Bcl-2

BCL2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
別名BCL2、Bcl-2、PPP1R50、B細胞CLL/リンパ腫2、アポトーシス調節因子、BCL2アポトーシス調節因子、遺伝子、bcl-2
外部IDOMIM : 151430 ; MGI : 88138 ; HomoloGene : 527 ; GeneCards : BCL2 ; OMA : BCL2 - オーソログ
オーソログ
種ヒトマウス
Entrez

596

12043

アンサンブル

ENSG00000171791

ENSMUSG00000057329

UniProt

P10415

P10417

RefSeq (mRNA)

NM_000633 NM_000657

NM_009741 NM_177410

RefSeq（タンパク質）

NP_000624 NP_000648

NP_033871 NP_803129

場所（UCSC）18番地: 63.12 – 63.32 MB1 章: 106.47 – 106.64 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
ヒトの表示/編集マウスの表示/編集

ヒトではBCL2遺伝子によってコードされているBcl-2は、 Bcl-2ファミリー調節タンパク質の創始メンバーです。BCL2はプログラム細胞死（アポトーシス）を阻害しますが[ 5 ]、他のBCL2ファミリーメンバーはアポトーシスを阻害または誘導することができます[ 6 ] [ 7 ] 。これは、生物で初めて同定されたアポトーシス調節因子です[ 8 ]

Bcl-2は、濾胞性リンパ腫における14番染色体と18番染色体の転座において最初に発見された一連のタンパク質のうち、2番目のタンパク質であるため、B細胞リンパ腫2に由来する名称である。マウスのBcl2など、相同遺伝子[ 9 ]は、完全なゲノムデータが利用可能な多くの哺乳類で同定されている。

BCL3、BCL5、BCL6、BCL7A、BCL9、BCL10と同様に、リンパ腫において臨床的に重要な意義を持っています。

アイソフォーム

Bcl-2の2つのアイソフォーム、アイソフォーム1とアイソフォーム2は、類似したフォールド構造を示します。しかし、これらのアイソフォームがBADタンパク質およびBAKタンパク質に結合する能力、ならびに結合溝の構造トポロジーと静電ポテンシャルの結果は、2つのアイソフォームの抗アポトーシス活性に違いがあることを示唆しています。[ 10 ]

機能

BCL-2はミトコンドリアの外膜に局在し、細胞生存の促進とアポトーシス促進タンパク質の作用阻害に重要な役割を果たします。BaxやBakを含むBCL-2ファミリーのアポトーシス促進タンパク質は、通常、ミトコンドリア膜に作用して、アポトーシスカスケードにおける重要なシグナルであるシトクロムcとROSの透過性と放出を促進します。これらのアポトーシス促進タンパク質は、BH3のみのタンパク質によって活性化され、 BCL -2とその関連タンパク質であるBCL-Xlの機能によって阻害されます。[ 11 ]

BCL-2には、他にも研究が進められている非典型的な役割があります。BCL-2はミトコンドリアの動態を制御し、ミトコンドリアの融合と分裂の制御に関与することが知られています。さらに、膵臓β細胞では、BCL-2とBCL-Xlが代謝活性とインスリン分泌の制御に関与することが知られており、BCL-2/Xlの阻害は代謝活性の増加を示す一方で[ 12 ] 、活性酸素種（ROS）の産生も増加することが示されています。これは、需要が高い状況において、BCL-2が代謝を保護する効果を持つことを示唆しています[ 13 ] 。

病気における役割

Bcl-2遺伝子の損傷は、メラノーマ、乳がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、肺がんなど、多くのがんの原因として特定されており、統合失調症や自己免疫疾患の原因となる可能性もある。また、がん治療に対する耐性の原因ともなっている。[ 14 ]

がん

がんは、細胞増殖と細胞死の恒常性バランスの乱れと捉えることができます。抗アポトーシス遺伝子の過剰発現と促進アポトーシス遺伝子の発現不足は、がんの特徴である細胞死の欠如につながる可能性があります。その一例はリンパ腫です。リンパ球における抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の過剰発現だけではがんは引き起こされません。しかし、Bcl-2とプロトオンコ遺伝子mycの同時過剰発現は、リンパ腫を含む悪性度の高いB細胞悪性腫瘍を引き起こす可能性があります[ 15 ]濾胞性リンパ腫では、14番染色体と18番染色体の間で染色体転座（t(14;18)）が一般的に発生し、18番染色体のBcl-2遺伝子が14番染色体の免疫グロブリン重鎖遺伝子座の隣に位置します。この融合遺伝子は制御不能となり、Bcl-2の転写レベルが過剰になります。[ 16 ]これにより、これらの細胞のアポトーシスの傾向が低下します。Bcl-2の発現は小細胞肺癌で頻繁に見られ、ある研究では症例の76%を占めています。[ 17 ]

自己免疫疾患

アポトーシスは免疫系の制御に積極的な役割を果たしている。機能的である場合、中枢性と末梢性寛容の両方を介して自己抗原に対する免疫不応答を引き起こす可能性がある。アポトーシスに欠陥がある場合、自己免疫疾患の病因的側面に寄与する可能性がある。[ 18 ]自己免疫疾患である1 型糖尿病は、欠陥のあるアポトーシスによって引き起こされる可能性があり、異常な T 細胞AICDと欠陥のある末梢性寛容につながる。樹状細胞は免疫系で最も重要な抗原提示細胞であるため、その活動はアポトーシスなどのメカニズムによって厳密に制御されている必要がある。研究者らは、Bim -/- である樹状細胞を持つマウスは効果的なアポトーシスを誘導できず、正常な樹状細胞を持つマウスよりも自己免疫疾患を発症する可能性が高くなることを発見した。[ 18 ]他の研究では、樹状細胞の寿命は抗アポトーシス Bcl-2 に依存するタイマーによって部分的に制御されている可能性があることが示されている。[ 18 ]

