網膜芽細胞腫

網膜芽細胞腫
3歳の女性の眼球摘出後の網膜芽細胞腫の病理標本
専門神経腫瘍学
症状写真で患者の瞳孔に白瞳が見られる視力低下片目または両目が内側または外側を向いている目の痛み[ 1 ]
通常の発症3歳未満[ 1 ]
処理手術（進行例では眼球摘出を含む）化学療法（転移例では手術後）局所療法[ 1 ]
頻度毎年約250～300人の子供が診断される（米国）[ 1 ]

網膜芽細胞腫（RB）は、眼球の光感知組織である網膜の未熟な細胞から急速に進行する稀な癌の一種である。 [ 2 ] [ 3 ]これは小児における最も一般的な原発性悪性眼内癌であり、網膜芽細胞腫症例の80％は3歳未満で初めて発見される。[ 4 ] [ 5 ]

高所得国のほとんどの子供たちはこの癌を生き延びますが、[ 2 ]罹患した目の視力を失う可能性があり[ 6 ] 、あるいは眼球摘出が必要になることもあります[ 2 ]。

網膜芽細胞腫の小児患者のほぼ半数は、遺伝性の遺伝子異常を伴います。その他の症例では、網膜芽細胞腫は13番染色体13q14遺伝子（網膜芽細胞腫タンパク質）の先天性変異によって引き起こされます。[ 7 ]

疫学

網膜芽細胞腫は小児期に最も多くみられる原発性眼内悪性腫瘍である。[ 8 ]網膜芽細胞腫の累積生涯発生率は、全世界で18,000～30,000出生あたり1例である。[ 9 ]発展途上国では発生率が高く、これは社会経済的地位の低さと網膜芽細胞腫組織中のヒトパピローマウイルス配列の存在に起因すると考えられている。[ 10 ]

網膜芽細胞腫の世界的発生率と有病率は1990年から2021年の間に増加し、発生件数は4,674件から6,275件に増加し、年齢標準化発生率は人口10万人あたり0.076から0.094に増加しました。同時期に、世界全体の死亡率と障害調整生存年数は減少しており、生存率の向上を示しています。一方で、地域間の格差は依然として大きく、サハラ以南の東アフリカで最も負担が大きく、オーストララシアで最も負担が小さいことが示されています。[ 11 ]

網膜芽細胞腫の子供の約80％は3歳までに診断され、6歳以上の子供での診断は非常にまれです。[ 12 ]英国では、両眼性の場合は通常14〜16か月以内に発症しますが、片眼性の場合は24〜30か月の間に診断がピークになります。

兆候と症状

網膜芽細胞腫の小児における白瞳
網膜芽細胞腫の子供の斜視

網膜芽細胞腫は、小児における最も侵襲性の高い眼内癌です。生存率および眼球温存の可能性は、その重症度に大きく左右されます。網膜芽細胞腫は非常に稀で、米国では年間約200～300例しか報告されていません。世界全体では、約15,000人に1人の小児がこの悪性腫瘍を患っていますが、罹患率は増加し続けています。[ 3 ]

眼内悪性腫瘍は眼外悪性腫瘍よりも比較的頻繁に治療されます。これは、比較的早期に発見され、その後治療されるためと考えられます。小児科医は乳児に対して毎年視力検査を実施し、異常が発見されることがあります。赤色反射検査では、検眼鏡からの光が眼の透明な部分を通り、眼底で反射します。網膜芽細胞腫が存在すると、この光路を横切る光が部分的または完全に遮られることがあります。その結果、異常な赤色反射または白色瞳孔が生じることがありますが、これは網膜芽細胞腫の一般的な指標となることがあります（光が腫瘍によって反射されると、赤い網膜の通常の視界が遮られます）。網膜芽細胞腫は、白っぽい半透明の腫瘤として見えることがあります。[ 13 ]腫瘍が転移しておらず、眼内にとどまっている場合は、治療が成功する可能性は高くなります。初期徴候が無視されるか、診断が大幅に遅れると、結果と予後は悪化します。網膜芽細胞腫の影響は眼球外に広がり、眼球突出を引き起こすことがあります。転移した網膜芽細胞腫は治療が著しく困難になる可能性があります。[ 14 ]

