抗マラリア薬

抗マラリア薬または単に抗マラリア剤は、抗寄生虫化学物質の一種で、多くの場合は天然由来で、マラリアの治療または予防に使用され、後者の場合は、最も感受性の高い2つの対象グループである幼児と妊婦を対象としています。[ 1 ] 2018年現在、重症マラリアを含む現代の治療は、歴史的にはキニーネとアルテスネート（どちらも非経口（注射）薬）に由来する療法に依存し続けており、そこから利用可能な多くのクラスの現代薬に拡大しています。[ 1 ]この疾患の発生率と分布（「マラリア負担」）は、今後何年もの間、世界的に高いままになると予想されています。さらに、既知の抗マラリア薬は、マラリア原虫に耐性を誘発することが繰り返し観察されており、これには最後の手段であるアルテミシニンを含む併用療法も含まれます。現在、東南アジアでは耐性が観察されています。[ 1 ]そのため、新しい抗マラリア薬や新しい治療戦略（例：新しい併用療法）の必要性は、熱帯医学において依然として重要な優先事項となっています。[ 1 ]また、多くの現代治療法が非常に良好な結果を示しているにもかかわらず、標準用量を服用している一部の患者には重篤な副作用が生じる可能性があります（例：クロロキンによる網膜症、タフェノキンによる急性溶血性貧血）。[ 2 ] [ 3 ] [ 1 ]

具体的には、抗マラリア薬は、(i) 感染が疑われる、または感染が確認された人、(ii) マラリア予防法によって感染を予防するために、マラリア流行地域を訪れた免疫のない人、(iii) またはより広範な個人グループに対して、マラリアが流行している地域で間欠的予防療法によって日常的だが間欠的な予防治療を行う、という3つのカテゴリーの個人のマラリア治療に使用できます。マラリア症例の治療は、ほとんどの場合、併用療法の概念に基づいています（例：クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫感染症に対してアルテメテルやルメファントリンなどの薬剤を使用する[ 4 ]）。これは、治療失敗のリスク、耐性発現のリスク、副作用の軽減の可能性などの利点があるためです。マラリアが疑われるすべての患者において、治療開始前に顕微鏡検査または迅速診断検査による迅速な寄生虫学的確認が推奨されます。[ 5 ]寄生虫学的診断が不可能な場合は、臨床的疑いのみに基づいた治療が考慮される。[ 5 ]

マラリア対策支援キャンペーンは、健康面だけでなく世界的に良い影響を与えています。[ 6 ]

医薬品

抗マラリア薬は、作用機序など各薬剤の重要な特性と関連しているため、化学構造に基づいて検討するのが実用的です。

キニーネには、ペルーでのキナの木の発見やその樹皮の潜在的用途に始まり、現在に至るまで、マラリアの予防と治療に頻繁に使用される一連の誘導体に至るまで、長い歴史があります。キニーネは、三日熱マラリア原虫およびマラリア原虫に対する血液シゾンチス活性および弱い配偶子破壊活性を持つアルカロイドです。アルカロイドとして、マラリア原虫属、特に熱帯熱マラリア原虫の食胞に蓄積されます。ヘモゾインの生体結晶化を阻害し、細胞傷害性ヘムの凝集を促進する働きがあります。キニーネはクロロキンよりも血液シゾンチス活性が低く毒性が強いですが、それでも非常に効果的で、重症の熱帯熱マラリア原虫の急性症例の治療に広く使用されています。クロロキン、メフロキン、およびピリメタミンとサルファ剤の併用に対する耐性レベルが高いことが知られている地域では特に有用です。キニーネは、マラリア流行地域から帰国した人の曝露後治療にも使用されます。

キニーネの治療レジメンは複雑で、主に寄生虫の耐性レベルと薬物療法の理由（急性期治療か予防治療か）によって決定されます。世界保健機関（WHO）は、キニーネの初回投与量を20 mg/kgとし、寄生虫がキニーネに感受性がある場合は、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、またはクリンダマイシンとの併用で、8時間ごとに10 mg/kgを5日間投与することを推奨しています。投与経路は経口、静脈内、または筋肉内です。推奨される治療法は、治療の必要性と利用可能な資源（例：静脈内または筋肉内注射用の滅菌針）によって決定されます。

キニーネの使用は、キノニズムと呼ばれる頻繁に経験される症候群を特徴とします。耳鳴り（聴覚障害）、発疹、めまい、吐き気、嘔吐、腹痛が最も一般的な症状です。薬物の神経毒性特性のために、神経学的影響が経験される場合もあります。これらの作用は、運動ニューロン終板の興奮性の低下を引き起こすキニーネの相互作用を介して媒介されます。その結果として第8 脳神経の機能障害が起こり、錯乱、せん妄、昏睡に至ることがよくあります。キニーネはインスリン分泌を刺激する作用により低血糖を引き起こす可能性があり、これは治療用量で発生するため、すべての患者で 4～6 時間ごとに血糖値をモニタリングすることが推奨されます。この影響は妊娠中に増強される可能性があるため、投与量およびモニタリングにはさらに注意が必要です。反復投与または過剰投与は、呼吸器系の抑制により腎不全および死亡につながる可能性があります。

キニマックスとキニジンは、マラリア治療または予防においてキニーネに関連する最も一般的に使用される2つのアルカロイドです。キニマックスは、4つのアルカロイド（キニーネ、キニジン、シンコニン、シンコニジン）の配合剤です。この配合剤は、4つのキナ誘導体間の相乗作用により、キニーネよりも効果的であることがいくつかの研究で示されています。キニジンはキニーネの直接誘導体です。二立体異性体であるため、親化合物と同様の抗マラリア作用を有します。キニジンは、重症マラリアの治療にのみ推奨されます。

ワールブルクチンキは、1834年にカール・ワールブルクが開発した解熱剤で、キニーネを主成分としていました。19世紀には抗マラリア薬として広く知られていました。当初は秘薬として販売されていましたが、多くの著名な医療専門家からキニーネよりも優れていると高く評価されていました（例えば、ネットリーにある英国陸軍医学校の軍事医学教授、WC・マクリーン軍医総監）。ワールブルクチンキは、 1883年から1920年頃まで『Martindale: The complete drug reference』に掲載されていました。処方は1875年に『The Lancet』に掲載されました。 [ 7 ]

クロロキン

クロロキンは最近まで、最も広く使用されていた抗マラリア薬でした。多くの治療法の原型となった薬です。また、現在入手可能な薬の中で最も安価で、最もよく試験され、最も安全な薬でもあります。薬剤耐性寄生虫株の出現により、その有効性は急速に低下していますが、サハラ以南のアフリカ諸国のほとんどでは、依然として第一選択薬となっています。現在では、その有効性を高めるために、他の抗マラリア薬との併用が推奨されています。リン酸クロロキン（ニバキンとも呼ばれる）をベースとした一般的な薬には、クロロキンFNA、レソチン、ダワキンなどがあります。

