スティーブンス・ジョンソン症候群

スティーブンス・ジョンソン症候群
スティーブンス・ジョンソン症候群の特徴的な皮膚病変を有する男性
専門皮膚科
症状発熱、皮膚の水疱、皮膚の剥離、皮膚の痛み、目の充血[ 1 ]
合併症脱水、敗血症、肺炎、多臓器不全。[ 1 ]
通常の発症30歳未満[ 2 ]
原因特定の薬剤、特定の感染症、不明[ 2 ] [ 1 ]
危険因子HIV/エイズ、全身性エリテマトーデス、遺伝、特定の薬剤[ 1 ]
診断方法皮膚の10%未満が侵されている場合、皮膚生検[ 2 ]
鑑別診断水痘、ブドウ球菌性表皮融解症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、自己免疫性水疱性疾患、天然痘[ 3 ]
治療入院、原因の阻止[ 2 ]
薬物療法鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリン[ 2 ]
予後死亡率 約7.5% [ 1 ] [ 4 ]
頻度年間100万人あたり1～2人（TENと合わせて）[ 1 ]

スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS ）は、重度の皮膚反応の一種です。[ 1 ]中毒性表皮壊死症（TEN）とスティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症（SJS/TEN）は重複しており、発熱性粘膜皮膚薬物反応と考えられており、おそらく同じ疾患スペクトルの一部ですが、SJSの方が重症度は低いと考えられます。[ 1 ] [ 5 ] [ 3 ]多形紅斑（EM）は、通常、別の病状であると考えられています。[ 6 ] SJSの初期症状には、発熱やインフルエンザ様症状があります。[ 1 ]数日後、皮膚に水疱や皮剥けが始まり、痛みを伴う生傷の領域が形成されます。[ 1 ] 口などの粘膜も通常は侵されます。 [ 1 ]合併症には、脱水、敗血症、肺炎、多臓器不全などがあります。[ 1 ]

最も一般的な原因は、ラモトリギン、カルバマゼピン、アロプリノール、スルホンアミド系抗生物質、ネビラピンなどの特定の薬剤です。[ 1 ]その他の原因としては、マイコプラズマ肺炎やサイトメガロウイルスなどの感染症が挙げられますが、原因が不明な場合もあります。[ 2 ] [ 1 ]危険因子には、HIV/AIDSや全身性エリテマトーデスなどがあります。[ 1 ]

スティーブンス・ジョンソン症候群の診断は、皮膚の10%未満の侵襲に基づいています。[ 2 ]皮膚の30%以上が侵されている場合はTENと呼ばれ、10～30%が侵されている場合は中間型と見なされます。[ 3 ] SJS/TEN反応は、 IV型過敏症のメカニズムに従うと考えられています。[ 7 ]また、好酸球増多および全身症状を伴う薬物反応（DRESS症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP）、中毒性表皮壊死融解症とともに、重症皮膚有害反応（SCAR）と呼ばれる一連の病状に含まれます。 [ 8 ]

治療は通常、病院の熱傷治療室や集中治療室などで行われます。[ 2 ]治療には、原因の阻止、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、静脈内免疫グロブリンまたはコルチコステロイドの投与が含まれます。[ 2 ] TENとともに、SJSは年間100万人あたり1～2人に影響を及ぼします。[ 1 ]典型的な発症年齢は30歳未満です。[ 2 ]皮膚は通常2～3週間で再生しますが、完全に回復するまでに数か月かかることがあります。[ 2 ]全体として、SJSによる死亡リスクは5～10％です。[ 1 ] [ 4 ]

徴候と症状

SJSは通常、発熱、喉の痛み、倦怠感から始まり、しばしば誤診されるため抗生物質で治療されます。SJS、SJS/TEN、TENは、1～3日間の発熱、喉の痛み、咳、目の灼熱感を前兆として発症することがよくあります。[ 9 ]これらの疾患の患者は、発症初期に皮膚の灼熱痛を経験することがよくあります。[ 9 ]潰瘍やその他の病変が粘膜に現れ始め、ほとんどの場合口や唇に現れますが、性器や肛門にも現れます。口の中の潰瘍は通常非常に痛み、患者の飲食能力を低下させます。SJSを発症する小児の約30%に結膜炎が発生します。 [ 10 ]顔、体幹、腕、脚、足の裏に直径約1インチの丸い病変の発疹が発生しますが、頭皮には通常現れません。[ 11 ]

