ファロー四徴症
ファロー四徴症
別名ファロー症候群、ファロー四徴症、ステノ・ファロー四徴症[ 1 ]
健康な心臓とファロー四徴症の心臓の図
専門心臓外科、小児科
症状皮膚の青みがかった色、呼吸困難、心雑音、ばち状指の症状[ 2 ]
合併症不整脈、肺動脈弁逆流症[ 3 ]
通常の発症出生時[ 4 ]
原因不明[ 5 ]
危険因子アルコール、糖尿病、母親の年齢が40歳以上、妊娠中の風疹[ 5 ]
診断方法症状に基づき、心エコー検査[ 6 ]
鑑別診断大血管転位症、アイゼンメンジャー症候群、エプスタイン奇形[ 7 ]
治療開胸手術[ 8 ]
頻度2,000人に1人の赤ちゃん[ 4 ]

ファロー四徴症（TOF）は、以前はステノ・ファロー四徴症として知られていましたが、[ 9 ] 4つの特定の心臓欠陥を特徴とする先天性心疾患です。 [ 4 ]古典的には、4つの欠陥は次のとおりです。[ 4 ]

出生時には無症状の場合もあれば、重篤な症状を呈する場合もあります。[ 10 ]乳児期後期には、十分な酸素供給がないため、皮膚が青みがかった色になるチアノーゼと呼ばれる症状が典型的に見られます。[ 2 ]罹患した乳児が泣いたり排便したりすると、 「テットスペル」と呼ばれるチアノーゼ症状が現れ、呼吸困難、脱力感、時には意識喪失などの症状が現れます。[ 2 ]その他の症状としては、心雑音、ばち状指、授乳時の疲れやすさなどがあります。[ 2 ]

ファロー四徴症の原因は、一般的には不明です。[ 5 ]母体のリスク要因には、生活習慣（妊娠中のアルコール摂取、喫煙、または娯楽用薬物）、病状（糖尿病）、妊娠中の感染症（風疹）、妊娠中の母親の高齢（35歳以上）などがあります。[ 5 ]ダウン症候群や先天性心疾患を引き起こすその他の染色体異常を持つ赤ちゃんも 、ファロー四徴症のリスクがある可能性があります。[ 11 ]

ファロー四徴症は、通常、生後1年以内に開胸手術で治療されます。 [ 8 ]手術の時期は、赤ちゃんの症状と大きさによって異なります。[ 8 ]この手術では、肺弁と肺動脈のサイズを大きくし、心室中隔欠損を修復します。[ 8 ]赤ちゃんが小さすぎる場合は、一時的な手術を行い、赤ちゃんが大きくなったら2回目の手術を計画する場合があります。[ 8 ]適切な治療を受ければ、ほとんどの人が成人まで生きます。[ 4 ]長期的な問題には、不整脈や肺動脈逆流などがあります。[ 3 ]

一般人口における有病率は0.02～0.04％と推定されている。[ 4 ]当初は男女とも同数であると考えられていたが、最近の研究では男性の方が女性より多く発症することが分かっている。[ 4 ] [ 12 ]これは最も一般的な複雑な先天性心疾患であり、症例の約10％を占める。[ 13 ] [ 14 ]これは1671年にニールス・ステーンセンによって初めて記載された。[ 1 ] [ 15 ] 1888年にフランスの医師エティエンヌ・ルイ・アーサー・ファローによってさらに詳細な説明が発表され、彼の名にちなんでファローと名付けられた。[ 1 ] [ 16 ]最初の全外科的修復手術は1954年に実施された。[ 3 ]

徴候と症状

ファロー四徴症の成人における爪床チアノーゼを伴うばち状指

ファロー四徴症は、血液の酸素化低下を引き起こします。これは、心室中隔欠損（VSD）を介して左心室で酸素化された血液と酸素化されていない血液が混合し、肺動脈弁の閉塞により両心室から大動脈を通って混合血液が優先的に流れることによります。後者は右左シャントとして知られています。[ 17 ]