クロロキンは、4-アミノキノロン化合物であり、その作用機序は複雑で未だ解明されていない。寄生虫の液胞内で高濃度に達し、そのアルカリ性により内部pHを上昇させると考えられている。ヘモゾインの生体結晶化を阻害することで毒性ヘムからヘモゾインへの変換を制御し、過剰な毒性によって寄生虫を中毒させる。その他の作用機序としては、寄生虫核酸の生合成を阻害することや、クロロキン-ヘムまたはクロロキン-DNA複合体の形成を阻害することが考えられる。最も顕著な活性レベルが確認されているのは、シゾントの全形態（クロロキン耐性の熱帯熱マラリア原虫および三日熱マラリア原虫株は明らかに除く）および三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫の配偶子母細胞、ならびに熱帯熱マラリア原虫の未熟配偶子母細胞に対するものである。クロロキンは三日熱マラリア（Plasmodium v​​ivax）感染症の治療に使用した場合、優れた解熱作用と抗炎症作用を示すため、耐性が拡大した場合でも依然として有効である可能性があります。科学開発ネットワーク（SDN）ウェブサイトのサハラ以南のアフリカセクションに掲載されている報告によると、マダガスカル島でマラリアに感染した小児における薬剤耐性は非常に少ないものの、クロロキニンに対する薬剤耐性は依然として存在します。

小児および成人は、体重1kgあたり25mgのクロロキンを3日間投与されるべきである。WHOが推奨する薬物動態的に優れたレジメンは、初回投与量が10mg/kgで、その6～8時間後に5mg/kg、次の2日間は5mg/kgとするものである。化学予防の場合：5mg/kg/週（単回投与）または10mg/kg/週を6回に分けて1日投与することが推奨される。クロロキンは、三日熱マラリア原虫および感受性熱帯熱マラリア原虫株の影響を受ける地域でのみ、予防薬として推奨される。クロロキンは長年マラリア治療に使用されており、この間堕胎作用または催奇形性作用は報告されていないため、妊娠中に使用しても極めて安全であると考えられている。しかし、耐えられないレベルの場合、掻痒が起こる可能性があり、クロロキニンは乾癬の誘発因子となりうる。

ヒドロキシクロロキン

ヒドロキシクロロキンは1950年代に既存のクロロキンにヒドロキシ基を追加することで開発され、クロロキン単独よりも忍容性が高くなりました。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

アモジアキン

アモジアキンは、クロロキンと構造および作用機序が類似した4-アミノキノロン系抗マラリア薬です。クロロキン耐性地域ではアモジアキンが使用される傾向にありますが、クロロキンよりもかゆみが少ないという特徴を好む患者もいます。アモジアキンは現在、アルテスネート（ASAQ）との配合剤で入手可能であり、世界保健機関（WHO）が推奨するアルテミシニン併用療法の一つです。スルファドキシン＝ピリメタミンとの併用は推奨されていません。[ 5 ]

クロロキン投与と同様の方法で、25～35 mg/kgを3日間かけて投与する。副作用の重症度および種類は、クロロキン投与時と概ね同様である。[ 11 ]徐脈、掻痒感、吐き気、嘔吐、および腹痛が報告されている。また、少数の患者において血液および肝障害も認められている。 [ 11 ]

ピリメタミン

ピリメタミンは、合併症のないマラリアの治療に用いられます。特にクロロキン耐性の熱帯マラリア原虫株の場合、スルファドキシンとの併用が効果的です。[ 12 ]ピリメタミンは、原虫のジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することでプリンおよびピリミジンの生合成を阻害し、 DNA複製、細胞分裂、生殖のプロセスを停止させます。主に赤血球期のシゾントに作用し、現在ではスルホンアミド系薬剤との併用でのみ使用されています。[ 12 ]

プログアニル

プログアニル（クロログアニド）はビグアニドであり、ピリミジンの合成誘導体です。1945年に英国の抗マラリア研究グループによって開発されました。多くの作用機序がありますが、主に活性代謝物シクログアニルへの変換を介して作用します。シクログアニルは、マラリアジヒドロ葉酸還元酵素を阻害します。最も顕著な効果は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）、卵形マラリア原虫（ Plasmodium ovale ）の一次組織段階に現れます。ヒプノゾイトに対する効果は知られていないため、再発予防には使用されません。血液中のシゾンチス活性は弱いため、急性感染症の治療には推奨されません。ただし、アトバコンまたはクロロキンと併用すると（クロロキン耐性がない地域では）予防に有効です。1日あたりの推奨用量は3mg/kgです（したがって、成人のおおよその用量は200mgです）。[ 13 ]これらの薬剤の薬物動態プロファイルは、1日2回、半量を投与することで血漿濃度をより安定的に維持し、より高いレベルの予防効果が得られることを示している。プログアニルとクロロキンの併用は、耐性株の熱帯熱マラリア原虫に対して効果的な予防効果をもたらさない。プログアニルの副作用は非常に少なく、予防的使用後に軽度の脱毛や口内炎が時折報告されている。[ 13 ]塩酸プログアニルは、アストラゼネカ社からパルドリンとして販売されている。

スルホンアミド

スルファドキシンとスルファメトキシピリダジンは、マラリア原虫のテトラヒドロ葉酸合成経路におけるジヒドロプテロイン酸合成酵素の特異的阻害剤です。これらはp-アミノ安息香酸（PABA）の構造類似体であり、PABAと競合してジヒドロ葉酸への変換を阻害します。スルホンアミドは、赤血球周期（無性生殖）における分裂期に作用します。スルホンアミドは単独ではマラリア治療に有効ではありませんが、葉酸拮抗薬であるピリメタミンとの併用（最も一般的には固定用量スルファドキシン・ピリメタミン（ファンシダール））は、感受性株のマラリアを治癒するのに十分な 相乗効果をもたらします。

スルホンアミド系薬剤は、まれではあるものの重篤な皮膚反応が起こる可能性があるため、化学予防には推奨されません。しかし、この疾患の臨床症状発現時には頻繁に使用されます。

メフロキン

メフロキンはベトナム戦争中に開発され、化学的にはキニーネと類似しています。多剤耐性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）からアメリカ軍を守るために開発されました。非常に強力な血液シゾント阻害薬であり、半減期が長いです。毒性ヘム複合体を形成し、寄生虫の食胞を損傷することで作用すると考えられています。メフロキンは予防と急性期治療に有効です。三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax） 、卵形マラリア原虫（ Plasmodium ovale ） 、およびマラリア原虫（Plasmodium marlariae ）にも有効であるにもかかわらず、現在は熱帯熱マラリア原虫（ Plasmodium falciparum ）の耐性株の予防にのみ使用されています（通常はアルテスネートとの併用）。その他のマラリア原虫感染症には、クロロキン/プログアニルまたはサルファ剤/ピリメタミンの併用療法が用いられます。

メフロキンをベースとしたマラリア治療薬の大手メーカーはロシュ・ファーマシューティカルズで、同社はこの薬をラリアムという商品名で販売しています。ラリアムは1錠あたり約3ユーロ（2000年の価格）とかなり高価です。