  • スティーブンス・ジョンソン症候群の患者における粘膜剥離
    スティーブンス・ジョンソン症候群の患者における粘膜剥離
  • SJSにおける結膜炎
    SJSにおける結膜炎

原因

SJSは免疫系の障害によって引き起こされると考えられています。[ 11 ] 免疫反応は、薬剤や感染症によって引き起こされる可能性があります。[ 12 ]遺伝的要因はSJSの素因と関連しています。[ 13 ] SJSの原因は、症例の4分の1から半分では不明です。[ 13 ] SJS、SJS/TEN、およびTENは、共通の原因とメカニズムを持つ単一の疾患と考えられています。[ 9 ]

特定のヒト白血球抗原（HLA）血清型（遺伝子対立遺伝子）、遺伝子に基づくT細胞受容体、または薬物の吸収、組織への分布、代謝、排泄（この組み合わせはADMEと呼ばれます）効率の変異を発現している人は、SJSを発症しやすい傾向があります。

薬物

SJSはウイルス感染や悪性腫瘍によって引き起こされる可能性がありますが、主な原因は薬物です。[ 14 ]主な原因は抗生物質、特にサルファ剤の使用であると考えられます。[ 13 ] [ 15 ] SJSに関連する薬物は100～200種類に上ります。[ 16 ]個々の症例において、特定の薬物とSJSとの関連性を確立するための信頼できる検査は存在しません。[ 14 ]原因となる薬物の特定は、薬物の初回使用から皮膚反応の開始までの時間間隔に基づいています。粘膜皮膚の身体的所見が現れる1か月以上前に薬物の使用を中止した場合、SJSおよびTENを引き起こす可能性は非常に低いです。[ 9 ] SJSおよびTENは、原因薬物の投与後4～28日の間に発症することが最も多いです。[ 9 ] 薬物因果関係を評価するための公開アルゴリズム（ALDEN）は、原因となる薬物を特定するための体系的な支援を提供します[ 14 ] [ 17 ]

SJSは、リバーロキサバン、 [ 18 ] 、 バンコマイシン、アロプリノール、バルプロ酸、レボフロキサシン、ジクロフェナク、エトラビリン、イソトレチノイン、フルコナゾール、[ 19 ]、バルデコキシブ、シタグリプチン、オセルタミビル、ペニシリン、バルビツール酸、スルホンアミド、フェニトイン、アジスロマイシン、オキシカルバゼピン、ゾニサミド、モダフィニル、[ 20 ]、ラモトリギン、ネビラピン、 [ 9 ]、ピリメタミン、イブプロフェン、[ 21 ]、エトスクシミド、カルバマゼピン、ブプロピオン、テラプレビル、 [ 22 ] 、 [ 23 ]などの薬剤によって引き起こされる可能性があります。 、フロセミド[ 24 ]およびナイスタチン[ 25 ]。[ 26 ]遺伝的感受性は薬剤誘発性スティーブンス・ジョンソン症候群において重要な役割を果たしている。HLA-B15:02またはHLA-A31:01を保有する人は、カルバマゼピン誘発性スティーブンス・ジョンソン症候群のリスクが大幅に高まる。[ 27 ]

従来、SJS、多形紅斑、中毒性表皮壊死融解症を引き起こすことが知られている薬剤には、スルホンアミド系抗生物質[ 9 ] 、ペニシリン系抗生物質、セフィキシム（抗生物質）、バルビツール酸系（鎮静剤）、ラモトリギン、フェニトイン（例：ジランチン）（抗てんかん剤）、トリメトプリムなどがある。ラモトリギンとバルプロ酸ナトリウムの併用はSJSのリスクを高める。[ 28 ]

