奇形学

奇形学は、生物の生涯における生理的発達の異常を研究する学問です。遺伝医学の一分野であり、催奇形性物質によって引き起こされる形態異常、薬理学、毒物学といった先天異常の分類に焦点を当てています。

催奇形性物質とは、胚や胎児への毒性作用によって非遺伝性の出生異常を引き起こす可能性のある物質です。[ 1 ]異常には、発育不全、精神発達の遅れ、または構造的奇形を伴わないその他の先天性疾患 を引き起こす可能性のある奇形、破壊、変形​​、異形成が含まれます。[ 2 ] これらの異常は、出生前または出生時だけでなく、幼少期にも認識される可能性があります。[ 3 ] 関連用語である発達毒性には、環境要因によって引き起こされる異常な発達のあらゆる兆候が含まれます。[ 4 ]

催奇形性物質が胎児に及ぼす影響の程度は、胎児が曝露されていた期間、曝露時の胎児の発育段階（妊娠時期）、胎児の遺伝子構成、催奇形性物質の移行率など、いくつかの要因によって異なります。[ 5 ] [ 6 ] 催奇形性物質の投与量、催奇形性物質への曝露経路、催奇形性物質の化学的性質も、催奇形性のレベルに寄与します。[ 6 ]

語源

この用語は1842年にフランス語のtératologieから借用され、1830年にギリシャ語のτέρας teras（語幹τέρατ- terat-）（「神から送られた兆候、前兆、驚異、怪物」を意味する）と、あるトピックに関する談話、条約、科学、理論、研究を指す-ologie（-ology ）から形成された。 [ 7 ]

古い文献では、あらゆる種類の異常はラテン語のLusus naturae (直訳すると「自然の奇形」 ) で言及されていました。17 世紀には早くも、奇形学 (Teratology )は異常と思えるほど特別なことの奇跡や不思議についての論説を指していました。19 世紀には、主に植物学の分野で、生物学的奇形にもっと関連した意味を獲得しました。現在、その最も実用的な意味は、催奇形性、先天性奇形、または重大な奇形を持つ個人についての医学的研究です。歴史的に、人々は重大な身体的奇形の症例を説明/分類するために多くの軽蔑的な言葉を使用してきました。1960 年代には、ワシントン大学医学部のDavid W. Smith (1973 年に胎児性アルコール症候群の発見で有名になった研究者の 1 人) [ 8 ] が、奇形学(teratology )という用語を普及させました。先天性欠損症の原因についての理解が深まるにつれ、2015 年現在、奇形学の分野は発生生物学、発生学、遺伝学など他の科学分野と重複しています。

1940年代まで、奇形学者は先天異常は主に遺伝性であるとみなしていました。1941年には、環境因子が重度の先天異常の原因となったという、初めて十分に文書化された事例が報告されました。[ 9 ]

催奇形性

催奇形性は、催奇形性物質の存在により胚の発育が悪影響を受けたときに発生します。催奇形性物質は催奇形性の原因です。催奇形性物質の一般的な例としては、遺伝性疾患、母親の栄養と健康、薬物やアルコールなどの化学物質などがあります。[ 10 ]あまり知られていない例としては、ストレス、[ 11 ]カフェイン、[ 12 ]食事と栄養の不足などがあります。[ 13 ]催奇形性物質は妊娠中のどの時期でも胎児に影響を与える可能性がありますが、発育中の胚に催奇形性物質が最も敏感に曝露される時期の 1 つは胚期です。この期間は、女性の卵子が生殖器の特定の場所に着床してから約 14 日目から、受胎後 60 日目までです。[ 14 ]催奇形性物質は、胚の発育中に起こる特定のメカニズムを通じて異常な欠陥を引き起こす可能性があります。

ウィルソンの原則

1959年と1973年の著書『環境と出生異常』の中で、発生学者のジェームズ・ウィルソンは、催奇形性物質とそれが発達中の生物に及ぼす影響についての研究と理解を導くために、催奇形性の6つの原則を提唱した。[ 15 ]これらの原則は、 19世紀後半に動物学者カミーユ・ダレストが提唱した原則に由来し、さらに発展したものである。 [ 15 ] [ 16 ]

  1. 催奇形性に対する感受性は、受胎産物の遺伝子型と、それが有害な環境要因と相互作用する方法によって決まります。
  2. 催奇形性に対する感受性は、有害影響に曝露された時点の発達段階によって異なります。薬剤やそれらの薬剤によって影響を受ける臓器系に対する感受性には、臨界期があります。
  3. 催奇形性物質は発達中の細胞や組織に特定の方法で作用し、一連の異常な発達現象を引き起こします。
  4. 発達中の組織への有害影響の到達度は、影響の性質によって異なります。催奇形性物質が発達中の受胎産物に接触する能力には、物質自体の性質、母体への曝露経路と程度、胎盤通過速度と全身吸収速度、母体および胚／胎児の遺伝子型の構成など、いくつかの要因が影響します。
  5. 異常発達には 4 つの症状（死亡、奇形、成長遅延、機能障害）があります。
  6. 投与量が無有害作用レベル（NOAEL）から100％致死率（LD 100）を生じる投与量まで増加するにつれて、異常発達の発現の頻度と程度が増加します。

これらの催奇形性物質のメカニズムは、発達中の生物における遺伝子、細胞、組織への特定の変化にあり、正常な発達からの逸脱を引き起こし、機能障害、成長阻害、奇形、さらには死に至る可能性があります。さらに、催奇形性物質に対する感受性は、発達過程の特定の重要な時期に最も高まります。[ 17 ]