メフロキン耐性の蔓延状況にもよりますが、15～25 mg/kgの用量が推奨されています。用量を増やすと、不耐性のレベルが大幅に高まり、特に幼児で顕著になります。この薬剤は嘔吐や食道炎を引き起こします。メフロキンは妊娠第1期での使用は推奨されていませんでしたが、第2期および第3期では安全であると考えられていました。しかし、2011年10月、米国疾病予防管理センター（CDC）は推奨を変更し、食品医薬品局（FDA）がメフロキンの分類をCからBに変更したことを受けて、全妊娠期におけるマラリアの予防と治療の両方にメフロキンの使用を承認しました。メフロキンには、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、めまいなどの副作用がよく見られます。神経学的事象との関連がいくつか指摘されており、具体的には、情動障害、不安障害、幻覚、睡眠障害、精神病、中毒性脳症、痙攣、せん妄などです。心血管系への影響も報告されており、メフロキン投与を受けた患者の68%に徐脈と洞性不整脈が一貫して認められました（ある病院を対象とした研究）。

メフロキンは副作用のため、最長6ヶ月間しか服用できません。その後は、パルドリンやニバキンをベースにした他の薬剤を再度服用する必要があります。[ 14 ] [ 15 ]

アトバコン

アトバコンは、プログアニルとの併用薬としてマラロンという名称で販売されていますが、価格はラリアムよりも高価です。旅行者の予防薬として広く使用されており、先進国では熱帯マラリアの治療薬としても使用されています。アトバコンの経口懸濁液はメプロンという名称で販売されています。

プリマキン

プリマキンは、非常に活性の高い8-アミノキノロン系抗生物質で、熱帯マラリア原虫（Plasmodia falcipraum）の配偶子母細胞に有効であるだけでなく、血流中のメロゾイトや、三日熱マラリア原虫（Plasmodia vivax ）および卵形マラリア原虫（Plasmodia ovale）の肝臓における休眠状態であるヒプノゾイトにも作用します。[ 16 ]再発性マラリアと急性マラリアの両方を治療できる唯一の薬剤として知られています。作用機序は完全には解明されていませんが、マラリア原虫（Plasmodia）の酸化代謝を阻害すると考えられています。メチレンブルーとの併用も可能です。[ 17 ]

三日熱マラリア原虫（Plasmodium v ​​ivax）および卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale ）の再発予防には、 0.15 mg/kgを14日間投与します。熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）感染症の殺配偶子細胞薬としては、0.75 mg/kgを1回投与し、7日後に再投与すれば十分です。この治療法は、他の有効な血液シゾンチス薬と併用してのみ用いられます。プリマキンには重大な副作用はほとんどありませんが、食欲不振、吐き気、嘔吐、けいれん、胸部脱力、貧血、骨髄活動の抑制、腹痛などを引き起こす可能性があることが示されています。過量投与の場合、顆粒球減少症が起こる可能性があります。

アルテミシニンおよびその誘導体

アルテミシニン（青葱素）は、1,000年以上もの間、発熱の治療に使用されてきた化学物質です。[ 18 ]これはArtemisia annuaという植物から抽出され、マラリア治療における有効な治療剤としての最初の文書は、西暦340年に葛洪によって著された『周后備記方（救急処方ハンドブック） 』にあります。[ 19 ]葛洪は、単純な浸軟法でアルテミシニンを抽出し、この方法は現在でも使用されています。[ 20 ]この活性化合物は1971年に初めて単離され、アルテミシニンと命名されました。

  • アルテミシニンは非常に速効性があり、治療を受けた急性患者の大多数は、投与後1～3日以内に顕著な改善が見られます。現在使用されているすべての抗マラリア薬の中で最も早くクリアランスされることが実証されており、主に栄養体に作用して病気の進行を防ぎます。半合成アルテミシニン誘導体（アルテスネート、アルテメテルなど）は親化合物よりも使いやすく、体内に入るとすぐに活性化合物のジヒドロアルテメシニンに変換されます。治療初日には20 mg/kgが投与されることが多く、その後6日間は1日あたり10 mg/kgに減量します。アルテメシニンの使用に伴う副作用はほとんどありません。しかし、頭痛、吐き気、嘔吐、異常出血、暗色尿、掻痒感、および一部の薬剤性発熱が少数の患者で報告されています。臨床試験中に、いくつかの心臓の変化、特に非特異的な ST 変化と第一度房室ブロックが報告されました(これらは患者がマラリア熱から回復すると消失しました)。
  • アルテメテルはジヒドロアルテメシニンのメチルエーテル誘導体です。作用機序はアルテメシニンと類似していますが、催眠虫駆除剤としての効力は弱く、代わりに配偶子母細胞運搬を減少させる作用がより顕著です。アルテメシニンと同様に、耐性獲得を防ぐための制限が設けられており、薬剤耐性熱帯熱マラリア原虫の重症急性期における併用療法にのみ使用されます。7日間投与し、1日4mg/kgを3日間投与した後、1.6mg/kgを3日間投与します。副作用は少ないですが、高用量投与により神経毒性を発現する可能性があります。
  • アルテスネートは、活性代謝物ジヒドロアルテミシンのヘミスクシネート誘導体です。現在、アルテメシニン系薬剤の中で最も広く使用されています。その唯一の効果は、配偶子母細胞伝播の減少を介したものです。併用療法として使用され、合併症のない熱帯熱マラリア原虫感染症に有効です。WHOが推奨する投与量は、予測される服薬遵守レベルに応じて5日間または7日間投与で、3日間は4mg/kg（通常はメフロキンと併用）、残りの2日間または4日間は2mg/kgです。タイで1万人以上の患者を対象とした大規模試験では、副作用は認められませんでした。
  • ジヒドロアルテミシニンは、アルテメシニンが還元されて生成する活性代謝物です。アルテメシニン化合物の中で最も有効性が高く、最も安定性が低い化合物です。強力な血液シゾンチス作用を有し、配偶子母細胞伝播を抑制します。治療抵抗性および合併症のない熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）の治療に用いられます。治療初日に4mg/kgの投与が推奨され、その後6日間2mg/kgの投与が続きます。アルテスネートと同様に、現在までに治療による副作用は報告されていません。
  • アルテエーテルはジヒドロアルテミシニンのエチルエーテル誘導体です。合併症のない耐性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に対する併用療法に用いられます。推奨用量は1日150mg/kgを3日間、筋肉内注射で投与します。非経口投与後に神経毒性を示した少数の症例を除き、副作用は記録されていません。