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、成人におけるSJSのまれな原因ですが、高齢者、女性、および治療を開始したばかりの患者ではリスクが高くなります。[ 29 ]典型的には、薬剤誘発性SJSの症状は、投薬開始から1週間以内に現れます。NSAIDsと同様に、パラセタモール（アセトアミノフェン）もまれにSJSを引き起こすことがあります。 [ 30 ] [ 31 ]全身性エリテマトーデスまたはHIV感染症の患者は、薬剤誘発性SJSにかかりやすい傾向があります。[ 11 ]

感染症

SJSとTENの2番目に多い原因は感染症であり、特に小児に多く見られます。これには、上気道感染症、中耳炎、咽頭炎、エプスタイン・バーウイルス感染症、マイコプラズマ・ニューモニエ感染症、サイトメガロウイルス感染症が含まれます。感染症の管理に抗生物質、解熱剤、鎮痛剤などの薬を日常的に使用すると、症例が感染症によるものか、服用した薬によるものかを特定することが困難になることがあります。[ 32 ]

SJSを引き起こすと報告されているウイルス性疾患には、単純ヘルペスウイルス（可能性あり、議論あり）、エイズ、コクサッキーウイルス、インフルエンザ、肝炎、おたふく風邪などがある。[ 13 ]

小児の場合、エプスタイン・バーウイルスとエンテロウイルスがSJSと関連していることが報告されている。[ 13 ]

最近ではSJS患者の半数以上で上気道感染症が報告されている。[ 13 ]

SJSに関連する細菌感染症には、A群β溶血性連鎖球菌、ジフテリア、ブルセラ症、性病性リンパ肉芽腫、結核菌、マイコプラズマ肺炎、リケッチア感染症、野兎病、腸チフスなどがある。[ 13 ]

コクシジオイデス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラズマ症などの真菌感染症も原因として考えられています。[ 13 ]マラリアやトリコモナス症などの原生動物感染症も原因として報告されています。[ 13 ]

病態生理学

SJS は、薬物またはその代謝物が細胞傷害性 T 細胞(CD8 + T 細胞) とT ヘルパー細胞(CD4 + T 細胞) を刺激して、自己組織を攻撃する自己免疫反応を開始させるIV 型過敏症反応です。特に、SJS はナチュラル キラー細胞の組織損傷作用に部分的に依存する IV 型サブタイプ IVc の遅延型過敏症反応です。[ 33 ]これは、SCAR 障害の他のタイプ、すなわち、好酸球の組織損傷作用に部分的に依存する IV 型サブタイプ IVb の過敏性薬物反応であるDRESS 症候群[ 33 ] [ 34 ]や、好中球の組織損傷作用に部分的に依存するIV 型サブタイプ IVd の過敏症反応である急性汎発性発疹性膿疱症とは対照的です。[ 33 ] [ 35 ]

他のSCAR誘発薬と同様に、SJS誘発薬またはその代謝物は、CD8 + T細胞またはCD4 + T細胞を刺激して自己免疫反応を開始させる。研究によると、薬物またはその代謝物がこれを達成するメカニズムには、自然免疫系の抗原提示経路を破壊することが含まれることが示されている。薬物または代謝物は宿主タンパク質と共有結合して、非自己の薬物関連エピトープを形成する。抗原提示細胞（APC）はこれらの変化したタンパク質を取り込み、それを小さなペプチドに消化し、そのペプチドを主要組織適合抗原複合体（MHC）のヒト白血球抗原（HLA）成分上の溝に配置し、MHC関連ペプチドをCD8 + T細胞またはCD4 + T細胞上のT細胞受容体に提示する。さまざまな HLA タンパク質形態 ( HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DM、HLA-DO、HLA-DP、HLA-DQ、またはHLA-DR ) のいずれかに薬物関連の非自己エピトープを発現するペプチドは、T 細胞受容体に結合し、受容体を持つ親 T 細胞を刺激して自己組織への攻撃を開始できます。 あるいは、薬物またはその代謝物が HLA タンパク質の溝に挿入して非自己エピトープとして機能することでこれらの T 細胞を刺激するか、この溝の外側に結合して HLA タンパク質を変化させ、非自己エピトープを形成することもあります。 ただし、これらのすべての場合において、T 細胞を刺激するには、非自己エピトープが特定の HLA血清型(つまり変異) に結合する必要があります。ヒト集団は約 13,000 種類の HLA 血清型を発現しているが、個人が発現しているのはその一部だけであり、SJS を誘発する薬剤や代謝物は 1 つまたは少数の HLA 血清型とのみ相互作用するため、薬剤の SCAR 誘発能力は、その薬剤またはその代謝物が標的とする HLA 血清型を発現している個人に限定されます。[ 36 ] [ 37 ]したがって、HLA 血清型の発現に基づいて特定の薬剤に反応して SCAR を発症しやすい人はごくわずかです。[ 38 ]研究では、特定の薬剤に反応して SJS、SJS/TEN、または TEN を発症することに関連するHLA血清型がいくつか特定されています。 [ 33 ] [ 39 ]一般に、これらの関連性は前述の集団に限定されます。[ 40 ]