網膜芽細胞腫の最も一般的で明らかな徴候は、瞳孔を通して見た網膜の異常な外観であり、医学用語では白瞳（白内障）または黒内障猫眼反射とも呼ばれます。[ 5 ]その他の徴候や症状としては、視力の低下、緑内障に伴う充血や炎症、成長の停滞または発達の遅れなどがあります。網膜芽細胞腫の小児の中には、斜視（[ 15 ]とも呼ばれます）を呈する場合もあります。これは一般的に「寄り目」または「斜視」と呼ばれます。発展途上国では網膜芽細胞腫が進行した状態で発症し、眼球肥大がよく見られます。[ 16 ]

腫瘍の位置によっては、瞳孔を通して検眼鏡で観察する簡単な眼科検査で腫瘍が確認できる場合があります。陽性診断は通常、麻酔下での検査（EUA）でのみ下されます。白眼反射は必ずしも網膜芽細胞腫の陽性所見とは限らず、光の反射が悪いことが原因である場合もあります[ 17 ] 。また、コート病[ 18 ]などの他の病態が原因である場合もあります。

片方の目だけに赤目が見られ、もう片方の目には見られない場合、網膜芽細胞腫の兆候である可能性があります。より明確な兆候は「白目」または「猫の目」（白瞳）です。[ 19 ]

原因

染色体中の遺伝子の変異は、体内での細胞の成長と発達に影響を与える可能性があります。[ 20 ] RB1またはMYCNの変異は網膜芽細胞腫を引き起こす可能性があります。

RB1

遺伝性の網膜芽細胞腫の小児では、13番染色体のRB1遺伝子に変異が起こる。RB1はクローン化された最初の腫瘍抑制遺伝子である。[ 20 ] RB1は100以上の細胞タンパク質と相互作用するが、[ 20 ]細胞周期に対するその負の調節効果は主に転写因子E2Fの結合と不活性化から生じ、 S期に必要な遺伝子の転写を抑制する。[ 20 ]

欠陥のあるRB1遺伝子はどちらの親からも受け継がれる可能性がありますが、一部の子供では胎児発育の初期段階で変異が発生します。RB1アレルの発現は常染色体優性で、浸透率は90 %です。[ 21 ]

遺伝性の網膜芽細胞腫は両眼性である可能性が高い。さらに、遺伝性の片眼性または両眼性網膜芽細胞腫は、松果体芽細胞腫やその他の悪性正中線テント上原始神経外胚葉性腫瘍（PNET）を併発する可能性があり、予後は不良である。PNETと併発する網膜芽細胞腫は三眼性網膜芽細胞腫として知られている。[ 22 ] 2014年のメタアナリシスでは、三眼性網膜芽細胞腫の5年生存率は1995年以前の6%から2014年には57%に増加しており、これは早期発見と化学療法の改善によるものであることが示された。[ 23 ]

網膜芽細胞腫の発生は、2ヒットモデルによって説明できます。2ヒットモデルによれば、両方のアレルが影響を受ける必要があるため、網膜細胞が腫瘍に成長するには2つのイベントが必要です。最初の変異イベントは遺伝（生殖細胞系列または体質性）され、体内のすべての細胞に存在するようになります。2番目の「ヒット」は、残りの正常なアレル（遺伝子）の喪失をもたらし、特定の網膜細胞内で発生します。[ 24 ]散発性で非遺伝性の網膜芽細胞腫では、両方の変異イベントが受精後、単一の網膜細胞内で発生します（体細胞イベント）。散発性網膜芽細胞腫は片側性である傾向があります。

RB1遺伝子変異を検出するためにいくつかの方法が開発されている。[ 25 ] [ 26 ] 遺伝子変異と発症時の段階との相関関係を調べる試みでは、相関関係を示す説得力のある証拠は示されていない。[ 27 ]