ハロファントリン

ハロファントリンは、 1960年代にウォルター・リード陸軍研究所で開発された比較的新しい薬です。フェナントレンメタノールであり、化学的にはキニーネに関連があり、すべてのマラリア原虫に有効な血液シゾント剤として作用します。その作用機序は他の抗マラリア薬と同様です。フェリトポルフィリンXIと細胞傷害性複合体が形成され、マラリア原虫の膜が損傷します。ハロファントリンは薬剤耐性寄生虫に有効ですが、高価なためマラリアの治療（予防または治療）にはあまり使用されていません。生物学的利用能が非常に不安定で、潜在的に高いレベルの心毒性があることが示されています。それでも有用な薬であり、心臓病がないことが判明している患者や、重度で耐性のある急性マラリアの患者に使用できます。ハロファントリンをベースとした一般的な薬はハルファンです。政府による管理のレベルと処方箋に基づいてのみ使用できることがコストの要因となり、そのためハロファントリンはあまり使用されません。

ハロファントリン8mg/kgを、臨床エピソードの持続期間中、6時間間隔で3回に分けて投与することが推奨されます。体重10kg未満の小児には推奨されませんが、その使用を支持するデータがあり、忍容性も良好であることが示されています。最も頻繁に経験される副作用は、吐き気、腹痛、下痢、かゆみなどです。高用量を投与すると、重度の心室性不整脈が見られ、場合によっては死に至ることもあります。これはQTc間隔の延長によるものです。ハロファントリンの使用は、妊娠中および授乳中、幼児、またはメフロキンを以前に服用した患者には推奨されません。

ルメファントリン

ルメファントリンはハロファントリンの類似体であり、いくつかの併用抗マラリア療法に使用されます。[ 21 ]

ドキシサイクリン

ドキシサイクリンは、比較的有効で安価であることから、おそらく最も広く処方されている抗マラリア薬の一つであり、オキシテトラサイクリンから派生したテトラサイクリン化合物です。テトラサイクリン系抗生物質は、最も初期に開発された抗生物質群の一つであり、現在でも多くの感染症に広く使用されています。ドキシサイクリンは、30Sリボソームサブユニットに結合してタンパク質合成を阻害し、50Sと30Sユニットの結合を阻害する静菌剤です。ドキシサイクリンは、クロロキン耐性が存在する地域で、主に化学予防に使用されます。また、キニーネとの併用により、耐性熱帯マラリア原虫（Plasmodium falciparum）の治療にも使用されますが、急性マラリアに対する作用は非常に遅いため、単独療法として使用すべきではありません。

急性症例の治療およびキニーネとの併用療法では、ドキシサイクリン100mgを7日間毎日投与します。予防療法では、マラリア曝露期間中、ドキシサイクリン100mg（成人用量）を毎日投与します。

最も一般的に見られる副作用は、永久的なエナメル質形成不全（ただし、これは生後10年間の歯の発育期にのみ影響します）、一時的な骨成長抑制、胃腸障害、および一部の光過敏症の増加です。骨と歯の成長に影響を与えるため、8歳未満の子供、妊娠中または授乳中の女性、および肝機能障害の既往歴のある方には使用しないでください。

テトラサイクリンは、熱帯熱マラリア原虫感染症の急性期治療にのみ併用療法として使用されます。これは、テトラサイクリンの作用発現が遅いためです。ドキシサイクリンとは異なり、化学予防には使用されません。テトラサイクリンは、成人には250mgが推奨用量です（小児には使用しないでください）。投与期間は、服薬遵守状況（アドヒアランス）と服薬コンプライアンスのレベルに応じて、5日間または7日間です。食道潰瘍、胃腸障害、骨化過程の阻害、骨成長抑制などの副作用が報告されています。また、ドキシサイクリンに関連する副作用のほとんどが認められます。

クリンダマイシン

クリンダマイシンはリンコマイシンの誘導体で、血液シゾンチドに対する作用は緩徐です。キニーネとの併用でのみ、耐性熱帯熱マラリア原虫感染症の急性期治療に使用され、予防薬としては使用されません。他の抗生物質代替薬よりも毒性が強いため、テトラサイクリン系抗生物質が禁忌の場合（例えば小児）にのみ使用されます。

クリンダマイシンはキニーネと併用し、成人の場合、1回300mgを1日4回、5日間投与します。クリンダマイシンを服用した患者に報告されている副作用は、吐き気、嘔吐、腹痛、およびけいれんのみです。ただし、これらの副作用は、服用中に大量の水分と食物を摂取することで軽減できます。一部の患者では、クロストリディオイデス・ディフィシルによる偽膜性大腸炎も発症しており、この病態は少数の症例で致命的となる可能性があります。

微小管阻害剤

ビンブラスチンやタキソールなどの微小管阻害剤は、マラリア原虫に対して非常に強力で、微小管構造を破壊しますが、哺乳類に対する毒性は高くなります。ジニトロアニリン系やホスホロチオアミデート系除草剤は、中程度の抗マラリア活性を保ちながら、細胞毒性が非常に低いことが知られています。トリフルラリンは、寄生虫に感染した赤血球中で外部濃度の約300倍まで蓄積しますが、投与を実用化するには、より溶解性の高い誘導体分子が必要となる場合があります。[ 22 ] [ 23 ]

抵抗

抗マラリア薬耐性は、「通常推奨される用量と同等かそれ以上の用量で投与された薬剤を、被験者の耐容範囲内で投与し吸収されたにもかかわらず、寄生虫が生存および／または増殖する能力」と定義されています。対象となる薬剤は、正常な作用に必要な時間、寄生虫または感染赤血球にアクセスできる必要があります。」[ 24 ]抗マラリア薬耐性は一般的です。[ 25 ]ほとんどの場合、これは観察された治療後に残存する寄生虫を指します。したがって、抗マラリア予防が失敗したすべての症例は除外されます。症例が耐性と定義されるためには、対象となる患者が既知かつ観察された抗マラリア治療を受け、同時に血中薬剤および代謝物の濃度をモニタリングしている必要があります。これを実証するために使用される技術には、in vivo試験、in vitro試験、動物モデル試験、そして最近開発された分子生物学的手法などがあります。

薬剤耐性寄生虫は、マラリア治療の失敗を説明する際にしばしば用いられます。しかし、これらは潜在的に大きく異なる臨床的シナリオです。適切な治療を施しても寄生虫血症が消失せず、急性期の臨床エピソードから回復できないことが、真の抗マラリア耐性です。薬剤耐性は治療の失敗につながる可能性がありますが、薬剤耐性の発達を助長するにもかかわらず、必ずしも治療の失敗の原因となるわけではありません。治療の失敗には、服薬不遵守や服薬アドヒアランスの問題、薬剤の品質不良、他の医薬品との相互作用、吸収不良、誤診、投与量の誤りなど、多くの要因が関与する可能性があります。これらの要因の大部分は、薬剤耐性の発達にも寄与します。

耐性獲得は複雑であり、マラリア原虫の種によって異なります。一般的には、主に自然発生的な突然変異によって誘発され、それが進化上の利点をもたらし、使用される抗マラリア薬の感受性を低下させると考えられています。これは、単一の点突然変異または多重突然変異によって引き起こされる可能性があります。ほとんどの場合、突然変異は原虫にとって致命的となるか、薬剤圧によって感受性のある原虫が排除されますが、一部の耐性原虫は生き残ります。耐性は原虫集団内でしっかりと確立され、長期間にわたって存在することがあります。

