RNase MRP
RNase MRP
RNase_MRPの予測される二次構造と配列の保存性
識別子
シンボルRNase MRP
RfamRF00030
その他のデータ
RNA型遺伝子;リボザイム
ドメイン真核生物
GOGO:0006364 GO:0000171 GO:0000172
SOSO:0000385
PDB構造PDBe

RNase MRPは、真核生物において2つの異なる役割を持つ酵素活性リボ核タンパク質です。RNase MRPはRNase for Mitochondrial RNA Processingの略です。ミトコンドリアでは、ミトコンドリアDNA複製の開始に直接的な役割を果たします。核では、前駆体rRNAのプロセシングに関与し、18S rRNAと5.8S rRNA間の内部転写スペーサー1を切断します。 [ 1 ]異なる機能を持つにもかかわらず、RNase MRPは進化的にRNase P と関連していることが示されています。真核生物のRNase Pと同様に、RNase MRPは関連するタンパク質サブユニットなしでは触媒活性を示しません。[ 2 ]

RNase MRPのRNA成分の変異は、多面的機能を持つヒト疾患である軟骨毛髪低形成症を引き起こします。この疾患の原因は、非コードRNA遺伝子であるRNase MRP RNA遺伝子（RMRP）の変異です。RMRPは、疾患を引き起こすことが発見された最初の非コード核RNA遺伝子でした。[ 3 ]

構成

ヒトRNase MRPは、12Sと60-80Sの2つのサイズのリボ核タンパク質を形成します。後者にはRPP25とRPP20がありません。ヒトRNase Pに見られる多くのタンパク質サブユニットを欠いているようです。[ 4 ]

ヒトRNase MRPのサブユニットと機能[ 4 ]核小体におけるリボソームRNAの処理に関与する触媒リボ核タンパク質。[ 5 ]
サブユニット機能／相互作用（ヒトRNasePに基づく）
RPP20ATPase、ヘリカーゼ／Hsp27、SMN、Rpp25
RPP25RNA結合/Rpp20
RPP30RNA結合、活性/Pop5
RPP38RNA結合、活性
RPP40
hPop1
hPop5RNA結合、活性/Rpp30
RMRP RNA活性/Rpp30、Rpp38

酵母RNase MRPは、 Pop4 (Rpp29)、Pop6、Pop7 (Rpp20)、Pop8といったタンパク質に加え、RNase Pに結合し、より類似しています。また、RNase PにおいてRpr2 ( Rpp21 )と相同性を持つSnm1にも結合します。Rmp1タンパク質は酵母RNase MRPに特有のタンパク質です。[ 6 ]

機能

rRNAプロセシング

preRNAプロセシング経路の図におけるIST1のA3部位でのRNase MRPによる切断

RNase MRPとpre-rRNAプロセシングにおけるその役割は、これまで酵母細胞で研究されてきました。RNase MRPは、rRNA前駆体の特定の部位A3にある内部転写スペーサー、具体的にはITS1を切断し、追加のトリミングの後、5.8S rRNAの成熟5'末端を形成することが示されています。いくつかの温度感受性RNase MRP変異体を使用して収集された最近のデータでは、RNase MRPの不活性化により、典型的なrRNAプロセシング経路におけるすべての初期中間体の量が大幅に減少することが示されています。ただし、rRNA前駆体の転写は影響を受けないため、RNase MRPはITS1のA3部位の切断を超えてrRNAのプロセシングで重要な役割を果たしていることが示唆されています。

CLB2 5′-UTR切断による細胞周期

細胞周期制御におけるRNase MRPの役割を示す図。RNase MRPはCLB2 mRNAを分解する。CLB2 mRNAは処理され、キャップのないRNA転写産物を生成する。この転写産物はその後、Xrn1 5'-3'エキソリボヌクレアーゼによって分解される。RNase MRPの欠損はCLB2 mRNAとタンパク質の増加をもたらす。CLB2タンパク質レベルが維持されると、Cdc28（サイクリン依存性キナーゼ）が活性を維持し、有糸分裂の終結を阻害することができる。

酵母細胞のRNase MRPに関する研究は、細胞周期の調節における潜在的な役割を示している。RNase MRPの変異はプラスミドの分離ミスを引き起こし、有糸分裂の終わりに細胞周期の遅延を引き起こし、続いてサイクリンB2 （CLB2）タンパク質の蓄積を引き起こす（CLB2タンパク質をコードするCLB2 mRNA濃度の増加に起因する）。RNase MRPはまた、CLB2 mRNAの5'-UTRを切断する能力を示し、エキソリボヌクレアーゼ酵素であるXRN1による迅速な5'から3'への分解を可能にする。[ 7 ]