研究対象となった東アジア人集団（漢民族とタイ人）の一部では、カルバマゼピンおよびフェニトイン誘発性SJSは、より広域の血清型HLA-B15のHLA-B血清型であるHLA-B*1502（ HLA-B75）と強く関連している。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]ヨーロッパの研究では、この遺伝子マーカーは東アジア人にのみ関連していると示唆されている。[ 44 ] [ 45 ]これは臨床的に関連性があり、中国系の患者にアロプリノールなどの薬剤を開始する前に、HLA-B*58:01検査を検討する必要があることに同意されている。[ 9 ]

アジアの研究結果に基づき、ヨーロッパで行われた同様の研究では、アロプリノール誘発性SJS/TEN患者の61%がHLA-B58を保有していることが示されました（ヨーロッパ人におけるB*5801アレルの表現型頻度は通常3%です）。ある研究では、「HLA-Bアレルが強力なリスク因子として作用する場合でも、アロプリノールの場合と同様に、疾患を説明するのに十分でも必要でもない」と結論付けられています。[ 46 ]

SJS、SJS/TEN、またはTENの発症および特定の集団で特定された特定の薬物の摂取とその他のHLAの関連性については、「SCARとHLAの関連性」に記載されています。

T細胞受容体

薬物またはその代謝物は、HLAタンパク質を介してT細胞受容体に結合するだけでなく、HLAタンパク質を迂回してT細胞受容体に直接結合し、CD8 + T細胞またはCD4 + T細胞を刺激して自己免疫反応を開始させることもあります。いずれの場合も、この結合は特定のT細胞受容体でのみ発生するようです。これらの受容体の遺伝子は高度に編集されており、異なるアミノ酸配列を持つタンパク質をコードするように改変されているため、また、ヒト集団は100兆個以上の異なる（つまり、異なるアミノ酸配列）T細胞受容体を発現している可能性があるのに対し、個人はそれらのほんの一部しか発現していないため、薬物またはその代謝物がT細胞受容体と相互作用してDRESS症候群を引き起こす能力は、その薬物またはその代謝物と相互作用できるT細胞受容体を発現するT細胞を持つ個人に限定されます。[ 36 ] [ 47 ]そのため、特定のT細胞受容体タイプの発現に基づいて特定の薬物に反応してSJSを発症しやすい人はごくわずかです。[ 38 ]このT細胞受容体の選択性を裏付ける証拠は限られているものの、ある研究では、アロプリノール誘発性DRESS症候群患者の水疱中のT細胞受容体において、 TCR-Vbと相補性決定領域3が優先的に存在することが確認された。この知見は、特定の薬剤誘発性SCARの発生には特定の種類のT細胞受容体が関与しているという考えと整合している。[ 39 ]