1957年にタイで確認された最初の耐性は、クロロキンに対するものでした。この耐性の背後にある生物学的メカニズムはその後、クロロキンがヘム重合プロセスを効果的に阻害するために必要な濃度（ヘモグロビンの消化によって生成される毒性副産物の蓄積を防ぐために必要）に達する前に、寄生虫から排出される排出機構の発達に関連していることが判明しました。この理論は、排出を阻止する物質を添加することで耐性を効果的に回復できることを示す証拠によって裏付けられています。アモジアキン、メフロキン、ハロファントリン、キニーネなどの他のキノロン系抗マラリア薬の耐性も同様のメカニズムによって発生したと考えられています。

マラリア原虫は、最も一般的に使用されているスルファドキシンとピリメタミンといった抗葉酸剤配合薬に対する耐性を獲得しました。原因は2つの遺伝子変異と考えられており、葉酸合成に関与する2つの酵素の相乗的な阻害を招きます。特定の変異の地域差により、耐性レベルは異なります。

アトバコンは、単独療法で使用すると耐性原虫の選択が非常に急速に起こるため、他の抗マラリア薬との併用でのみ使用することが推奨されています。耐性は、シトクロムbをコードする遺伝子の単一点変異に起因すると考えられています。

抵抗の広がり

薬剤耐性の蔓延に最も大きな影響を与える単一の要因は存在しませんが、増加に関連する可能性のある原因はいくつか認識されています。これには、経済、人間の行動、薬物動態、媒介生物や寄生虫の生物学的側面などが含まれます。

最も影響力のある原因を以下に検討します。

  1. 生物学的影響は、抗マラリア薬の存在下でも生存する原虫の能力に基づいており、治療後も耐性が持続し、さらなる感染伝播の可能性が生じる可能性があります。通常、治療後も残存する原虫は宿主の免疫系によって破壊されるため、原虫の排除を阻害する因子は耐性の発達を促進する可能性があります。これは、免疫不全者、妊婦、幼児における治療反応の不良を説明するものです。
  2. 特定の寄生虫と媒介生物の組み合わせが、耐性寄生虫の伝染を促進または阻害し、「ポケットのような」耐性領域を引き起こす可能性があることを示唆する証拠があります。
  3. 類似した基本化合物から開発された抗マラリア薬の使用は、耐性の発達速度を高める可能性があります。例えば、クロロキンとアモジアキン、2つの4-アミノキノロン系抗生物質、そしてメフロキンに対する交差耐性は、キニーネとハロファントリンに対する耐性を付与します。この現象は、大規模使用前に新たに開発された治療法の有用性を低下させる可能性があります。
  4. 抗マラリア薬に対する耐性は、マラリア原虫の一部の種で見られるプロセスによって増加する可能性があり、ある程度の表現型の可塑性が示され、新しい薬剤が以前に使用されたことがなくても、その薬剤に対する耐性が急速に発達する可能性があります。
  5. 選択された抗マラリア薬の薬物動態は鍵となります。代謝の速い薬剤よりも半減期の長い薬剤を選択するという決定は複雑で、依然として不明確な点が多くあります。半減期の短い薬剤は、適切な血漿濃度を維持するためにより頻繁な投与が必要となるため、服薬遵守率や服薬コンプライアンスが信頼できない場合、より多くの問題を引き起こす可能性があります。一方、半減期の長い薬剤は、低濃度期間が長くなるため、耐性の発現を促進する可能性があります。
  6. 抗マラリア薬の薬物動態は、併用療法において重要です。例えば、ある薬剤が優勢な「無防備期間」を設けるなど、薬剤の組み合わせが不適切であると、耐性原虫が選択される可能性が著しく高まります。
  7. 生態学的には、感染レベルと耐性の発達の間には関連があるが、現時点ではまだ不明である。
  8. 処方される治療レジメンは、耐性の発現に大きな影響を与える可能性があります。これには、薬剤の摂取、併用、相互作用、さらには薬剤の薬物動態および動的特性が含まれます。

防止

抗マラリア薬耐性の予防は、公衆衛生上極めて重要です。現在開発中の、あるいは近い将来に開発される治療法は、いずれもマラリアを完全に予防できるものではないと考えられます。したがって、開発された治療法はどれも、耐性を獲得する可能性があります。新薬の生産速度と耐性獲得速度が必ずしも一致しないため、これは深刻な懸念事項です。さらに、新たに開発された治療薬は最も高価になる傾向があり、世界の最貧地域の一部で大量に必要とされています。したがって、マラリアをどの程度抑制できるかは、既存の薬剤を慎重に使用し、耐性のさらなる獲得を可能な限り抑制することにかかっていることは明らかです。

このプロセスに不可欠な措置には、スタッフが十分に訓練され、効率的な治療に必要な物資の供給を受けている、迅速なプライマリケアの提供が含まれます。しかし、マラリアが蔓延している広大な地域では、これだけでは不十分であり、初期段階の問題を引き起こします。一部の国における医療インフラの根本的な欠陥を回避するために提案されている方法の一つは、一部地域の民営化です。これにより、医薬品は医療業界と公式には関係のない供給元から市場で購入できるようになります。この方法は現在、ある程度の支持を得ていますが、アクセスの制限や不適切な医薬品の使用に関連する多くの問題があり、耐性菌の出現率をさらに高める可能性があります。

耐性の拡大を防ぐための一般的なアプローチは、マラリア感染の予防と耐性寄生虫の伝染の予防の 2 つです。

マラリア感染の発症を予防することは、マラリア症例数を直接的に減少させ、抗マラリア治療の必要性を減少させることで、耐性獲得の潜在的な速度に大きく影響します。耐性寄生虫の伝播を予防することで、耐性マラリア感染が風土病化するリスクを軽減できます。これは、殺虫剤処理済みの蚊帳、屋内残留散布、環境管理（湿地の排水など）、蚊よけ剤の使用などの個人防護策など、様々な非医療的手段によって制御可能です。特定の集団（例えば旅行者）におけるマラリア感染および耐性の伝播を防ぐには、化学予防も重要です。

抗マラリア療法の将来への希望は、効果的なマラリアワクチンの開発です。これは公衆衛生に多大な利益をもたらす可能性があり、マラリアの発症だけでなく、生殖母体の伝播も予防する費用対効果が高く、容易に適用できるアプローチを提供することで、耐性獲得のリスクを低減します。また、潜在的に効果的なワクチンを既存の化学療法と組み合わせることで、抗マラリア療法の多様化が可能になり、ワクチン耐性獲得のリスクを低減できます。