酸化ストレス

人体の自然な代謝過程は、活性酸素種と呼ばれる反応性の高い酸素含有分子を生成します。[ 18 ]これらの分子は反応性が非常に高いため、脂肪、タンパク質、DNAに酸化ダメージを与え、シグナル伝達を変化させます。サリドマイド、メタンフェタミン、フェニトインなどの催奇形性物質は、活性酸素（ROS）の生成を促進し、催奇形性を引き起こす可能性があることが知られています。[ 18 ]

ROSは、物質が電子を授受することで酸化状態を変化させる化学反応である酸化還元反応と呼ばれる特定の反応に損傷を与えます。[ 19 ]これらの反応において、ROSは強力な酸化剤として作用します。ROSは他の分子から電子を受け取り、それらの分子を酸化させます。これにより細胞内の酸化還元反応のバランスが崩れ、ROSレベルが高い場合は酸化ストレスが誘発され、細胞損傷につながります。[ 18 ]

急速な細胞分裂、異なる細胞種への分化、アポトーシスといった発生過程は、シグナル伝達と呼ばれるプロセスを通じて細胞間の情報伝達に関わる経路に依存しています。これらの経路が適切に機能するには、酸化還元反応と呼ばれる特定の反応群に大きく依存しており、これらの経路の多くは酸化ストレスによる破壊を受けやすいです。[ 20 ]そのため、催奇形性物質が催奇形性を誘発するメカニズムの一つは、発生初期において酸化ストレスを誘発し、酸化還元依存性シグナル伝達経路を阻害することです。[ 20 ]

葉酸は、DNAのメチル化、およびDNAとRNAに含まれる窒素塩基の合成において重要な役割を果たします。これらのプロセスは、細胞分裂、細胞増殖、遺伝子調節、タンパク質合成、そして細胞分化にとって極めて重要です。[ 21 ]これらのプロセスはすべて、胎児の正常な発育を促します。胎児の発育には急速な細胞増殖と分裂が必要であるため、妊娠中は葉酸の需要が増加し、それが満たされないと催奇形性合併症を引き起こす可能性があります。[ 21 ]

エピジェネティックな修飾

エピジェネティック修飾とは、DNA中の遺伝子発現における遺伝的修飾のうち、ゲノム塩基配列の直接的なコード改変を伴わないあらゆる遺伝的修飾を指す。これらの修飾には、特定の遺伝子の転写・翻訳過程、さらには他の遺伝子との相互作用における遺伝的修飾が含まれる。[ 22 ]多くの既知の催奇形性物質は、これらのエピジェネティック修飾を誘導することで胎児の発育に影響を与える。具体的には、特定の遺伝子の転写過程のオン/オフ、細胞内におけるタンパク質の位置と分布の調節、どのmRNA分子がタンパク質に翻訳されるかを変化させることによる細胞分化の調節などが挙げられる。[ 22 ]

胚発生の過程で、子宮内に胎盤と呼ばれる一時的な器官が形成され、母体と胎児を繋ぎます。胎盤は妊娠期間を通して胎児の発育に酸素と栄養を供給します。栄養不足、薬物、アルコール、タバコの煙、さらには異常なホルモン活動といった環境要因は、胎盤細胞のエピジェネティックな変化を引き起こし、長期的には胎児に悪影響を及ぼす可能性がありますが、発達障害が生じる具体的なメカニズムは未だ解明されていません。[ 23 ]

原因

催奇形性の一般的な原因としては以下が挙げられる: [ 24 ] [ 25 ]

人間の妊娠

人間の場合、先天性疾患により2010年に世界中で約51万人が死亡した。[ 32 ]

新生児の約3％に「重大な身体的異常」があり、これは美容上または機能上重要な身体的異常を意味します。[ 33 ]アメリカ合衆国では新生児の約3％から5％に発達障害が見られ、そのうち2％から3％は催奇形性物質によって引き起こされます。[ 34 ]先天性疾患は乳児死亡の20％の原因となっています。[ 35 ]最も一般的な先天性疾患は、心臓欠陥、ダウン症候群、神経管閉鎖不全です。ダウン症候群の中で最も一般的なのは21トリソミーです。ダウン症候群で生まれた乳児の約95％がこの疾患を持ち、3本の別々の染色体のコピーで構成されています。転座ダウン症候群はそれほど一般的ではなく、ダウン症候群の乳児の3％のみがこのタイプと診断されています。[ 36 ]心室中隔欠損症（VSD）は、乳児に最もよく見られるタイプの心臓欠陥です。乳児に大きなVSDがある場合、心不全につながる可能性があります。[ 37 ]小さなVSDの乳児の生存率は96%、中等度のVSDの乳児の生存率は約86%です。最後に、神経管閉鎖不全症（NTD）は、発達初期に脳と脊髄に形成される欠陥です。脊髄が露出して皮膚に触れている場合は、感染を防ぐために手術が必要になることがあります。[ 38 ]

