脈内注入すると、平均血圧と収縮期血圧が有意に上昇したが、拡張期血圧と心拍数は変化しなかった。[ 83 ]この調査の詳細は、Fugh-BermanとMyersによるレビューにまとめられている。[ 85 ]

シネフリンを多くの化学成分の一つとして含む栄養補助食品やハーブ薬の効果に関する研究は数多くあり、その多くはストースらによるレビュー[ 86 ]で参照されている。これらは本稿の範囲外である（「安全性／有効性／論争」のサブセクション も参照）。

毒物学

ラセミ体シネフリンの様々な動物における急性毒性は、皮下投与後の「最大耐量」として報告されており、マウス：300 mg/kg、ラット：400 mg/kg、モルモット：400 mg/kgであった。皮下投与された「致死量」は、マウス：400 mg/kg、ラット：500 mg/kg、モルモット：500 mg/kgであった。[ 37 ]この化合物の別の研究[ q ]では、マウスに静脈内投与され、LD50は270 mg/kgであった。[ 63 ]

シネフリンの「亜慢性毒性」は、マウスに28日間にわたり30mg/kgおよび300mg/kgの用量で経口投与した結果、低いと判断されました。この投与は、生化学的または血液学的パラメータ、ならびに相対的な臓器重量に有意な変化をもたらさなかったものの、グルタチオン（GSH）濃度およびグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）活性に若干の変化が認められました。 [ 87 ]

安全性/有効性/論争

シネフリン含有製剤の安全性および/または有効性についてはかなりの論争があり、シネフリン単独、時にはm-シネフリンと混同されることが多い。[ 16 ] [ 50 ] [ 86 ] [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] [91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]さらに、この文献では、シネフリンの存在が明確に確認されていない場合でも、複数の生物学的に活性な成分の1つとしてのみシネフリンを含む混合物を扱っている 。

無脊椎動物

昆虫において、シネフリンは多くの無脊椎動物のオクトパミン受容体標本において非常に強力な作動薬であることがわかっており、イナゴ（Schistocerca americana gregaria）の神経筋標本においてはオクトパミンよりもさらに強力である。[ 97 ]シネフリン（ラセミ体）はまた、ホタル（Photinus種）発光器官における発光誘発においてオクトパミン（ラセミ体）よりも強力である。[ 98 ]シネフリンは、アデニル酸シクラーゼ活性の刺激およびロブスター（Homarus americanus ）血球における凝固時間の短縮において同様に高い効力を示す。[ 99 ]ラセミ体のシネフリンは、吸血性昆虫Rhodnius prolixusの腹部表皮においてcAMP を増加させることがわかった。[ 100 ]ラチンスキーは、シネフリンがミツバチ（Apis mellifera ）のアラタ体におけるJH（幼若ホルモン）放出を刺激する点でオクトパミンと同等の効力があると報告したが、[ 101 ]ウッドリングとホフマンは、コオロギ（Gryllus bimaculatus ）の試験管内標本においてシネフリンはJH IIIの合成に影響を与えないことを発見した。[ 102 ]

脚注

  1. ^ただし、シネフリンは現在の FDA「オレンジブック」や 2012 年版医師用デスクリファレンスには記載されていません。
  2. ^ 1食分あたり約1.0～0.02 mg（1食分あたり約20g）。
  3. ^ 1回あたり約1.0～0.1mg。
  4. ^ 1カップまたは250mLの摂取量を想定すると、1食あたり約1～15mgに相当します。
  5. ^ ~ 5 x 10 −4 M。
  6. ^ ~ 2 x 10 −3 M。
  7. ^ ~ 3 × 10 −4 M.
  8. ^尾の吊り下げと強制水泳。
  9. ^抗うつ作用と相関関係にあるとみられる。
  10. ^ α1受容体に選択的なアドレナリン拮抗薬。
  11. ^レセルピン誘発性低体温の薬剤による回復は、潜在的な抗うつ特性を調べる古典的なテストです。
  12. ^ノルエピネフリントランスポーターの選択的阻害剤。
  13. ^ここでは「オキセドリン」と呼びます。
  14. ^選択的 5-HT 2A拮抗薬としてよく使用される薬剤。
  15. ^ここでは選択的 5-HT 1D拮抗薬として使用されます。
  16. ^非選択的β拮抗薬として使用される
  17. ^「Sympathol」と呼ばれる。

参照

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