マイクン

網膜芽細胞腫のすべての症例がRB1不活性化を伴うわけではない。RB1変異が1つだけの症例や、機能的なRB1対立遺伝子が2つある症例も報告されており、これらは網膜芽細胞腫の他の腫瘍性病変を示唆している。[ 28 ] MYCNがん遺伝子の体細胞増幅は、非遺伝性、早期発症、悪性、片眼性網膜芽細胞腫の一部の症例の原因となっている。MYCNは転写因子として作用し、細胞周期遺伝子の発現を制御することで増殖を促進する。[ 29 ] [ 30 ] MYCN増幅は網膜芽細胞腫症例のわずか1.4％を占めるに過ぎないが、研究者らは生後6か月未満で診断された乳児の18％でそれを特定した。MYCN網膜芽細胞腫の診断時年齢の中央値は4.5か月であったのに対し、2つのRB1遺伝子変異を伴う非家族性片眼性疾患の患者では24か月であった。 [ 31 ]

診断

化学療法前および化学療法中に網膜スキャンで撮影したRb腫瘍

網膜芽細胞腫のスクリーニングは、生後3ヶ月間の新生児の「健康な赤ちゃん」スクリーニングの一部であるべきであり、以下の項目が含まれる：[ 32 ]

  • 赤色反射：眼の網膜からの正常な赤みがかったオレンジ色の反射を、約30cmまたは1フィートの距離から検眼鏡または網膜鏡で調べる検査。通常は薄暗い部屋または暗い部屋で行います。
  • 角膜対光反射またはヒルシュベルクテスト：両目の角膜に光を当てた際に、両目の同じ箇所で光線が対称的に反射するかどうかを調べることで、斜視かどうかを判定します。
  • 眼科検査：構造上の異常の有無を確認する

分類

この疾患には遺伝性と非遺伝性の2つの形態がある（すべての癌は、ゲノムの変異がその発生に必要であるという点で遺伝性であると考えられるが、これは必ずしも遺伝性、すなわち子孫に伝わることを意味するものではない）。患者の約40%は、RB1遺伝子の変異を伴う遺伝性の網膜芽細胞腫を患っている。[ 33 ]家族内にこの疾患の病歴がない場合、この疾患は「散発性」と分類されるが、必ずしも非遺伝性であることを意味するわけではない。両側性網膜芽細胞腫は一般的に遺伝性であるが、片側性網膜芽細胞腫は一般的に非遺伝性である。

約3分の2の症例[ 34 ]では片眼のみが侵され（片眼性網膜芽細胞腫）、残りの3分の1では両眼に腫瘍が発生します（両眼性網膜芽細胞腫）。左右の眼における腫瘍の数と大きさは異なる場合があります。場合によっては、松果体や鞍上または傍鞍領域（または非常にまれなケースでは頭蓋内の正中線上の他の部位）も侵されることがあります（三眼性網膜芽細胞腫）。腫瘍の位置、大きさ、および量は、この疾患に対する治療法を選択する際に考慮されます。

鑑別診断

視神経浸潤を伴う網膜芽細胞腫のMRIパターン（矢状断増強T1強調画像）
1.胎児血管遺残は、胎児期の硝子体血管および硝子体血管が退縮しないことにより生じる眼の先天性発育異常であり、眼が短くなり、白内障を発症し、瞳孔が白くなることがあります。
2.コート病は典型的には片眼性の疾患であり、網膜の後ろの血管の異常な発達を特徴とし、網膜の血管異常や網膜剥離を引き起こし、網膜芽細胞腫に類似します。
3.トキソカラ症は、感染した子犬との接触に関連する目の寄生虫病であり、網膜病変を引き起こし、網膜剥離につながります。
4.未熟児網膜症は、出生直後に酸素補給を受ける低出生体重児に発生し、網膜組織に損傷を与え、網膜剥離を引き起こす可能性があります。
5.先天性白内障
6.ノリー病