併用療法

マラリア耐性の発達の問題は、マラリア対策の本質的な目標、すなわち罹患率と死亡率の低減とを比較検討する必要がある。したがって、両方の目標を達成しつつ、どちらか一方に過度の妥協を招かないようなバランスをとる必要がある。これまでで最も成功した試みは、併用療法の実施である。これは、「作用機序がそれぞれ独立しており、寄生虫に対する生化学的標的も異なる2種類以上の血液シゾンチド薬の同時使用」と定義できる。[ 26 ] 併用療法の使用を支持するエビデンスは数多くあり、その一部は以前にも論じられているが、併用療法の使用が最も望ましい地域での広範な使用を阻む問題がいくつかある。これらの問題には、異なる疫学的状況に最も適した薬剤を特定することの問題、併用療法の費用（従来の単独療法の10倍以上も高価）、プログラムをいつ導入すべきか、政策実施に関連する問題、遵守の問題などが含まれる。

現在処方されている薬剤の併用療法は、アルテメシニンをベースとしない併用療法とアルテメシニンをベースとする併用療法の2つのカテゴリーに分けられます。また、固定用量併用療法（2種類以上の薬剤を1錠に配合したもの）と、2種類の抗マラリア薬を別々に服用する併用療法を区別することも重要です。

アルテミシニンを含まない組み合わせ

コンポーネント 説明 用量
スルファドキシンピリメタミン（SP）（ファンシダール） この固定用量配合剤は長年使用されており、副作用が少なく、安価で、単回投与で効果が得られるため、服薬遵守やコンプライアンスに関連する問題を軽減できます。技術的には、ファンシダールは各成分が独立した治癒活性を持たないため、真の併用療法とは一般的に考えられていません。[ 5 ]ファンシダールは、ファルシパルムマラリアの治療に単独で使用すべきではありません。 スルファドキシン25mg/kgおよびピリメタミン1.25mg/kg。
SPプラスクロロキン いずれかまたは両方の成分に対する耐性レベルが高いため、この組み合わせは限られた場所でしか効果がなく、世界保健機関（WHO）は推奨していません。[ 5 ]クロロキン 25 mg/kg を 3 日間かけて投与し、上記のように SP を 1 回投与します。
SPプラスアモジアキン この組み合わせは、SPとクロロキンよりも臨床回復率が速いことが示されていますが、マラリア治療におけるアルテミシニンベースの組み合わせ（ACT）よりも明らかに劣っています。[ 5 ]10 mg/kg のアモジアキンを 1 日 3 日間、SP の単回標準用量とともに服用します。
SPプラスメフロキン（ファンシメフ） この単回投与の錠剤は、より複雑な治療法に比べて明らかに便利であるという利点がありましたが、その成分に対する広範な耐性のために、長年使用が推奨されていませんでした。
キニーネとテトラサイクリン/ドキシサイクリン この併用療法は多くの地域で高い治癒率を維持しています。この治療法の問題点としては、キニーネを7日間、8時間ごとに服用しなければならないという比較的複雑な投薬計画が挙げられます。さらに、キニーネには重大な副作用（「キノニズム」）があり、テトラサイクリン系薬剤は小児および妊婦には禁忌です（これらの患者は代わりにクリンダマイシンを使用する必要があります）。アルテミシニン併用療法の登場により、キニーネをベースとした治療は以前ほど普及していません。 キニーネ 10 mg/kg を 8 時間ごとに投与し、テトラサイクリン 4 mg/kg を 6 時間ごとに投与し、7 日間続けます。

合併症のないファルシパルムマラリアの治療には、アモジアキンとスルファドキシン・ピリメタミンの併用療法よりも、アルテミシニンをベースとした併用療法を用いるべきである。[ 5 ]

アルテミシニン併用療法（ACT）

アルテメシニンは従来の抗マラリア薬とは作用機序が大きく異なるため（上​​記参照）、耐性感染症の治療に特に有効です。しかし、この薬剤への耐性の発現を防ぐため、アルテメシニンを含まない他の治療法との併用が推奨されます。アルテメシニンは寄生虫バイオマスを急速に減少させ、それに伴い臨床症状も軽減します。また、配偶子母細胞の伝播を減少させることで、耐性アレルの拡散の可能性を低下させることが知られています。現在、アルテメシニンに対する耐性は知られていません（ただし、耐性株が出現している可能性はあります）[ 27 ] 。また、薬剤使用による副作用はほとんど報告されていませんが、このデータは限られています。

コンポーネント 説明 用量
アルテスネートおよびアモジアキン( CoarsucamまたはASAQ ) この併用療法は、アモジアキンがある程度有効性を維持している多くの領域で試験され、有効性が証明されています。潜在的な欠点としては、好中球減少症との関連が示唆されています。WHOは、合併症のない熱帯熱マラリアに対してこの併用療法を推奨しています。[ 5 ]投与量は固定用量配合剤（ASAQ）として、1日あたりアルテスネート4 mg/kgとアモジアキン10 mg/kgを3日間投与することが推奨されます。
アルテスネートおよびメフロキン（アルテキンまたはASMQ） これは長年にわたり、タイの一部の地域で効果的な第一選択治療レジメンとして使用されてきました。メフロキンは小児に嘔吐を引き起こすことが知られており、神経精神病的および心毒性作用も誘発します。これらの副作用は、メフロキンをアルテスネートと併用することで軽減されるようですが、これはメフロキンの作用発現が遅れるためだと考えられています。メフロキンの半減期が長く、寄生虫に高い選択圧をかける可能性があるため、アフリカでは導入は現実的ではないと考えられています。WHOは、合併症のない熱帯マラリアに対してメフロキンを推奨しています。[ 5 ]必要な標準投与量は、アルテスネート 4 mg/kg/日とメフロキン 25 mg/kg で、2 日目に 15 mg/kg、3 日目に 10 mg/kg の分割投与となります。
アルテメテルおよびルメファントリン（Coartem Riamet、Faverid、Amatem、LonartまたはAL） この併用療法は16件の臨床試験で広範囲に試験され、5歳未満の小児において有効性が証明され、アルテスネートとメフロキンの併用療法よりも忍容性が高いことが示されています。重篤な副作用は報告されていませんが、妊娠中または授乳中の女性に対する安全性試験は限られているため、これらの女性には推奨されません。これは広く使用される最も現実的な選択肢であり、固定用量製剤として入手可能であるため、服薬遵守と服薬アドヒアランスが向上します。WHOは、合併症のないファルシパルムマラリアに対して推奨しています。[ 5 ]
アルテスネートおよびスルファドキシン/ピリメタミン（アリプラスまたはアマラープラス） この併用療法は忍容性が高いものの、全体的な有効性はスルファドキシンとピリメタミンに対する耐性レベルに依存するため、使用には制限があります。WHOは、合併症のないファルシパルムマラリアに対して推奨しています。[ 5 ]1 日あたり 4 mg/kg のアルテスネートを 3 日間投与し、1 回あたり 25 mg/kg の SP を投与することが推奨されます。
ジヒドロアルテミシニン-ピペラキン(デュオ-コテクシン、またはアルテキン) 主に中国、ベトナム、その他の東南アジア諸国で研究が行われており、高い有効性（90%以上）が示されています。WHOは、合併症のない熱帯マラリアの治療に推奨しています。[ 5 ]
アルテシニン/ピペラグイン/プリマキン（マラリアの早期撲滅に向けた根絶（FEMSE）） このプロトコルでは、アルテクイックを1ヶ月間隔で3回投与します。1回目の投与ではプリマキンを1回投与します。コモロ諸島で行われた実験プログラムでは、このプロトコルが採用されました。当初、一部の村では住民の90%以上がマラリアに罹患していましたが、ある島では症例数が95%減少しました。2012年には、別の島でも症例数が97%減少しました。[ 28 ]
ピロナリジンおよびアルテスネート（ピラマックス） シン・プーン製薬とマラリア医薬品ベンチャー（MMV）が開発したピラマックス。アフリカと東南アジアで実施された5件の多施設共同第III相試験に基づき、成人および体重20kg以上の小児における熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum）および三日熱マラリア（ Plasmodium v​​ivax）の治療薬として、欧州医薬品庁（EMA）第58条に基づき、有効性、安全性、品質について肯定的な科学的見解を取得した初の固定用量アルテミシニン併用療法です。ピラマックスは、両種において高い有効性（97%以上）を示しており、現在までに 厳格な規制当局から熱帯熱マラリア（Plasmodium falciparum ）および三日熱マラリア（Plasmodium v ​​ivax）の両方の治療薬として承認されている唯一のACTです。