医薬品

多くの妊娠には処方薬が伴いますが、潜在的な催奇形性リスクに関する知識は限られています。構造的な先天異常を引き起こすことが知られている妊娠中に一般的に服用される薬のみが、催奇形性物質と考えられています。[ 39 ]特に催奇形性がある一般的な薬の1つは、多くの人からアキュテインとして知られているイソトレチノインです。皮膚がんや重度のニキビの治療とケアでの成功により人気になりました。しかし、時間が経つにつれて、イソトレチノインは重度の催奇形性影響を引き起こし、曝露された胎児の20〜35％に発達障害が見られることが明らかになりました。イソトレチノインへの曝露は、重度の頭蓋骨、顔面、心血管、および神経系の欠陥につながっています。[ 40 ]カルバマゼピンとして知られる別の薬は、母親がてんかんまたは双極性障害に関してより深刻な懸念を経験している場合、妊娠中に処方されることがあります。[ 41 ]残念なことに、この薬は、特に妊娠初期に、脳や脊髄になる神経管の欠陥など、出生および発達障害を引き起こす可能性もあります。[ 42 ]その一例は、二分脊椎です。[ 43 ]フルコナゾール、ケトコナゾール、テルビナフィンなどの経口および局所抗真菌剤は、妊娠中によく処方されます。一部の真菌感染症は無症状であるため、あまり不快感を引き起こしませんが、やや重篤なものもあり、妊婦の生活の質や胎児に悪影響を与える可能性があります。これは主に、妊娠中に抗真菌剤が処方される場合です。残念なことに、抗真菌剤の使用は、自然流産や、主に心血管系や筋骨格系の欠陥、および一部の眼の欠陥につながる可能性があります。[ 44 ]妊娠に伴う先天異常の可能性はわずか3～5%であるため、催奇形性のリスクを低く抑えるために妊娠中の薬物摂取を避ける方が安全です。[ 45 ]しかし、場合によっては避けられないこともあります。他の医学的問題と同様に、妊娠が母子にとって可能な限り最良の結果をもたらすためには、必ず医師に相談してください。

アシトレチン

アシトレチンは、乾癬の治療に用いられるレチノイドおよびビタミンA誘導体である。[ 46 ]アシトレチンは催奇形性が高く、重篤な先天異常の可能性があることが知られている。当初はエトレチナートの代替として提案された。[ 47 ]アシトレチンは、妊娠中または使用後3年以内に妊娠する予定のある女性には使用してはならない。アシトレチンを使用する妊娠可能年齢の性的に活発な女性は、少なくとも2種類の避妊法を同時に使用すべきである。アシトレチンを使用する男女は、使用後3年間は献血してはならない。妊娠中の患者に血液が使用され、先天異常を引き起こす可能性があるからである。さらに、吐き気、頭痛、かゆみ、乾燥、赤み、または剥がれやすい皮膚、乾燥または充血した目、乾燥または荒れた唇、腫れた唇、口渇、喉の渇き、嚢胞性ざ瘡または脱毛を引き起こす可能性がある。[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

エトレチナート

エトレチナート（商品名テギソン）は、ホフマン・ラ・ロシュ社が開発した薬剤で、1986年にFDA（米国食品医薬品局）により重症乾癬の治療薬として承認されました。第二世代レチノイドです。[ 51 ]その後、先天異常のリスクが高いため、 1996年にカナダ市場から、1998年に米国市場から販売が中止されました。日本ではティガソンとして現在も販売されています。[ 52 ]

イソトレチノイン

イソトレチノインはレチノイド系薬剤に分類され、重度のニキビ、その他の皮膚疾患、および一部の癌の治療に使用されます。[ 53 ]ニキビ治療では、皮膚の皮脂腺の活動を阻害することで作用します。[ 54 ]重度のニキビ治療には非常に効果的ですが、皮膚の乾燥、吐き気、関節痛や筋肉痛、皮膚の水疱、粘膜の潰瘍などの副作用があります。[ 53 ]イソトレチノインのブランド名は、アキュテイン、アブソリカ、クララビス、ミオリサンなどです。アキュテインは現在販売されていませんが、他の多くのジェネリック医薬品が利用可能です。[ 53 ]

イソトレチノインの化学構造の画像。

出生前のイソトレチノインへの曝露は、一部の小児に神経認知障害を引き起こす可能性があります。[ 55 ]イソトレチノインは胎盤を通過し、胎児の発育に悪影響を及ぼす可能性があります。妊娠初期に胎児がイソトレチノインに曝露されると、頭蓋顔面、心臓、中枢神経系の奇形が発生する可能性があります。[ 56 ]出生前のイソトレチノインへの曝露によっては、死産や自然流産につながる可能性があります。[ 56 ]妊娠中のイソトレチノインの使用は、細胞のアポトーシスを増加させ、奇形や心臓欠陥につながる可能性があります。[ 57 ]

予防接種

ヒトでは、ワクチン接種は容易に利用できるようになり、ポリオや風疹などさまざまな伝染病の予防に重要です。先天異常とワクチン接種の間に関連性はありません。たとえば、フィンランドで行われた集団全体の研究では、妊婦が経口ポリオワクチンを接種しましたが、ワクチン接種を受けていない参照コホートの母親と比較して、乳児の結果に違いはありませんでした。[ 58 ] しかし、理論的なリスクに基づいて、感染のリスクがない限り、妊娠中にポリオのワクチン接種を行うことは依然として推奨されません。[ 59 ] これに対する重要な例外は、妊娠中のインフルエンザワクチンの提供に関係しています。1918年と1957年のインフルエンザの大流行では、妊婦のインフルエンザによる死亡率は45%でした。 2005年に行われた妊娠中のワクチン接種の研究では、Munoz et al.新生児や母親に有害な結果は見られなかったことが実証され、感染とワクチン接種のリスクのバランスは予防ワクチン接種に有利であることが示唆された。[ 60 ]