眼科検査で異常が認められた場合、更なる検査として、コンピュータ断層撮影（CT）、磁気共鳴画像（MRI）、超音波検査などの画像検査が行われることがあります。[ 35 ] CTとMRIは、構造異常を特定し、カルシウム沈着を明らかにするのに役立ちます。超音波検査は、腫瘍の高さと厚さを特定するのに役立ちます。骨や脳への 転移の有無を確認するために、骨髄検査や腰椎穿刺が行われることもあります。

形態学

網膜芽細胞腫の肉眼的および顕微鏡的所見は、遺伝性網膜芽細胞腫と散発性網膜芽細胞腫の両方において同一である。肉眼的には、血管近傍に生存腫瘍細胞が認められる一方、比較的無血管性の領域には壊死領域が認められる。顕微鏡的には、未分化要素と分化要素の両方が存在する可能性がある。未分化要素は、核に過染色性を示す小型円形細胞の集合体として出現する。分化要素には、フレクスナー・ウィンターシュタイナー・ロゼット、ホーマー・ライト・ロゼット[ 36 ]、および光受容体分化に伴う花弁[ 37 ]が含まれる 。

  • 大きな網膜芽細胞腫の絵
    大きな網膜芽細胞腫の絵
  • MRIによる三側性網膜芽細胞腫の外観
    MRIによる三側性網膜芽細胞腫の外観
  • 3歳の男児の眼球内に発見された大きな網膜芽細胞腫の眼超音波画像
    3歳の男児の眼球内に発見された大きな網膜芽細胞腫の眼超音波画像
  • 網膜芽細胞腫の眼底検査所見
    網膜芽細胞腫の眼底検査所見
  • 網膜芽細胞腫の眼底側面
    網膜芽細胞腫の眼底側面
  • 石灰化巣を伴う大きな外方増殖性の白色腫瘍で、完全な滲出性網膜剥離を引き起こしている
    石灰化巣を伴う大きな外方増殖性の白色腫瘍で、完全な滲出性網膜剥離を引き起こしている
  • 網膜芽細胞腫におけるフレクスナー・ウィンターシュタイナーロゼット
    網膜芽細胞腫におけるフレクスナー・ウィンターシュタイナーロゼット
  • 網膜芽細胞腫、400倍拡大
    網膜芽細胞腫、400倍拡大
  • E2Fペプチドポリマーに結合した網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質の結晶構造
    E2Fペプチドポリマーに結合した網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質の結晶構造

遺伝子検査

小児の網膜芽細胞腫の原因となったRB1遺伝子変異を特定することは、罹患した本人の臨床ケアだけでなく、（将来の）兄弟姉妹や子孫のケアにおいても重要となる可能性があります。この変異は家系内で発生する可能性があります。

  1. 両眼性罹患患者および片眼性罹患患者の13～15% [ 38 ] [ 39 ]は、血液中にRB1変異を示すことが予測される。罹患患者のRB1変異を特定することにより、（将来の）兄弟、子供、およびその他の親族に対して変異の検査を実施することができる。変異を保有していなければ、子供の親族は網膜芽細胞腫のリスクがないため、麻酔下での検査によるトラウマや費用を負う必要がない。[ 40 ]片眼性罹患患者の85%は、血液中に眼腫瘍のRB1変異 を保有していないことが判明しており、兄弟姉妹に対する分子生物学的検査や臨床的サーベイランスは不要である。
  2. 罹患した個人のRB1変異が特定された場合 、リスクのある妊娠の羊水細胞を検査して家族変異の有無を調べることができます。変異を持つ胎児は早期に出産することができ、眼腫瘍の早期治療が可能になり、より良い視力回復につながります。[ 40 ]
  3. 片眼性網膜芽細胞腫で眼腫瘍の検査ができない場合、高感度分子検査（RB1変異検出感度93%以上）後に血液中のRB1変異が検出されなければ、生殖細胞系列RB1変異のリスクは1%未満に低下し、[ 39 ]罹患した個人とその将来の子孫に対して、臨床検査（麻酔下での検査ではなく）のみが推奨されるレベルとなる（国家網膜芽細胞腫戦略、カナダのケアガイドライン）。[ 41 ]