RNase MRP RNAの様々なPヘリカル領域を標識した詳細な二次構造図

RNase PとRNase MRPは、RNA処理においてリボヌクレアーゼとして働くリボ核タンパク質複合体である。両者のRNA部分は、触媒（C）ドメインの二次構造の配置が共通しているが、特異性（S）ドメインは著しく異なっている。 [ 6 ] 2つのCドメインは多くの保存領域を共有している。P4ヘリックス領域のドメイン1にあるCR-I、CR-V、CR-IV遺伝子の配列は保存されており、CR-IVのコンセンサス配列は、RNase PではAGNNNNA 、RNase MRPではAGNNAである。CR-IIとCR-IIIもP RNAのドメイン2で保存されている。P3ヘリックスもすべての真核生物の両方のリボヌクレアーゼで保存されているが、このヘリックスの機能はまだ明らかではない。[ 8 ]

RNA二次構造、RNA配列、そしてタンパク質パートナーの類似性から、RNase MRPは共通の祖先を持つ可能性が高いことが示唆されています。RNase MRPは真核生物における革新的なタンパク質であり、どのRNase Pにも見られない機能、すなわちプレリボソームRNAをスプライシング、修飾、切断によって成熟rRNAに変換する機能を有しています。正確なメカニズムは上記に記載されています。[ 8 ]

ブローダーRNase PとRNase MNPはどちらもモジュール構造を共有しており、これは「蓋」、「基部」、「後部」に分けられます。[ 9 ]両者の違いの大部分は、予想通り、RNA基質との接触にあります。[ 6 ]

RNAse MRP遺伝子に関連する疾患

貧毛症を伴わない骨幹端異形成症(MDWH)、無増毛性骨幹異形成症(AD)、脊柱後弯症性骨幹異形成症 (KD)、オーメン症候群(OS) は、変異した、または機能不全の RNAse MRP 活性、つまり RMRP 遺伝子に関連する疾患です。

疾患略語変異部位RNase MRPタンパク質の変異か、RNase MRPのRNAの変異か？症状
軟骨毛髪形成不全症CHH1.プロモーターにおける挿入、重複、または三重化、または2. RNA分解酵素MRPによって転写されたRNAにおけるRNAse MRP内のRNA患者は低身長、骨格異常、血液や免疫の問題、細くて明るい色の髪をしています。
貧毛症を伴わない骨幹端異形成症MDWH1. RMRP遺伝子上 --> 父方対立遺伝子に共通の挿入 -21-20insTCTGTGAAGCTGGGGAC がある、または 2. 218A --> 母方対立遺伝子にG点変異が発生しているRNAse MRP内のRNA患者は長管骨の骨幹端に新たな管状構造を形成できず、その結果、多孔性で拡張した長管骨が形成される。
非拡張性骨異形成症ADホモ接合挿入変異と2つの複合ヘテロ接合変異RNAse MRP内のRNA極度の低身長が早期に現れる。成人の身長は通常85cmを超えない。歯の数が異常（標準より少ない）。軽度の知的障害。
脊柱後弯症性骨異形成症KD父方対立遺伝子 194-195 の T の突然変異 (挿入) と母方対立遺伝子の 63 C-->T 点突然変異。未確定四肢短縮型小人症の一種。長骨の湾曲、変形、扁平化した椎骨、短い肋骨
オーメン症候群OSRMRP遺伝子の3つの変異（現時点では詳細は不明）RNAse MRP内のRNA患者は免疫不全であり、鱗状の紅皮症と重度の皮膚の赤化を呈します。

軟骨毛髪形成不全症

RNase MRPのRNA成分の変異は、多面的機能を持つヒト疾患である軟骨毛髪低形成症（CHH）を引き起こします。CHH患者では、RNase MRPに関連する2つのカテゴリーの変異が確認されています。1つ目のタイプは、RNase MRP遺伝子のプロモーターにおいて、TATAボックスと転写開始部位の間に挿入、重複、または三重化が起こるものです。これにより、RNase MRPの開始が遅くなるか、まったく起こらなくなります。2つ目のカテゴリーは、RNase MRPによって転写されたRNAに存在する変異です。CHH患者では、RNase MRPによって転写されたRNAに70以上の異なる変異が確認されていますが、RNase MRP遺伝子のプロモーター領域には約30の異なる変異が確認されていますCHH患者のほとんどは、一方のアレルにプロモーター変異があり、もう一方のアレルにRNAse MRP RNA変異があるか、あるいは両方のアレルに2つのRNAse MRP RNA変異があるという組み合わせです。両方のアレルのプロモーター領域に変異がみられないことは、RNAse MRPによって転写されるこのRNAが存在しないことが致死的であることを示しています。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