生殖ホルモンとホルモン補充療法

妊娠中、特に様々な物質への曝露により、胎児が影響を受ける方法は数多くあります。胎児に影響を与える薬剤は数多くあり、具体的には、女性の生殖ホルモンや、エストロゲン、プロゲステロンなどのホルモン補充薬などです。これらは生殖に関する健康に不可欠なだけでなく、これらの合成代替物に関しては懸念も生じます。これらは多くの先天異常や奇形を引き起こす可能性があり、その多くは最終的に胎児、さらには長期的には母親の生殖器系に影響を及ぼす可能性があります。2015年から2018年にかけて実施された研究によると、妊娠中に実施されるホルモン補充療法サイクルの結果として、特にエストロゲン、テストステロン、甲状腺ホルモンなどのホルモンに関して、母体と新生児の両方に合併症を発症するリスクが高まることが判明しました。 [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]エストロゲンやテストステロンなどのホルモンが補充されると、胎児の成長が阻害され、低体重で早産したり、知的障害を発症したりする可能性がある一方で、母親の卵巣予備能が枯渇し、卵胞の活動が増加する。[ 64 ]

化学療法剤

がんと妊娠が同時に起こることは稀で、妊娠1,000件に1件の割合で発生し、記録されている悪性腫瘍全体の0.1%未満を占める。[ 65 ]しかし、このようなことが起こった場合、化学療法薬が使用されると多くの合併症があり、胎児への大きなリスクがあるが、そのリスクは十分には理解されていない。これらの薬剤の大部分は細胞毒性があり、発がん性、変異原性、催奇形性がある可能性がある。[ 66 ]妊娠の最初の2週間に使用すると、胎児の着床を阻害し、流産につながる可能性がある。[ 65 ]特に、組織分化の重要な段階である妊娠2週目から8週目に使用すると、催奇形性物質として作用する可能性がある。最も高いリスクは妊娠第1期を通じて続き、主要な奇形の14%を占める。[ 67 ]化学療法薬は妊娠中期と後期に使用する方が安全だと考えられていますが、これを完全に裏付ける研究は限られています。

サリドマイド

サリドマイド分子の化学線図。
サリドマイドの化学構造。サリドマイドの化学構造はDNA挿入剤として作用することを可能にする。[ 68 ]

サリドマイドは、タロミッドとしても知られ、1900年代半ばに主に鎮静剤として使用されていました。[ 69 ]この薬はドイツで初めて導入され、1950年代から1960年代初頭にかけてヨーロッパで妊婦のつわりを緩和するための吐き気止めとして治療薬として他の国々に広まりました。[ 70 ]サリドマイドの正確な作用機序は不明ですが、インスリン様成長因子（IGF-1）および線維芽細胞様成長因子2（FGF-2）経路との相互作用を介して血管新生の阻害に関連していると考えられています。 [ 68 ]この薬は免疫系に作用し、繰り返し使用すると全体的な血球数を減少させ、細胞の生成を妨げます。[ 70 ] 1960年代に、サリドマイドが胎児の発育を変化させ、親指の欠如、四肢全体の発育不全、またはフォコメリアなどの四肢の変形を引き起こすことが明らかになりました。[ 68 ]サリドマイドは、研究によって先天性欠損を引き起こす可能性が指摘された最初の薬剤の一つです。[ 70 ]サリドマイドは、世界中で1万人以上の赤ちゃんに催奇形性の影響を引き起こした可能性があります。[ 71 ] [ 72 ]サリドマイドがより広く知られるようになると、ハンセン病治療、癌治療、HIV感染症などへの使用など、他の用途も発見されました。[ 70 ]

娯楽用薬物

アルコール

胎児性アルコール症候群の赤ちゃん。特徴的な顔の特徴がいくつか見られる。

米国では、アルコールはFDA（米国食品医薬品局）の医薬品ラベルにおいて妊娠カテゴリーX（妊娠中は禁忌）の対象となっています。アルコールは胎児性アルコール症候群（ FAS ）を引き起こすことが知られています。

出生前アルコール曝露（PAE）は胎児の発育に多岐にわたる影響を及ぼす可能性があります。最も顕著な影響としては、胎児性アルコール症候群（FAS）、脳容積の減少、死産、自然流産、神経系の障害などが挙げられます。[ 73 ] FASには、認知障害や顔貌の異常など、多くの症状がみられます。[ 73 ] PAEは米国において依然として先天性欠損症や神経発達異常の主な原因であり、米国では出生1000人あたり9.1～50人、アルコール摂取量の多い地域では1000人あたり68.0～89.2人に発症しています。[ 74 ]