その他の組み合わせ

他にもいくつかの抗マラリア薬の組み合わせが使用済みまたは開発中です。例えば、クロルプログアニル、ダプソン、アルテスネートの併用は、1990年代後半から2000年代にかけての臨床試験で有効性が確認されましたが、グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損症患者における溶血の問題により、広範な使用は阻まれる可能性があります。[ 29 ]

マラリアの種類別

抗マラリア薬とその組み合わせは、使用されるマラリアの種類に応じて分類することもできます。

ファルシパルムマラリア

アルテミシニン併用療法（ACT）は、熱帯熱マラリア原虫による合併症のないマラリアに推奨される抗マラリア治療です。[ 5 ]国や地域でのACTの選択は、併用成分に対する耐性レベルに基づいて行われます。[ 5 ]妊婦の場合、妊娠初期の第一選択治療として推奨されるのは、キニーネとクリンダマイシンの7日間投与です。[ 5 ]妊娠中期および後期には、国/地域で有効であることがわかっているACT、またはアルテスネートとクリンダマイシンの7日間投与、またはキニーネとクリンダマイシンの7日間投与が推奨されます。[ 5 ]授乳中の女性は、ダプソン、プリマキン、テトラサイクリン以外の標準的な抗マラリア治療（ACTを含む）を受ける必要があります。乳児および幼児では、正確な投与量と投与量が維持されるように注意しながら、ACTを第一選択治療として投与することが推奨されます。[ 5 ]

重症のファルシパルムマラリアでは、迅速な臨床評価と診断の確定が行われ、その後、有効な抗マラリア薬が最初に入手可能になった場合は、遅滞なく全量の非経口抗マラリア治療を投与することが推奨されます。[ 5 ]成人には、静脈内（IV）または筋肉内（IM）のアルテスネートが推奨されます。[ 5 ]非経口アルテスネートが入手できない場合は、キニーネが代替として許容されます。[ 5 ]重症マラリアの治療では、患者が以前に経口薬に耐えられるかどうかに関係なく、非経口抗マラリア薬を最低24時間投与する必要があります。[ 5 ]その後、次のいずれかのコースを完了して治療を完了することが推奨されます。[ 5 ]

  • ACT
  • アルテスネート＋クリンダマイシンまたはドキシサイクリンの併用;
  • キニーネとクリンダマイシンまたはドキシサイクリン。

三日熱マラリア

クロロキンは、インドネシアのイリアンジャヤ（西ニューギニア）地域と地理的に隣接するパプアニューギニアを除いて、三日熱マラリアの治療薬として依然として第一選択薬である。これらの地域ではクロロキン耐性が一般的である（耐性率最大20％）。