TOF（チアノーゼ性心疾患）の乳児は、血中酸素飽和度が低い。[ 17 ]血中酸素飽和度は、解剖学的欠陥の重症度に応じて患者ごとに大きく異なる。[ 10 ]典型的な範囲は60%から約90%である。[ 17 ]閉塞の程度に応じて、出生時の症状は、チアノーゼなし、軽度チアノーゼ、重度チアノーゼと様々である。[ 10 ]乳児がチアノーゼを呈しない場合は、「ピンク・テット」と呼ばれることがある。[ 18 ]その他の症状としては、ほとんど聞こえない程度から非常に大きな心雑音、哺乳困難、体重増加不良、成長および身体発達の遅れ、労作時の呼吸困難、手足のばち状指、赤血球増多症などがある。[ 2 ]授乳中や泣き声で乳児の顔色が青ざめることがある。[ 2 ]

ファロー四徴症を持って生まれた人は、後年、注意欠陥多動性障害（ADHD）などの精神疾患を発症する可能性が高く、これは両方の疾患の原因となる根本的な遺伝子変化が原因である可能性があります。 [ 19 ]

高チアノーゼ性「テット」発作

未修復のファロー四徴症の乳児および小児は、高チアノーゼ性発作（[ 20 ]または「テット」発作）を発症する可能性があります。[ 17 ]右室流出路に弁下筋束および／または円錐組織が突出している患者は、高チアノーゼ発作のリスクが高いと考えられています。これらは重度のチアノーゼを特徴とする急性発作であり、しばしば興奮または頻脈を伴い、中止されなければ意識喪失または心停止に進行する可能性があります。[ 21 ]これは、 不安、痛み、脱水、発熱など、右室流出路の動的筋閉塞の増加につながるあらゆる事象によって引き起こされる可能性があります。[ 21 ]その結果、右室流出路を通って肺に流れる血流が減少し、右室から左室、ひいては全身循環への酸素化されていない血液のシャントが増加する。[ 17 ]これらのエピソードの病態生理は多因子である。交感神経の活性化（痛み、興奮、発熱などによる）の増加は心筋収縮力の増大を招き、右室流出路の動的筋閉塞を悪化させる。また心拍数（頻脈）の増加も招き、右室拡張期充満に要する時間が短くなる。右室流出路閉塞は、心室が比較的充満不足で、流出路心筋の収縮力が高まっている場合に発生しやすい。分布性ショックや神経性ショックで見られる全身血管抵抗の相対的減少も、右心室から左心室へのシャントの増加によって高チアノーゼ発作を誘発する可能性がある。

臨床的には、高チアノーゼ発作は突然の著しいチアノーゼの増加を特徴とし、失神に進行することがある。[ 21 ]：200

年長児は、高チアノーゼ発作時に本能的にしゃがむことがよくあります。 [ 17 ]これにより全身血管抵抗が増加し、シャントが一時的に逆流します。これにより心臓の左側への圧力が上昇し、右左シャントが減少します。シャント量の減少は、全身循環に入る脱酸素化血流の減少と、閉塞した右室流出路を通る順行性脱酸素化血流の増加をもたらします。[ 22 ] [ 23 ]

原因

TOFの具体的な原因は完全には特定されていませんが、TOFに関連する様々な環境要因や遺伝要因があります。これまでのところ、先天性心疾患全体の約20%は、遺伝子欠陥や催奇形性物質など、胚の発育異常や出生異常を引き起こす様々な要因などの既知の原因によるものです。[ 24 ]しかし、残りの80%の症例については、原因についてほとんど分かっていません。[ 24 ]

TOFに関連する遺伝的要因には、様々な遺伝子変異や欠失が含まれます。TOFに関連する遺伝子欠失には、22番染色体欠失やディジョージ症候群などがあります。[ 25 ]