タバコとニコチン

妊娠中または授乳中にタバコ製品を消費すると、胎児と新生児の健康と発育に重大な悪影響を与える可能性があります。[ 75 ] 1957年に実施された調査研究では、妊娠中のタバコ消費と早産の関係が研究されました。[ 76 ]この調査では、妊娠中のタバコ消費によって母親が陣痛を起こし、予定日より早く出産する可能性があるという重要な証拠があることが示されました。[ 76 ]タバコは妊娠高血圧症候群によって早産を減らす一方で、他の症状のリスクを高めるため、一部のデータは矛盾する証拠を示しました。 [ 76 ] 1957年から1986年にかけて、50万人以上の赤ちゃんが観察された調査では、タバコを摂取する妊婦は喫煙しない母親が出産した赤ちゃんよりも体重が少ない確率が高いことが示されました。[ 76 ] 6歳児を対象にした調査研究が実施され、低い出生体重と低いIQレベルの間に相関関係があることがわかりました。[ 76 ]これは子供にとって有害で​​あり、胎児が成長するために必要な神経経路の発達ができないため、時間の経過とともに脳の発達に影響を与える可能性があります。 [ 76 ]タバコの使用はまた、妊娠中の母親の死産を引き起こす可能性があり、タバコを吸わない人よりも最大3倍のリスクを高めます。[ 76 ]研究によると、母親の妊娠が早いほど、死産児が生まれる可能性が高くなります。[ 76 ] ニコチンとタバコにさらされた赤ちゃんは、発育中にこの物質への依存症を発症し、生まれたときに中毒者のような行動パターンを引き起こす可能性があります。[ 76 ]

電子タバコ

電子タバコは、加熱装置と液体を入れるカートリッジを備えた電子機器です。[ 77 ]カートリッジ内の液体には、通常のタバコの約3分の1から3分の2の量のニコチンが含まれています。[ 75 ] これは、ニコチンが胎盤を通過し、胎児の血液と血漿で母体の濃度よりも高いレベルで検出される可能性があることを意味します。[ 76 ]胎児の脳と肺の発達に有害となる可能性があります。[ 77 ]液体には人工香料も含まれており、体に有害となる可能性があります。[ 77 ]妊娠中の母親は、ニコチンが原因で、出生時の奇形や発達遅延など、赤ちゃんの発育中に問題が発生する可能性があります。[ 75 ]奇形には、頭蓋骨が完全に形成されない、手足が部分的に形成される、または心血管系の問題が含まれます。 [ 75 ]

コカイン

コカインの化学構造

コカインは催奇形性物質として作用し、胎児の発育に様々な影響を及ぼす可能性があります。[ 78 ]コカインによって引き起こされる一般的な催奇形性障害には、水腎症、口蓋裂、多指症、ダウン症候群などがあります。[ 78 ]コカインは薬物として分子量が低く、水溶性および脂溶性が高いため、胎盤および胎児血液脳関門を通過することができます。[ 79 ]コカインは胎盤を通過して胎児に侵入できるため、胎児の循環に悪影響を与える可能性があります。胎児の循環が制限されると、胎児の臓器の発達に影響が及ぶ可能性があり、腸が胎児の体外で発達することさえあります。[ 78 ]妊娠中のコカインの使用は、早産、子宮破裂、流産、死産などの産科分娩合併症を引き起こす可能性もあります。[ 78 ]

マリファナ

現時点では、マリファナが一貫して催奇形性物質として作用することを示唆する信頼できるデータはない。しかし、いくつかの研究では、胎児の発達とその結果生じる神経行動学的結果に悪影響を与える可能性があることが示されている。妊娠中のマリファナの頻繁な使用は出生体重の減少に関連しているが、その関連性は強くない。[ 80 ]  神経発達への影響には、睡眠障害、多動性、非行の増加、問題解決能力の悪化などがある。[ 80 ]しかし、このデータは決定的なものではない。なぜなら、より貧しい経済状況や他の違法薬物への曝露など、マリファナの出生前使用に関連する傾向がある他のさまざまな要因があるためである。母親が大麻を使用することで起こる合併症は、少量が母乳中に排泄され、胎児が定期的に曝露されると運動発達を害する可能性があるという事実にも起因する。[ 81 ]授乳中または妊娠中の 母親は、 THC を含む製品の使用を控えることが推奨される。

カフェイン

カフェインに敏感とみなされる母親だけが妊娠中にカフェインの悪影響を受けますが、残りの母親は通常通り妊娠します。

妊娠中のカフェイン摂取は、妊娠初期の子宮内発育遅延および自然流産と関連付けられています。その他の催奇形性影響としては、低出生体重[ 82 ]、神経管の発達障害、頭囲の減少、乳児の過成長、出生時の認知障害などが挙げられます。カフェインの化学構造上、胎盤関門を含む生体膜を通過し、[ 83 ]、発育中の胎児に移行します。

カフェインを分解できないと、胎児にカフェインが蓄積します。胎児にカフェインが蓄積すると、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、GABAなどの神経伝達物質を調節するアデノシン受容体が阻害され、催奇形性作用を引き起こす可能性があります。[ 84 ]カフェインの催奇形性作用は様々であり、カフェインに対する感受性によって個人差があります。[ 85 ]妊娠中のカフェイン摂取によって催奇形性作用が全く現れない母親もいれば、重大な合併症を引き起こす母親もいます。[ 86 ]

催奇形性物質としての物理的因子

熱

発達上の合併症を引き起こす可能性のある物理的因子の一例は熱です。女性は、極度の暑熱環境や温水浴槽への浸入など、外部からの熱に曝露される可能性があります。華氏102度を超える外部温度は、神経管形成異常のメカニズムを介して胎児合併症を引き起こす可能性があります。[ 87 ]熱と神経管形成異常を関連付ける正確なメカニズムは十分に解明されていません。熱が細胞運動、細胞分裂、アポトーシスなど、複数の細胞関連の問題に関連しているという仮説があります。これらの正常なプロセスの阻害は、最終的に神経管形成異常のメカニズムに影響を及ぼす可能性があります。[ 88 ]