その他

アポトーシスは様々な疾患の制御において重要な役割を果たしています。例えば、統合失調症は精神疾患であり、アポトーシス促進因子と抗アポトーシス因子の異常な比率が病因に寄与している可能性があります。[ 19 ]いくつかの証拠は、これがBcl-2の異常な発現とカスパーゼ3の発現増加に起因する可能性があることを示唆しています。[ 19 ]

診断用途

Bcl-2に対する抗体は、免疫組織化学を用いて抗原を含む細胞を同定するために使用できます。健康な組織では、これらの抗体はマントル層のB細胞や一部のT細胞と反応します。しかし、濾胞性リンパ腫や他の多くの種類の癌では、陽性細胞が大幅に増加します。場合によっては、生検におけるBcl-2染色の有無は、患者の予後や再発の可能性にとって重要な場合があります。[ 20 ]

標的療法

開発中または現在臨床段階にある標的型および選択的Bcl-2阻害剤には、以下のものがあります

オブリメルセン

アンチセンスオリゴヌクレオチド医薬品であるオブリメルセン（G3139）は、ジェンタ社によってBcl-2を標的として開発されました。アンチセンスDNA鎖またはRNA鎖は非コード鎖であり、コード鎖（それぞれRNAまたはタンパク質を生成するための鋳型となる鎖）と相補的です。アンチセンス医薬品は、mRNAとハイブリダイズして不活性化し、タンパク質の形成を 阻害する、修飾された短いDNA配列です。

ヒトリンパ腫細胞の増殖（t(14;18)転座を伴う）は、Bcl-2 mRNAの開始コドン領域を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害される可能性がある。in vitro研究により、Bcl-2 mRNAの最初の6つのコドンに相補的なGenasenseが同定された。[ 21 ]

これらの薬剤はリンパ腫に対する第I/II相試験で良好な結果を示しました。2004年には大規模な第III相試験が開始されました。[ 22 ] 2016年時点で、この薬剤は承認されておらず、開発者は廃業していました。[ 23 ]

ABT-737とナビトクラックス（ABT-263）

2000年代半ば、アボットラボラトリーズはBcl-2、 Bcl-xL 、Bcl-wの新規阻害剤であるABT-737を開発しました。この化合物は、BH3模倣低分子阻害剤（SMI）のグループに属し、Bcl-2ファミリータンパク質を標的としますが、A1やMcl-1は標的としません。ABT-737は、Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-wに対する高い親和性により、従来のBCL-2阻害剤よりも優れています。in vitro試験では、B細胞悪性腫瘍患者の初代培養細胞がABT-737に感受性を示すことが示されました。[ 24 ]

動物モデルでは、生存率を改善し、腫瘍の退縮を引き起こし、マウスのかなりの部分を治癒しました。[ 25 ]患者の異種移植を用いた前臨床研究では、ABT-737はリンパ腫やその他の血液がんの治療に有効であることが示されました。[ 26 ] ABT-737は薬理学的特性が好ましくないため臨床試験には適していませんが、経口で利用可能な誘導体であるナビトクラックス（ABT-263）は、小細胞肺がん（SCLC）細胞株に対して同様の活性を示し、臨床試験に入っています。[ 27 ]ナビトクラックスによる臨床反応は有望でしたが、血小板中のBcl-xL阻害により、治療中の患者でメカニズム的な用量制限性血小板減少症が観察されました。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

ベネトクラックス（ABT-199）

ナビトクラックスはBcl-xL阻害によって用量制限性の血小板減少症を引き起こすため、アッヴィはBcl-2を阻害し、Bcl-xLやBcl-wを阻害しない、選択性の高い阻害剤ベネトクラックス（ABT-199）の開発に成功しました。 [ 31 ]臨床試験では、Bcl-2タンパク質の機能を阻害するように設計されたBH3模倣薬であるベネトクラックスの慢性リンパ性白血病（CLL）患者への影響が検討されました。 [ 32 ] [ 33 ]良好な反応が報告されており、血小板減少症はもはや観察されませんでした[ 33 ] [ 34 ]第3相試験は2015年12月に開始されました。[ 35 ] 2016年4月に米国FDAによって17p欠失に関連するCLLの第二選択治療薬として 承認されました。 [ 36 ]これは、FDAによるBCL-2阻害剤の初の承認でした。[ 36 ] 2018年6月、FDAは、17p欠失の有無にかかわらず、CLLまたは小リンパ球性リンパ腫の患者全員に、依然として第二選択治療薬として承認を拡大しました。[ 37 ]

ソンロトクラックス（BGB-11417）

再発患者で観察されたBCL-2のG101V変異において、ベネトクラックスに対する薬剤耐性が指摘されています。[ 38 ]ソンロトクラックスは、血液腫瘍モデルにおいてベネトクラックスよりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示し、ベネトクラックス耐性BCL-2変異体を阻害します。ソンロトクラックスは、単剤療法および他の抗がん剤との併用療法として臨床試験が行われています。[ 39 ]

リサフトクラックス（APG-2575）

リサフトクラックスは、アセンテージ・ファーマ社によって開発されています。

相互作用

アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要

Bcl-2 は以下と相互作用することが示されています。

参照

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