TOF に関連する特定の遺伝子は次のとおりです。

  • JAG1はノッチファミリータンパク質内のリガンドをコードしており、発達中の心臓で高発現している。[ 26 ] JAG1遺伝子の変異は、TOFに関連する異常な心臓の発達につながる可能性がある。[ 26 ]
  • NKX2-5は心臓の適切な発達を可能にするために心臓形態形成調節因子をコードしています。[ 27 ]この遺伝子の欠陥は典型的には中隔欠損を引き起こし、TOF症例全体の約4％と関連しています。[ 28 ]
  • ZFPM2はGATA4の調節に関与するもう一つの心臓調節因子である。[ 29 ] ZFPM2遺伝子の変異はGATA産生の減少につながり、いくつかのTOF症例で確認されている。[ 29 ]
  • VEGFは心臓の血管新生に関与するよく知られた内皮細胞増殖因子である。[ 30 ] VEGF発現の減少はTOFの修飾因子であることが示されている。[ 30 ]
  • NOTCH1は組織の血管新生に関与しており、TOFに関係する遺伝子変異の最も一般的な部位であり、TOF症例全体の7％を占めています。[ 31 ]
  • TBX1は右心室の発達に関与する前駆細胞を発現する。[ 32 ] TBX1遺伝子を欠失する染色体22q11欠失もTOF症例の17%で認められる。[ 32 ]
  • FLT4遺伝子の発現は血管新生を助ける血管内皮増殖因子受容体3（ VEGFR-3 ）につながる。 [ 31 ]この遺伝子の変異はTOFと関連しており、全症例の2.4％を占める。[ 31 ]
  • FOXC2は心臓系の胚発生に関与するもう一つの遺伝子である。[ 33 ]この遺伝子の変異はリンパ機能不全症候群やTOFを引き起こすことが示されている。[ 33 ]
  • GATA4は心筋細胞の産生を増加させることで心臓の発達を助ける。[ 34 ]この遺伝子の変異は様々な家族性TOF症例で見られ、2～3世代続くことが多い。[ 33 ]
  • FLNAは、同名の遺伝子によってコードされるタンパク質で、細胞質内でアクチンフィラメントをネットワーク状に架橋し、アクチン細胞骨格に膜タンパク質を固定するのに役立ちます。この遺伝子の変異は、一部の患者においてTOFを引き起こすことが確認されています。[ 35 ]

TOF に関連する可能性があると研究されている環境要因には次のものがあります。

  • 母親のアルコール摂取：胎児の発育段階では、体の多くの処理・濾過システムが完全には発達していません。[ 36 ]胎児の体は成人と同じようにアルコールを処理できず、心臓形成などの発達障害につながる可能性があります。[ 36 ]アルコール摂取とTOFの影響について決定的な証拠は見つかっていませんが、母親のアルコール摂取はTOFのさまざまな患者で確認されています。[ 36 ]
  • 母親の喫煙：母親の喫煙は早産や低出生体重など胎児の様々な合併症と関連しており、心室中隔欠損（TOF）につながる可能性がある。[ 24 ]有名なボルチモア・ワシントン研究では、妊娠中に1日1箱以上喫煙すると、心室中隔欠損（TOF）の一部である肺動脈狭窄と心室中隔欠損（VSD）を伴う転位という2つの特定の心臓偏向と関連していることが報告されている。[ 24 ]
  • 母体糖尿病：母体糖尿病、糖尿病、妊娠糖尿病は、胎児心疾患（TOF）のよく知られた危険因子です。[ 37 ]母体糖尿病は、心血管奇形、具体的には大血管転位症（TOFの4つの奇形の1つ）のリスクを高めることが示されています。[ 38 ]また、糖尿病が奇形や血糖調節不良のリスクを高めるかどうかについても研究が行われており、血糖調節は心臓奇形に大きな影響を与えないことがわかりました。[ 37 ]回顧的研究では、血糖コントロールが良好な糖尿病の母親でも、高い心疾患リスクが保持されていることが示されています。[ 37 ]
  • 風疹：風疹は軽度の伝染性ウイルス性疾患であり、その影響に気づかれないことが多い。[ 39 ]妊娠初期の風疹感染は、TOFを含む様々な胎児奇形を引き起こすことが確認されている。[ 39 ]
  • 母親の年齢：母親の年齢が35歳を超えると、高血圧、糖尿病、甲状腺機能低下症、近親婚などの合併症により、妊娠にさまざまなリスクが生じる可能性があります。[ 40 ]これらの危険因子は胎児の発育に影響を及ぼし、冠動脈疾患（TOFを含む）、ダウン症候群、自閉症などのさまざまな胎児疾患につながる可能性があります。[ 40 ]