妊娠自体が熱曝露のもう一つの原因となる可能性もある。この現象は、母体の体重増加や胎児の代謝による熱産生と関連している可能性があり、どちらも熱放散の調節不全を引き起こす可能性がある。これらの表面的な原因以外の正確なメカニズムは明らかではない。ある説では、この熱が熱ショックタンパク質の生成に関連し、それが特定の正常なタンパク質バランスを崩すと考えられている。この正常なタンパク質バランスからの逸脱は、胎児の発育に悪影響を及ぼす可能性がある。別の説では、体温上昇、酸化ストレス、炎症が胎児への血流制限と関連している可能性が指摘されている。[ 89 ]

放射線

妊娠中の放射線への大量被曝は稀であることが多いが、そのような被曝が起こると、様々な要因やメカニズムにより、催奇形性合併症が発生する。放射線に伴う悪影響は、一般的に、発育中の胎児の幹細胞と放射線の相互作用に関係している。また、DNA損傷、酸化ストレス反応、タンパク質発現の変化との関連もある。特に電離放射線に関しては、このような形態の放射線はしばしば化学変化を引き起こし、異常な化学種を生み出す。これらの化学物質は、2つの異なる構造に作用する可能性がある。すなわち、特定の組織レベルの構造を予測可能な方法で変化させることもあれば、DNA構造にランダムな方法で作用することもある。[ 90 ]

ノイズ

母親の腹部と子宮が一種のバリアとして胎児に届くことで、ある程度の音域は遮断されますが、高強度音と継続的な音曝露は胎児に有害となる可能性があるという証拠は依然として存在します。このような音は、胎児に染色体異常、出生後の社会行動の変化、聴覚障害など、多くの潜在的な問題を引き起こす可能性があります。[ 91 ]聴覚障害という点では、これらの外部音が発達中の胎児の蝸牛とその構成部位、特に蝸牛の内毛と外毛に損傷を与えると考えられています。[ 92 ]

鉛暴露

近代科学が誕生するずっと以前から、重金属が曝露された人に悪影響を及ぼすことは理解されていました。ギリシャの医師ペダニウス・ディオスコリデスは、鉛曝露の影響を「精神を屈服させる」ものと表現しました。成人の鉛曝露は、心臓、腎臓、生殖、認知機能に問題を引き起こし、多くの場合不可逆的です。しかし、妊娠中の鉛曝露は胎児の長期的な健康に悪影響を及ぼす可能性があります。[ 93 ]妊娠中の鉛曝露は、胎児の発達に催奇形性影響を及ぼすことがよく知られています。[ 94 ]具体的には、胎児の鉛曝露は、認知障害、早産、計画外流産、ADHDなど、様々な問題を引き起こす可能性があります。[ 95 ]妊娠初期の鉛曝露は、出生後の認知発達の問題を最も予測しやすいものとされています。[ 94 ]

社会経済的地位の低さは、鉛への曝露の可能性の高さと相関関係にある。[ 96 ]鉛中毒とその地域社会への影響に関する最近のよく知られた例としては、 2014年にミシガン州フリントで発生した水危機が挙げられる。研究者らは、フリントでは周辺地域と比較して、女児の胎児の発育率が男児よりも高かったことを発見した。女児の出生率の高さは、男児は女児よりも妊娠の危険に対して敏感であるため、問題があることを示唆している。[ 97 ]

フタル酸エステルへの曝露

ジ(2-エチルヘキシル)フタレートの化学構造。

フタル酸エステル（PAE）は、ポリエチレンテレフタレート（PET）やポリ塩化ビニル（PVC）などの市販プラスチックの柔軟性を高めるために使用される化学可塑剤の一種です。フタル酸エステルは現在、食品包装、化粧品、衣料、香水、玩具など、様々な消費財に使用されています。[ 98 ]さらに、徐放性薬剤のコーティングや充填剤、[ 99 ]血液バッグの包装、輸血用チューブ、血液透析ユニットなど、医薬品や医療製品にも広く使用されています。[ 100 ]

最も一般的なフタル酸エステルには、ジ(2-エチルヘキシル)フタレートとジ-n-ブチルフタレートがあります。2017年現在、ジ(2-エチルヘキシル)フタレートは、米国と欧州連合で生産されるプラスチックの30%を占めると推定されています[ 98 ] 。また、中国で生産されるプラスチックの最大80%を占めています[ 98 ] 。

DEHPの特異的な影響を観察するために、ラット、マウス、ニワトリの胚などを用いた複数の動物実験が実施されています。子宮内での高濃度フタル酸エステル曝露の影響として、神経管奇形[ 100 ]、脳症[ 98 ]、四肢奇形[ 100 ]、血管減少[ 101 ]、血管奇形[ 102 ] 、体重減少[ 98 ]、高濃度での子宮内死亡[ 98 ]などが観察されています。神経管奇形のある児の母親の尿中にも、高濃度のフタル酸エステルおよびフタル酸エステル代謝物が観察されています。

フタル酸エステルへの曝露は、複数の作用機序を通じて催奇形性作用を引き起こします。高濃度のジ（2-エチルヘキシル）フタル酸は子宮内で酸化ストレスを引き起こし、発育中の胎児の細胞アポトーシスを引き起こします。[ 101 ]生体内では、ジ（2-エチルヘキシル）フタル酸は加水分解されて2-エチルヘキサノールになります。2-エチルヘキサノールの代謝副産物であるエチルヘキサン酸が、ジ（2-エチルヘキシル）フタル酸に曝露された胎児の発達障害の主な催奇形性物質であると仮定されています。[ 103 ]