ADME

ADME、すなわち薬物の吸収、組織分布、代謝、排泄における個人の効率の変動は、様々な重篤な皮膚有害反応（SCARS）やその他のタイプの薬物有害反応で発生することが分かっています。[ 48 ]これらの変動は組織内の薬物またはその代謝物の濃度と持続時間に影響を及ぼし、それによって薬物または代謝物がこれらの反応を誘発する能力に影響を与えます。[ 8 ]例えば、CYP2C9は重要な薬物代謝シトクロムP450であり、フェニトインを代謝して不活性化します。野生型（CYP2c9*1）シトクロムと比較して代謝活性が低いCYP2C9の変異体であるCYP2C9*3 [ 49 ]を発現する台湾人、日本人、マレーシア人は、フェニトイン服用時に血中フェニトイン濃度の上昇とSJS（およびSJS/TENとTEN）の発症率の高さを示す。[ 8 ] [ 50 ]薬物代謝酵素の異常に加えて、SCARを誘発する薬物または代謝物のレベルを上昇させる腎臓、肝臓、または消化管の機能障害がSCAR反応を促進することが示唆されている。[ 8 ] [ 4 ]これらのADME異常は、特定のHLAタンパク質およびT細胞受容体と相互作用してSCAR障害を促進する可能性も示唆されている。[ 8 ] [ 51 ]

診断

診断は、皮膚の10%未満の浸潤に基づいて行われます。[ 2 ]皮膚の30%以上が浸潤している場合はTEN、10～30%が浸潤している場合は中間型と呼ばれます。[ 3 ]ニコルスキー徴候陽性は、SJSおよびTENの診断に役立ちます。[ 9 ]皮膚生検は、SJSおよびTENの診断を確定するのに役立ちますが、必須ではありません。[ 9 ]

病理

かご織り状の角質層と真皮と表皮の分離を伴う表皮全層壊死を示す顕微鏡写真、皮膚生検、HE染色

SJSは、TENや多形紅斑と同様に、軽度の炎症を伴う融合性表皮壊死を特徴とします。その重症度は、角質層の（正常な）籠織りのようなパターンから明らかです。

分類

スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）は中毒性表皮壊死症（TEN）の軽症型である。 [ 52 ]これらの疾患は 1922 年に初めて認識された。[ 29 ] 1993 年に初めて公表され、コンセンサス定義として採用されている分類では、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、および SJS/TEN の重複が特定されている。この 3 つはすべて、皮膚や粘膜に影響を与える一連の重症皮膚反応（SCAR）の一部である。[ 14 ] SJS、SJS/TEN の重複、および TEN の区別は、病変の種類と、水疱およびびらんのある体表面積に基づいている。[ 14 ] EM、SJS、および TEN を分類する最も信頼性の高い方法は、病変の形態と表皮剥離の程度に基づくことで合意されている。[ 9 ]水疱とびらんはSJSでは体の3%から10%を覆い、SJSとTENの重複では11～30%、TENでは30%以上を覆います。[ 14 ] SJSに最もよく見られる皮膚パターンは広範囲に及び、しばしば繋がったり接触したり（合流）、丘疹（斑点）または平坦な小さな水疱、あるいは繋がることもある大きな水疱です。 [ 14 ]これらは主に胴体に発生します。[ 14 ]

SJS、TEN、SJS/TENの重複は多形紅斑と間違われることがあります。[ 53 ]多形紅斑もSCARの範囲内にありますが、臨床パターンと病因が異なります。[ 14 ]