発生学的研究によると、大動脈肺中隔の前方不整列は、心室中隔欠損（VSD）、肺動脈狭窄、および大動脈の重複という臨床的組み合わせを引き起こすことが示されている。[ 21 ] : 200 右室肥大は、右室流出路を通る血流に対する抵抗から徐々に発症する。[ 10 ]

病態生理

ビデオ解説

健康な人では、妊娠20日頃に心臓が形成され、外側の心内膜管が1本の心管に融合します。その後、心管は折り畳まれ始め、心房と心室へと発達します。出生前は右心室が優位で、心臓への静脈還流の65%を受け取り、下半身、胎盤、肺への血流の主な供給源です。TOFの正確な原因は不明ですが、漏斗部中隔の前方偏位が心室中隔欠損（VSD）のずれを引き起こし、大動脈が重なり合って右心室閉塞を引き起こすという関連性が観察されています。[ 9 ]

肺動脈狭窄などの様々な因子も右室流出路閉塞の一因となる可能性があります。テット発作時には、全身血管抵抗の低下または肺血管抵抗の上昇が生理学的に観察されます。

TOFの主な解剖学的欠陥は、肺動脈流出中隔の前方偏位である。[ 10 ]この欠陥により、右室流出路（RVOT）の狭窄、大動脈のバイパス、およびVSDが生じる。[ 41 ]

4つの奇形

「四徴症」は4つの部分を示し、ここでは症候群の4つの解剖学的欠陥を意味します。[ 2 ]これは、同様の名前を持つ奇形学（発達異常や先天奇形（ファロー四徴症を含む）を扱う医学分野）と混同しないでください。以下は、ファロー四徴症で同時に現れる 4つの心臓奇形です

ファロー四徴症の心臓 A: 肺動脈狭窄、B: 大動脈の重なり、C: 心室中隔欠損（VSD）、D: 右室肥大
正常な心臓
病状 説明
肺漏斗部狭窄右室流出路の狭窄。肺動脈弁（弁狭窄）または肺動脈弁のすぐ下（漏斗部狭窄）で発生することがあります。[ 4 ]漏斗部肺動脈狭窄は主に心筋壁の過成長（中隔壁壁筋小柱の肥大）によって引き起こされますが、[ 42 ]重大大動脈の形成につながる事象も原因の一つであると考えられています。肺動脈狭窄が奇形の主な原因であり、他の関連奇形は肺動脈狭窄の代償機構として機能します。[ 43 ]狭窄の程度はTOF患者間で異なり、症状と重症度の主な決定要因です。この奇形は、まれに肺下狭窄または肺下閉塞と呼ばれることもあります。[ 44 ]
大動脈の通過両心室接続を有する大動脈弁。つまり、心室中隔欠損の上に位置し、右心室と左心室の両方に接続されています。大動脈が右心室にどの程度接続されているかは、「オーバーライド（重なり）」の程度と呼ばれます。大動脈基部は前方（前方）または中隔欠損の真上に偏位している場合もありますが、常に肺動脈基部の右側に異常位置しています。オーバーライドの程度は非常に大きく、弁の5～95%が右心室に接続されています。[ 42 ]
心室中隔欠損症（VSD） 心臓の下部にある二つの部屋（心室）の間にある穴。欠損孔は心室中隔の最上部（出口中隔）を中心とし、ほとんどの場合、単一かつ大きな欠損孔です。場合によっては、中隔の肥厚（中隔肥大）によって欠損孔の縁が狭くなることがあります。[ 42 ]
右室肥大右室は正常よりも筋肉質であり、胸部X線写真で特徴的な長靴型（coeur-en-sabot）の外観を示します。外心室中隔の配置異常により、右流出路への閉塞の増加に対処するために右室壁が肥大します。この特徴は、加齢とともに肥大のレベルが増加する傾向があるため、現在では二次的な異常であることが一般的に認められています。[ 45 ]
ファロー四徴症標本（UCT病理学学習センター所蔵）