米国では2008年にジ-n-ブチルフタレートの子供用製品への使用が制限され、欧州連合（EU）では化粧品への使用が制限されています。ジ-n-ブチルフタレート、ジ-n-ヘキシルフタレート、ブチルベンジルフタレートなど、いくつかのフタル酸エステルは、生殖毒性および催奇形性に関する証拠が示されたことを受け、2005年3月にカリフォルニア州から提案65に基づく警告が発令されました。[ 104 ]

ストレス

母体のストレスは様々な先天異常のリスク増加と関連付けられていますが、直接的な因果関係は明確に証明されていません。研究では、妊娠中の重大な心理的ストレスやトラウマ的な出来事への曝露が、口唇口蓋裂、神経管閉鎖不全、円錐体心不全などの先天異常の発生率上昇と相関している可能性が示唆されています。[ 105 ]提唱されているメカニズムの一つは、母体のストレスホルモン、特にコルチゾールやその他のコルチコステロイドを含むグルココルチコイドの調節異常です。「ストレスホルモン」と呼ばれるこれらのホルモンは胎盤を通過できますが、胎児への影響は曝露のタイミング、期間、強度によって異なります。[ 106 ]胎盤は様々な酵素を分泌し、活性コルチゾールを不活性型に代謝することで胎児を保護します。しかし、極端な生理学的反応や慢性的なストレスは、この保護因子を圧倒する可能性があります。さらに、子宮胎盤血流の減少、炎症、酸化ストレスなど、ストレスによって引き起こされる母体生理学的変化は、発達障害のさらなる一因となる可能性があります。[ 107 ]コルチコステロイドは、早産における胎児の肺成熟を促進するために治療的に使用されることがありますが、過剰または長期の曝露は、子宮内発育遅延や胎児プログラミングの変化と関連付けられています。[ 108 ]母体ストレスが催奇形性にどのように関与しているかを正確に解明し、子孫の健康への長期的な影響の可能性を判断するには、さらなる研究が必要です。

栄養欠乏

妊娠中の微量栄養素欠乏は、重要な発達プロセスを阻害し、奇形形成に寄与する可能性があります。葉酸、ヨウ素、ビタミンA、その他の重要な栄養素の欠乏は、先天異常、流産、胎児発育障害との関連が指摘されています。これらの欠乏は細胞分化、遺伝子発現、器官形成を阻害するため、適切な母体栄養は胎児の発育にとって極めて重要です。予防戦略としては、世界中で先天異常の発生率を低減するための栄養補助食品や食品栄養強化プログラムなどが挙げられます。[ 109 ]

葉酸欠乏症

葉酸欠乏症は神経管閉鎖障害のリスクを高めます。妊娠前、妊娠中、そして妊娠後に葉酸を補給することで、胎児の神経管閉鎖障害、心血管奇形、口唇裂・口蓋裂、泌尿生殖器異常、四肢の縮小などのリスクを低減できることが示されています。[ 110 ]

ヨウ素欠乏症

母親の場合、ヨウ素欠乏症は甲状腺機能低下症を引き起こし、流産の可能性を高めます。[ 111 ]甲状腺機能低下症は胎児の成長に問題を引き起こす可能性があり、早産の可能性を高めます。ヨウ素欠乏症が重度の場合、死産の可能性が高まるだけでなく、胎児の聴覚障害も悪化する可能性があります。[ 111 ]ヨウ素欠乏症は頭蓋顔面および心臓の欠陥と関連しています。[ 109 ]ヨウ素欠乏症による甲状腺機能低下症の最も重篤な症例は、クレチン症を引き起こす可能性があります。[ 112 ]

亜鉛欠乏症

亜鉛欠乏症は、胎児死亡、子宮内発育遅延、催奇形性を引き起こす可能性があります。[ 113 ]また、行動異常、高血圧のリスク上昇、認知能力障害などの出生後の影響も及ぼす可能性があります。[ 113 ]

その他の動物

化石記録

化石記録に見られる先天性奇形の証拠は、古代の病気や怪我の専門家である古病理学者によって研究されています。先天性奇形の証拠となる化石は、科学者が生命の発生過程の進化史を推測するのに役立つため、科学的に重要です。例えば、ティラノサウルス・レックスの標本がブロック椎と共に発見されたということは、少なくとも恐竜と哺乳類の最も最近の共通祖先以来、椎骨が基本的に同じ方法で発達してきたことを意味します。その他の注目すべき化石の奇形には、顎の先端がねじれていた鳥のような恐竜トロオドンの孵化したばかりの標本があります。 [ 114 ]もう1つの注目すべき変形した化石は、2つの頭を持っていたコリストデラ・ヒファロサウルスの標本で、これは多頭症の既知の最古の例です。[ 115 ]

サリドマイドとニワトリの四肢の発達

サリドマイドは、胚発生中の臓器や四肢の発達に重大な有害性があることが知られている催奇形性物質である。[ 116 ]ニワトリの胚では、サリドマイドへの曝露により、酸化ストレスの増加によるWntシグナル伝達経路の阻害、アポトーシスの増加、発達中の四肢芽の未熟な血管の損傷により、四肢の発達異常が誘発されることが観察されている。[ 27 ] [ 117 ]