防止

SJS、TEN/SJS、またはTEN誘発性の特定の薬剤による治療を開始する前に、特定の素因となる遺伝子変異について個人のスクリーニングが推奨されているか、または研究中です。これらの推奨事項は通常、示された遺伝子変異を有する可能性が高い特定の集団に限定されます。これは、変異の発現率が非常に低い集団のスクリーニングは費用対​​効果が低いと考えられるためです。[ 54 ]示された薬剤に対する感受性に関連するHLAアレルを発現している個人には、その薬剤で治療すべきではありません。これらの推奨事項には以下が含まれます。[ 8 ] [ 55 ]台湾と米国の食品医薬品局は、カルバマゼピンによる治療の前に、特定のアジア人グループでHLA-B*15:02のスクリーニングを推奨しています。これは台湾、香港、シンガポール、およびタイと中国本土の多くの医療センターで実施されています。アロプリノールによる治療の前に、米国リウマチ学会の痛風管理ガイドラインではHLA-B*58:01のスクリーニングを推奨しています。これは、台湾、香港、タイ、中国本土の多くの医療センターで提供されています。米国食品医薬品局（FDA）は、アバカビルによる治療に先立ち、白人集団においてHLA-B*57:01のスクリーニングを推奨しています。このスクリーニングは広く実施されています。また、このHLA血清型を発現していることが判明したすべての人は、アバカビルによる治療を避けることが推奨されています。現在、台湾では、CYP2C9のCYP2C9*3アレルを発現している患者におけるSJS、SJS/TEN、TENにおけるフェニトイン回避の費用対効果を明らかにするための試験が進行中です。[ 55 ]

治療

SJSは皮膚科的緊急事態です。マイコプラズマ感染症が確認された患者は、経口マクロライドまたは経口ドキシサイクリンで治療できます。[ 11 ]

初期治療は熱傷患者と同様であり、その後は支持療法（例：静脈内輸液、経鼻胃管または経腸栄養）と対症療法（例：口内炎に対する鎮痛剤洗口液）のみとなる。皮膚科医と外科医の間では、皮膚デブリードマンを行うべきかどうかについて意見が分かれる傾向がある。[ 11 ]

このような支持療法以外に、SJSに対する治療法は認められていません。コルチコステロイドを用いた治療は議論の的となっています。初期の後ろ向き研究では、コルチコステロイドが入院期間と合併症発生率を増加させることが示唆されています。SJSに対するコルチコステロイドのランダム化試験は実施されておらず、コルチコステロイドなしでもSJSは良好に管理可能です。[ 11 ]

シクロホスファミドやシクロスポリンなどの他の薬剤も使用されてきましたが、いずれも大きな治療効果は得られていません。静脈内免疫グロブリン療法は、反応期間の短縮と症状の改善に一定の効果が期待されています。その他の一般的な支持療法としては、局所鎮痛薬や消毒薬の使用、温熱環境の維持、静脈内鎮痛薬の投与などがあります。

SJSはまぶたの内側に瘢痕組織の形成を引き起こすことが多く、角膜血管新生、視力障害、その他多くの眼疾患につながるため、直ちに眼科医の診察を受ける必要があります。SJSによる慢性眼表面疾患の患者は、PROSE治療（眼表面生態系の補綴的置換療法）によって症状が改善する可能性があります。[ 56 ]

予後

SJS（体表面積の10%未満の病変）の死亡率は約5%です。中毒性表皮壊死症（TEN）の死亡率は30～40%です。死亡リスクは、多くの予後指標を考慮したSCORTENスケールを用いて推定できます。 [ 57 ]入院後最初の3日以内にSCORTENを計算することが有用です。[ 9 ]その他の転帰としては、臓器障害／不全、眼疾患、失明などがあります。[ 58 ] [ 59 ] SJSおよびTENの患者は、最初の急性肺障害後に拘束性肺疾患を発症する可能性があります。[ 9 ]薬剤によって引き起こされたSJSまたはTENの患者は、原因薬剤の投与中止が早期であるほど予後が良好です。[ 9 ]

疫学

SJSはまれな疾患で、年間100万人あたり約2.6例[ 11 ]～ 6.1例[ 29 ]の発生率が報告されています。米国では、毎年約300人が新たに診断されています。この疾患は小児よりも成人に多く見られます

歴史

SJSは、 1922年にアメリカ小児疾患誌にこの疾患の説明を共同発表したアメリカの小児科医、アルバート・メイソン・スティーブンスとフランク・チャンブリス・ジョンソンにちなんで名付けられました。[ 60 ] [ 61 ]

注目すべき事例

研究

2015年、NIHと米国食品医薬品局（FDA）は、「遺伝子媒介性スティーブンス・ジョンソン症候群／中毒性表皮壊死症の研究の方向性」と題したワークショップを開催しました。[ 9 ]

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