ファロー四徴症患者の心臓には解剖学的多様性が認められる。[ 10 ]主に、右室流出路閉塞の程度は患者間で異なり、一般的に臨床症状と病気の進行を決定する。[ 10 ]

これはおそらく、大動脈肺中隔（別名肺動脈流出中隔）の不均等な成長に起因すると考えられます。 [ 21 ] : 199 大動脈が大きすぎるため「圧排」し、肺動脈から「血流を奪う」ため、肺動脈が狭窄します。その結果、心室壁の閉鎖が妨げられ、心室中隔欠損（VSD）が発生します。また、右側心室の圧が上昇し、右心室が負荷に耐えられるよう拡大します。[ 21 ] : 199

その他の異常

さらに、ファロー四徴症は、以下のような他の解剖学的異常を伴うことがあります。[ 25 ]：66–68 [ 46 ]

ファロー四徴症に伴う肺動脈閉鎖症（偽動脈幹症）は重症型であり[ 48 ]、右室流出路が完全に閉塞（閉鎖）し、胎児期に肺動脈幹が欠損する。[ 25 ]：67–68 これらの患者では、血液は右室から左室へ完全にシャントし、大動脈のみを介して送られる。肺への灌流は、全身動脈からの広範な側副血行路を介して行われ、場合によっては動脈管を介しても行われる。[ 25 ]：67–68

診断

ファロー四徴症の小児の胸部X線写真

ファロー四徴症の診断には、3つの異なる有用な診断検査が用いられます。[ 49 ]これらには、胸部X線写真、心電図、心エコー図が含まれます。[ 49 ]心エコー図は最終診断を決定し、通常、外科的治療計画に十分な情報を提供します。[ 49 ]現在、患者の約半数は出生前に診断されています。[ 49 ]鑑別診断とは、医師が患者の症状について2つ以上の病態を診断することであり、これにはチアノーゼの一次性肺疾患、チアノーゼ性心病変、肺動脈狭窄、動脈幹転位症などが含まれます。[ 49 ]

胸部X線写真

より洗練された技術が利用可能になる前は、胸部X線が決定的な診断方法でした。ファロー四徴症の心臓の異常な「 coeur-en-sabot」（長靴のような）外観は、典型的には胸部X線で観察できますが、ファロー四徴症の乳児のほとんどではこの所見は見られません。[ 50 ]長靴のような形状は、ファロー四徴症における右室肥大によるものです。肺野は、肺血流の減少により、しばしば暗くなります（間質性肺斑の欠如）。[ 51 ] : 171–172

心電図

心電図（ECG）は、心臓の状態を評価するための最も基本的な検査法の一つです。[ 52 ]小さな電極を胸部、腕、首などの体の特定の部位に貼り付けます。リードケーブルで電極を心電図装置に接続します。心臓の電気的活動が測定されます。[ 52 ]自然な電気刺激は、心臓の様々な部位の収縮を調整することで、血液の流れを正常に保つのに役立ちます。[ 52 ]これらの刺激は心電図によって記録され、心臓を通過する電気刺激の速度、リズム、強度、タイミングが示されます。[ 52 ]

心電図では右室肥大（RVH）と右軸偏位がみられる。[ 25 ] RVHは心電図ではV1誘導で高いR波、V5-V6誘導で深いS波として認められる。[ 53 ]

心エコー検査

先天性心疾患は現在、心エコー検査によって診断されています。心エコー検査は迅速で、放射線を必要とせず、非常に特異的であり、出生前にも行うことができます。[ 54 ]

心エコー検査では、心室中隔欠損（VSD）、右室肥大（RVH）、大動脈弁のバイパスが明らかになることで、TOFの存在が確定します。多くの患者は出生前に診断されます。カラードプラー（心エコー検査の一種）は、肺動脈狭窄の程度を測定します。さらに、新生児期には動脈管の綿密なモニタリングを行い、肺動脈弁を通る血流が十分であることを確認します。[ 25 ] [ 51 ] : 171–172

場合によっては、心エコー検査では冠動脈の解剖を明瞭に観察できないことがあります。このような場合には、心臓カテーテル検査が行われます。[ 21 ] : 37, 201