レチノイン酸とマウスの四肢の発達

レチノイン酸（RA）は胚発生において重要な役割を果たしている。マウスなどの脊椎動物の四肢などの種において、発生中の胚の四肢パターン形成機能を誘導する。[ 118 ]例えば、イモリの四肢の再生過程では、RAの量が増加すると四肢は遠位芽腫のより近位に移動し、四肢の近位化の程度は再生過程中に存在するRAの量に応じて増加する。[ 118 ]ある研究では、マウスの細胞内におけるRAの活性を、RAの代謝に重要な役割を果たすヒトの調節酵素CYP26との関係で調べた。[ 118 ]この研究は、RAが胚の四肢発生のさまざまな側面で重要であるが、RAの不規則な制御や過剰量は催奇形性の影響を及ぼし、四肢発生の奇形を引き起こす可能性があることも明らかにしている。彼らは、マウスの四肢の発達部位で高度に発現しているCYP26B1 を特に調べた。 [ 118 ] CYP26B1 の欠損により、四肢の遠位部に向かって RA シグナルが広がり、四肢の近位遠位パターン形成に異常が生じることが示された。[ 118 ] RA の広がりが示されただけでなく、CYP26B1 の欠損により、発達中のマウスの四肢でアポトーシスが誘発される一方で、四肢の構造に重要な軟骨マトリックスを分泌する細胞である軟骨細胞の成熟が遅れることも示された。 [ 118 ]彼らはまた、CYP26B1 欠損はないが、胚に過剰量の RA が存在する野生型マウスで四肢の発達に何が起こるかについても調べた。結果は、マウスがCYP26B1欠損症を持っていたとしても四肢パターン形成に同様の影響があることを示しており、過剰なRAが存在する場合でも近位遠位パターン形成欠損が観察されたことを意味しています。[ 118 ]したがって、RAはマウスの胚における四肢発達の近位遠位パターンを特定するモルフォゲンの役割を果たしており、CYP26B1はそれらの四肢組織のアポトーシスを防ぎ、体内でのマウスの四肢の適切な発達を促進するのに重要であると結論付けられます。

ネズミの発育と鉛への曝露

ラットにおいても、鉛の催奇形性作用が認められるという証拠があります。妊娠前および妊娠中に、妊娠ラットに鉛を含む飲料水を与える実験が行われました。その結果、小脳の形成への悪影響、胎児死亡率、身体の様々な部位の発達障害など、多くの有害な影響と催奇形性の兆候が認められました。[ 119 ]

植物

植物学において、奇形学は異常な標本の理論的意味を研究する学問です。例えば、花弁の代わりに葉を持つ花や、雄蕊のある雌蕊を持つ花など、異常な花の発見は、「葉説」、すなわち花のすべての部分が高度に特殊化した葉であるという説に重要な証拠をもたらしました。[ 120 ]植物学では、このような標本は「lusus naturae」（「自然のスポーツ」、略して「lus.」）と表記され、時には「ter.」、「monst.」、「monstr.」とも呼ばれます。[ 121 ]

植物の変形の種類

植物には突然変異があり、次のようなさまざまな種類の変形を引き起こすことがあります。

  • 線維化：伸長軸に垂直な平面における頂点（成長先端）の発達
  • 斑入り：遺伝子の退化、特に異常な色素沈着として現れる
  • 緑化：植物の予期せぬ部分に緑色の色素が異常に発生すること
  • 葉状化：花器官または果実が葉に変化すること
  • 天狗巣病：主に樹木において、植物の上部で異常に高い枝の増殖が起こる。
  • ペロリズム：双形花は祖先の放射形対称性に退化する
  • 増殖：花などの器官全体の繰り返し成長

研究

環境因子の催奇形性潜在性を試験するための研究では、動物モデル系（ラット、マウス、ウサギ、イヌ、サルなど）が用いられる。初期の奇形学者は、妊娠した動物を環境因子に曝露させ、胎児の内臓や骨格の肉眼的異常を観察した。これは現在でも奇形学的評価手順の一部であるが、奇形学の分野はより分子レベルへと進み、これらの因子が作用するメカニズムの探求が進んでいる。その一例が、哺乳動物モデルを用いて、神経堤（neurocristopathies ）[ 122 ]などの胚集団の発達における催奇形性物質の分子的役割を評価することである。この神経堤は神経堤症の発症につながる可能性がある。この目的では、遺伝子組み換えマウスが一般的に用いられる。さらに、妊娠登録は、女性が妊娠中に受ける曝露をモニタリングし、出産の結果を記録する大規模な前向き研究である。これらの研究は、ヒトの妊娠における薬剤やその他の曝露の潜在的リスクに関する情報を提供する。出生前アルコール曝露（PAE）は、胎児性アルコール症候群（FAS）で認められる頭蓋顔面奇形を引き起こす可能性があります。最新のエビデンスでは、頭蓋顔面奇形は、神経堤細胞のアポトーシス[ 123 ] 、神経堤細胞の移動阻害[ 124 ] 、 [ 125 ]、そしてソニックヘッジホッグ（shh）シグナル伝達の阻害[ 126 ]を介して発生することが示唆されています。

催奇形性物質がどのようにその効果を引き起こすかを理解することは、先天異常を予防する上で重要であるだけでなく、妊婦に安全に使用できる新しい治療薬を開発する可能性を秘めています。

参照

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出典

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