家禽のマラリア

アメリカ合衆国では家禽のマラリア治療に承認された薬剤はない。[ 30 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c d e Ashley, Elizabeth A.; Phyo, Aung Pyae (2018年5月25日). 「マラリア治療薬開発状況」 . Drugs . 78 ( 9): 861– 879. doi : 10.1007/s40265-018-0911-9 . PMC  6013505. PMID  29802605 .
  2. ^ミトラ, ロバート A.; ミーラー, ウィリアム F. (2013). 「後眼部の薬物毒性」.網膜. pp.  1532– 1554. doi : 10.1016/B978-1-4557-0737-9.00089-8 . ISBN 978-1-4557-0737-9。
  3. ^ 「WHO G6PD変異体分類と国際疾病分類の更新」（PDF） www.who.int 2019年 2020年3月24日閲覧。
  4. ^予防、CDC（疾病管理予防センター）（2023年6月28日）。「CDC - マラリア - 診断と治療（米国） - 治療（米国） - 臨床医向けガイドライン（パート1）」www.cdc.gov。2023年9月12日閲覧。
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w世界保健機関 (2015).マラリア治療ガイドライン（第3版）.世界保健機関(WHO). hdl : 10665/162441 . ISBN 978-92-4-154912-7。
  6. ^ Kuecken, Maria; Thuilliez, Josselin; Valfort, Marie-Anne (2020). 「疾病と人的資本の蓄積：アフリカにおけるマラリア撲滅パートナーシップの証拠」. The Economic Journal . 131 (637): 2171– 2202. doi : 10.1093/ej/ueaa134 .
  7. ^ Sparkes, Roland. 記事, www.belmonthistory.org.uk [1] 2022年8月6日アーカイブ、Wayback Machineで2010年1月5日閲覧
  8. ^ 「ファクトチェック：ヒドロキシクロロキンはキニーネとは異なり、自宅で作ることはできません」ロイター通信、 2020年5月31日。
  9. ^ 「ヒドロキシクロロキンの新製剤」。
  10. ^ 「硫酸ヒドロキシクロロキンの製造方法」。
  11. ^ a b Scholar, Eric (2007-01-01), Enna, SJ; Bylund, David B. (eds.), "Amodiaquine" , xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference , New York: Elsevier, pp.  1– 4, ISBN 978-0-08-055232-3、2023年8月4日取得{{citation}}: CS1 maint: ISBNによる作業パラメータ（リンク）
  12. ^ a b「ピリメタミン」 . go.drugbank.com . 2023年8月4日閲覧。
  13. ^ a b「プログアニル」 . go.drugbank.com . 2023年8月4日閲覧。
  14. ^ Frans Timmerhuis (2013-02-04)。ハンドブック ヴェルドライツィガー。 Elmar BV、ウイトゲヴェライ。ISBN 978-90-389-2055-9。
  15. ^米国科学アカデミー、工学、保健医学部門、薬物、抗マラリア薬の長期的な健康影響を検討する委員会、実践、人口保健公衆衛生委員会、Styka, Anne N.、Savitz, David A. (2020-02-25)、「メフロキン」、予防目的で使用した場合の抗マラリア薬の長期的な健康影響の評価、米国科学アカデミー出版局 (米国) 、 2025年12月22日閲覧
  16. ^ Markus, MB (2018). 「再発性三日熱マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）における生物学的概念」.寄生虫学. 145 (13): 1765– 1771. doi : 10.1017/S003118201800032X . PMID 29564998. S2CID 206250162 .  
  17. ^アラサン、ディッコ;ロー、ミシェル E;ディアワラ、ハリマトウ州。マハマル、アルマハモウドゥ。ソウマレ、ハルウナ M;ランケ、キャルスティン。ブラッドリー、ジョン。サノゴ、クアリー。コネ、ダウダ・T;ディアラ、カリファ。ケイタ、セコウバ。イシアカ、ジブリラ。トラオレ、セコウ F;チャールズ・マカロック。ストーン、ウィル・JR。ファン、ジメ。ミュラー、オラフ。ブラウン、ジョエル・M;ビナイ州スリニバサン。ドレイクリー、クリス。ゴズリング、ローリー。チェン、イングリッド。ブセマ、テウン（2018年6月）。「マリにおける熱帯熱マラリア原虫感染予防に対するプリマキンとメチレンブルーの有効性と安全性：第2相、単盲検、ランダム化比較試験」。ランセット感染症. 18 (6): 627– 639. doi : 10.1016 / S1473-3099(18)30044-6 . PMC 5968371. PMID 29422384 .  
  18. ^ 「直腸アルテミシニンはマラリア原虫を急速に除去する」 EurekAlert ! 2008年3月27日。2008年4月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年3月28日閲覧。
  19. ^ 「伝統中国医学の歴史」 。 2007年12月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年12月19日閲覧。
  20. ^ 「マラリア対策にArtemisia annua L.茶を活用する」 （PDF） 2008年11月13日。2008年11月13日時点のオリジナル（PDF）よりアーカイブ。
  21. ^ van Vugt M, Brockman A, Gemperli B, Luxemburger C, Gathmann I, Royce C, Slight T, Looareesuwan S, White NJ, Nosten F (1998年1月). 「多剤耐性ファルシパルムマラリア治療におけるアルテメテル-ベンフルメトールとアルテスネート-メフロキンのランダム化比較」 . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 42 (1): 135–9 . doi : 10.1128/AAC.42.1.135 . PMC 105468. PMID 9449273 .  
  22. ^ノートン、ジュリー・アン、ヒューズ、ルース、ブレイ、パトリック、ベル、アンガス（2008年4月15日）「抗マラリア微小管阻害剤トリフルラリンおよびビンブラスチンの熱帯マラリア原虫による蓄積」生化学薬理学75 ( 8): 1580– 1587. doi : 10.1016/j.bcp.2008.01.002 . PMID 18291349 . 
  23. ^ Esteves, MA; Fragiadaki, I.; Lopes, R.; Scoulica, E.; Cruz, MEM (2010年1月1日). 「抗リーシュマニア薬としてのトリフルラリン類似体の合成と生物学的評価」 . Bioorganic & Medicinal Chemistry . 18 (1): 274– 281. doi : 10.1016/j.bmc.2009.10.059 . PMID 19926293 . 
  24. ^ヴェレブニー、サミュエル、フルコヴァ、ガブリエラ（2012年12月13日）「寄生虫病の制御における特定の天然化合物の薬理学的可能性」シュプリンガー・サイエンス＆ビジネス・メディア、p. 3. ISBN 978-3-7091-1326-4。
  25. ^ White NJ (2004年4月). 「抗マラリア薬耐性」 . J. Clin. Invest . 113 ( 8): 1084–92 . Bibcode : 2004JCliI.113.1084W . doi : 10.1172/JCI21682 . PMC 385418. PMID 15085184 .  
  26. ^ Antony HA, Parija SC (2016). 「抗マラリア薬耐性：概要」 .熱帯寄生虫学. 6 (1): 30– 41. doi : 10.4103/2229-5070.175081 . PMC 4778180. PMID 26998432 .  
  27. ^ Lim P; Alker AP; Khim N; et al. (2009). 「カンボジアにおけるファルシパルムマラリアにおけるPfmdr1コピー数とアルテミニシン誘導体併用療法の失敗」 . Malar . J. 8 11. doi : 10.1186 /1475-2875-8-11 . PMC 2627910. PMID 19138391 .  
  28. ^ 「マラリア根絶：万能薬か？」エコノミスト誌2014年1月25日. 2014年2月16日閲覧。
  29. ^ Premji Z, Umeh RE, Owusu-Agyei S, et al. (2009). 「クロルプログアニル-ダプソン-アルテスネートとアルテメテル-ルメファントリンの比較：合併症のない熱帯熱マラリア原虫感染症のアフリカの小児および青年を対象とした無作為化二重盲検第III相試験」 . PLOS ONE . 4 (8) e6682. Bibcode : 2009PLoSO...4.6682P . doi : 10.1371/journal.pone.0006682 . PMC 2724683. PMID 19690618 .  
  30. ^ Wettere, Arnaud J. Van (2020年2月25日). 「家禽におけるマラリア原虫感染症 - 家禽」 . Merck Veterinary Manual . 2022年7月21日閲覧。

さらに読む

ロゴ
Scholia には抗マラリア薬に関するトピックプロファイルがあります。
  • マラリア治療薬ベンチャー (MMV) [MMV「MMV サイエンス」] – 38 か国の 100 を超える製薬会社、学術機関、流行国のパートナーと協力して取り組んでいる、50 を超えるマラリア治療プロジェクトの過去最大規模のポートフォリオに関する情報。
  • 世界抗マラリア薬耐性ネットワーク (WWARN)は、抗マラリア薬耐性の出現と拡大を追跡するための品質が保証されたタイムリーな情報を生成する世界規模の協力体制です。この情報は、マラリアに感染したすべての人が安全で効果的な治療を受けられるようにするために不可欠です。
  • 2007 年のガイドラインは、英国健康保護庁(Wayback Machine のWeb サイト、2013 年 9 月 28 日アーカイブ)から PDF ファイルとして入手でき、英国旅行者向けの詳細な国別情報が含まれています。
  • 世界保健機関（ HPA）は、マラリア予防に関する国別のアドバイスを提供しています。HPAとWHOのアドバイスは、多少の違いはあるものの、概ね一致しています。
  • 米国疾病予防管理センター（CDC）のウェブサイトでは、マラリアに関する国別の情報が常に更新されています。このウェブサイトのアドバイスは詳細度が低く、非常に慎重な内容であるため、特定の国のすべての地域に適切ではない可能性があります。米国からの旅行者には、このサイトが推奨されます。
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Antimalarial_medication&oldid=1329013680」より取得