貧毛症を伴わない骨幹端異形成症

低毛症を伴わない骨幹端異形成症（MDWH）の患者は、長骨の骨幹端に正常な新しい管状構造を形成することができません。そのため、MDWHと診断された人は、長骨が多孔性で拡張した状態になる傾向があります。MDWHのRMRP遺伝子に変異が生じ、父方アレルには（-21-20 insTCTGTGAAGCTGGGGAC）の挿入が共通しており、母方アレルには218A→Gの点変異が生じています。MDWHはおそらくCHHの亜型です。どちらも低身長を示す点で共通しています。CHHの変異に関与する遺伝子の一部は、MDWHで変異する遺伝子と同じです。[ 13 ]これら2つの疾患は、MDWHにはCHH患者に見られる免疫不全やその他の骨格的特徴がない点で異なります。[ 3 ]

非拡張性骨異形成症

ADは常染色体劣性遺伝性の脊椎骨端線異形成症であり、典型的には早期（出生前）に極度の低身長を呈し、成人になっても身長が85cmを超えないことが特徴です。歯の本数が正常より少ないことや、軽度の知的障害もADの特徴です。関連する変異は、ホモ接合挿入変異と2つの複合ヘテロ接合変異です。[ 3 ]プロモーター5'調節領域の変異は、この重篤な骨格疾患と関連付けられています。この病態を表す他の名称としては、脊椎骨端線異形成症、アナウセティック型、脊椎骨端線異形成症、メンガー型などがあります。[ 14 ]

脊柱後弯症性骨異形成症

川崎病は、四肢短縮型小人症の一種です。川崎病の特徴は、長骨の弯曲、奇形、扁平化した椎骨、短い肋骨です。大腿骨の弯曲は、川崎病の代表的な診断特性です。川崎病の患者1名のRMRP遺伝子において、新たな変異が発見されました。具体的には、父方アレルの194-195番目のTの変異（挿入）と、母方アレルの63C→T点変異です。OSと同様に、MSRP遺伝子はこれらの疾患と厳密には関連付けられていませんが、現在の研究ではMSRP遺伝子が要因であることが示唆されています。川崎病はごく少数の患者で観察されていますが、この亜致死性疾患は、微小変化病の明確な症状に関する議論に関連しています。川崎病は、複合免疫不全症と再生不良性貧血を呈するという点で、いくつかのMCDの形態とかなり類似しています。[ 3 ]

オーメン症候群

オーメン症候群（OS）は重度の免疫不全疾患で、主に鱗状紅皮症と重度の皮膚発赤を特徴とします。OSは、リンパ組織の腫大、遷延性下痢、発育不全、好酸球増多を伴うこともよくあります。OS患者の遺伝子配列は、RMRP遺伝子に3つの新たな変異を明らかにしており、RMRP遺伝子との関連を示唆していますが、OSの原因をより正確に突き止めるための研究が進められています。現在、OSの治療法は骨髄移植のみです。治療が行われない場合、OSはむしろ致命的であり、乳児期に死亡に至ります。OS患者は免疫不全であるため、免疫系が弱体化し、感染症と適切に闘うことができず、重篤な二次疾患を引き起こします。[ 3 ]

参考文献

  1. ^ Li X, Frank DN, Pace N, Zengel JM, Lindahl L (2002年6月). 「酵母におけるRNase MRP RNAの構造の系統学的解析」 . RNA . 8 ( 6) S1355838202022082: 740–51 . doi : 10.1017/S1355838202022082 . PMC  1370293. PMID  12088147 .
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  11. ^ Mattijssen S, Welting TJ, Pruijn GJ (2010). 「RNase MRPと疾患」. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA . 1 (1): 102–16 . doi : 10.1002 / wrna.9 . hdl : 2066/84120 . PMID 21956908. S2CID 2131454 .  
  12. ^ブラッドショー、ラルフ; スタール、フィリップ (2015).細胞生物学百科事典. アカデミック・プレス. pp.  294– 295. ISBN 9780123947963。
  13. ^米国国立医学図書館。「RMRP」。Genetics Home Reference。2015年11月12日閲覧
  14. ^ HealthGrades. 「アナウセティック・ディスプラシアとは？」 Right Diagnosis . 2015年11月13日閲覧。
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