イメージング

従来の超音波Bスキャンでは腫瘍の石灰化を検出できますが、高周波超音波Bスキャンでは従来の超音波よりも高い解像度が得られ、腫瘍と眼の前部との近接性を判断できます。MRIスキャンでは、視神経浸潤、脈絡膜浸潤、強膜浸潤、頭蓋内浸潤などの高リスク所見を検出できます。CTスキャンは、RB1遺伝子変異を持つ患者では放射線が眼腫瘍の形成を促進する可能性があるため、一般的に避けられています。[ 42 ]

ステージング

網膜芽細胞腫を正しく診断するには、腫瘍のリスクを正しく分類するためのガイドラインが必要です。アルジャーノン・リース博士とロバート・エルズワース博士によるリース・エルズワース分類システムは、腫瘍の大きさ、位置、多巣性を判断するために広く使用されています。[ 43 ]このシステムはもともと、外部放射線療法を使用した最良の治療結果と眼球を温存できる可能性を判断するために使用されていました。化学療法はリース・エルズワース分類システムの一部ではなかったため、化学療法の治療結果を予測するために更新された分類システムが必要でした。現在使用されているのは国際眼内網膜芽細胞腫分類で、マーフリーらが作成しました。[ 43 ]リースとエルズワースによると、眼球温存を非常に良好から非常に不良に分類するためには、様々な特徴を持つ異なるグループがあった。患眼を温存するためには、乳頭径が約4DDで赤道より後ろにあることがより良好とみなされた。腫瘍が乳頭径約10で網膜の約50%を侵している場合、眼球温存は不良とみなされ、眼球摘出術が必要となる。マーフリーによると、各グループは、腫瘍の特徴によって非常に低リスクから非常に高リスクに分類された。非常に低リスクとは、腫瘍が3mm未満で、硝子体または網膜下領域への播種がないことを意味する。患者が非常に高リスクの場合、腫瘍は複数の特徴を呈し、保存的治療法または眼球摘出術で治療する必要がある。[ 44 ]

グループ 臨床的特徴
あ

非常に低いリスク

腫瘍はすべて3mm以下で、網膜内に限局し、中心窩から少なくとも3mm、視神経から1.5mm離れた位置にある。硝子体播種または網膜下播種は認められない。
B

低リスク

網膜腫瘍は、グループAに該当しない、大きさや部位を問わず、硝子体播種や網膜下播種は認められません。腫瘍基部から5mm以内の網膜下液の小さなカフは認められます。
C

中程度のリスク

局所的な硝子体播種または網膜下播種と、大きさや位置を問わず孤立した網膜腫瘍のみを有する眼。硝子体播種または網膜下播種は腫瘍から3mmを超えて広がることは認められない。網膜下液は最大1/4分位まで存在する場合がある。
D

高リスク

びまん性硝子体播種または網膜下播種、および/または巨大で非連続的な内生性または外生性疾患を有する眼。網膜剥離が1象限以上
E

非常にリスクの高い目

以下の 1 つ以上の症状がある目:

不可逆性血管新生緑内障

大量の眼内出血

無菌性眼窩蜂窩織炎

結核または結核前症

前硝子体面の前方の腫瘍

水晶体に接触する腫瘍

びまん性浸潤性網膜芽細胞腫

眼内網膜芽細胞腫の国際分類[ 43 ] [ 44 ]

処理

1957年、網膜芽細胞腫に対し直線加速器（外照射療法）による治療を受けた最初の患者、ゴードン・アイザックス氏を写した歴史的写真。ゴードン氏の右眼は、癌の転移のため1957年1月11日に摘出されました。しかし、左眼には腫瘍が局所的に存在していたため、ヘンリー・カプランは電子線による治療を試みました。

網膜芽細胞腫の治療における最優先事項は、まず子供の生命を守り、次に視力を維持し、最後に治療の合併症や副作用を最小限に抑えることです。具体的な治療方針は個々の症例によって異なり、眼科医が小児腫瘍専門医と協議の上決定します。[ 45 ]適切な治療法は、RB1遺伝子の生殖細胞系列変異、散発性RB1変異、または機能的RB1を伴うMYCN増幅など、変異の種類によっても異なります。[ 46 ]診断時に両眼に病変がある小児では、通常、集学的治療（化学療法、局所療法）が必要になります。

網膜芽細胞腫の様々な治療法には以下のものがある：[ 45 ] [ 47 ] [ 48 ]

  • 眼球摘出術– 片眼性網膜症の患者の多くは眼内病変が進行しているため、通常は眼球摘出術が行われ、治癒率は95%です。両眼性網膜症の場合、眼球摘出術は、既知の有効な治療法が全て無効であった場合、または有効な視力が得られていない場合に限って行われます。
  • 外照射療法（EBRT） – EBRTの最も一般的な適応症は、化学療法と局所療法の終了後に活動性または再発性疾患を呈する両眼性網膜芽細胞腫の幼児の眼に対するものです。しかし、遺伝性疾患を有する患者がEBRT療法を受けた場合、二次がんのリスクは35%と報告されています。[ 49 ]
  • 密封小線源治療は、通常、腫瘍の基部に隣接する強膜に放射性インプラント（プラーク）を設置する治療法です。これは一次治療として、あるいはより一般的には、腫瘍が小さい患者や、以前のEBRT療法を含む初期治療が奏効しなかった患者に用いられます。
  • 温熱療法は、通常は赤外線を用いて腫瘍に直接熱を加える治療法です。小さな腫瘍にも用いられます。
  • レーザー光凝固術は 、後頭部の小さな腫瘍にのみ推奨されます。アルゴンレーザー、ダイオードレーザー、またはキセノンアークを用いて、腫瘍への血液供給をすべて凝固させます。
  • 凍結療法は、腫瘍組織を急速に凍結させることで血管内皮に損傷を与え、二次的な血栓形成および梗塞を誘発します。末梢の小さな腫瘍、または以前に他の治療法で治療された小さな再発腫瘍に対する一次治療として用いられることがあります。
  • 全身化学療法は、過去10年間で眼球温存策の探求とEBRT療法の副作用回避を目的として、治療の最前線に位置付けられてきました。眼内網膜芽細胞腫に対する化学療法の一般的な適応症は、腫瘍が大きく、両眼性腫瘍を有する小児患者において局所療法のみでは治療できない症例です。また、片眼性疾患の患者においても、腫瘍が小さく局所療法のみでは制御できない場合に用いられます。
  • 動脈内化学療法 – 化学療法薬は、鼠径部、大動脈、首を通して挿入された細いカテーテルによって、視神経血管に直接局所的に投与されます。[ 50 ]
  • ナノ粒子化学療法 – 全身療法の副作用を軽減するために、化学療法剤（カルボプラチン）を含むナノ粒子キャリアの結膜下（局所）注射が開発され、動物モデルにおける網膜芽細胞腫の治療において副作用のない有望な結果が示されている。[ 51 ] [ 52 ]
  • 化学療法による腫瘍縮小術は、化学療法を用いて腫瘍の大きさを最初に縮小し、その後、経瞳孔温熱療法などの補助的な局所治療を行って腫瘍を抑制するという複合的なアプローチである。[ 53 ] [ 54 ]

予後

先進国では、網膜芽細胞腫は小児がんの中で最も治癒率が高く（95～98%）、患者の90%以上が成人まで生存しています。英国では、毎年約40～50人の新規症例が診断されています。[ 55 ]良好な予後は、小児が医療施設に早期に受診できるかどうかにかかっています。[ 56 ]受診が遅れると予後が悪くなります。[ 57 ]遺伝性網膜芽細胞腫の生存者は、その後の人生で他のがんを発症するリスクが高くなります。症例の約5%では眼球摘出術が必要になります。

参照

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