遺伝学

遺伝学の観点から、TOFのすべての乳児においてディジョージ症候群のスクリーニングを行うことが重要です。[ 21 ]：37、201

治療

テット発作

テット発作は、右室流出路の閉塞によって起こるチアノーゼ発作と定義されます。[ 55 ]テット発作は、泣き声、進行性頻呼吸、深呼吸など、さまざまな要因によって引き起こされる可能性があり、症状には、皮膚、爪、唇の青ざめ、激しい泣き声、呼吸困難などがありますが、これらに限定されません。[ 56 ]

テット発作はプロプラノロールなどのβ遮断薬で治療できるが、急性発作の場合は、換気量を減らすためにモルヒネやフェンタニルの鼻腔内投与[ 57 ] 、全身血管抵抗を増やすためにフェニレフリンやノルエピネフリンなどの血管収縮薬、体液量を増やすために静脈内輸液などの迅速な介入が必要である[ 21 ]。

酸素（100%）は強力な肺血管拡張薬であり、全身血管収縮薬でもあるため、発作の治療に効果的である可能性があります。酸素投与は、心室中隔欠損（VSD）を介した右心室から左心室への酸素化されていない血液のシャントを減少させ、肺への血流を増加させます。また、しゃがむ、膝胸位などの簡便な処置によって全身血管抵抗が増加し、酸素化されていない血液の右左シャントが全身循環へ流入するのを減少させることもできます。[ 21 ] : 18, 201 [ 22 ]

上記の治療に反応しない場合は、通常、挿管と鎮静が行われます。TET発作に対する最終治療は、体外式膜型人工肺（ECMO）とブラロック・トーマス・タウシッグシャント（BTTシャント）の併用です。[ 21 ] : 18, 201

全外科的修復

TOFの全外科的修復は根治手術です。TOFの修復にはさまざまな技術が用いられます。出生後の肺血流を確保する方法の1つは、体肺シャントを誘導して動脈管（DA）にステント留置することです。この外科的アプローチの成功率は83%です。[ 58 ]しかし、ほとんどの症例では経心房経肺動脈アプローチが用いられます。[ 59 ] : 153 修復は主に2つのステップ、すなわちパッチによるVSDの閉鎖と右室流出路の再建で構成されます。[ 60 ]

この開胸手術は、筋肉を慎重に切除することで右室流出路狭窄を軽減し、心室中隔欠損（VSD）を修復することを目的としています。 [ 59 ] : 154 右室流出路の再建には、主に 2 つの方法、すなわち経環状パッチ（TAP）または肺動脈弁温存手術（PVS）が用いられます。どちらの方法を選択するかは、個々の患者の解剖学的構造（特に肺動脈弁の大きさ）に基づいて決定されます。PVS では、術後 10 年、20 年、30 年の時点で全生存率、無イベント生存率、肺動脈逆流率に改善が見られました。PVS は、心室切開の有無にかかわらず行うことができます。ある研究では、PVS と心室切開を併用した患者と併用しなかった患者の間で、全生存率、無イベント生存率、肺動脈逆流率は同程度であることが確認されています。[ 61 ]

患者の心臓の解剖学的構造に応じて、追加の修復手術や再建手術が行われることもあります。[ 59 ]：153

無症状の患者における手術の時期は、通常、生後2ヶ月から1歳の間である。[ 21 ]：201–202 しかし、血中酸素濃度の悪化、重度のてんかん発作（チアノーゼ発作）、または新生児期早期からのプロスタグランジンへの依存（動脈管を開いたままにするため）を示す症状のある患者では、かなり緊急に計画する必要がある[ 21 ]：201–202

潜在的な外科的修復合併症としては、残存心室中隔欠損、残存流出路閉塞、完全房室ブロック、不整脈、右室流出路瘤、肺弁閉鎖不全症などがある。[ 60 ] : 59 長期合併症で最も一般的にみられるのは、肺弁逆流症と不整脈である。[ 62 ] TOF修復を受けた成人は、このような合併症を監視するために生涯にわたる監視が必要であり、監視の頻度は年齢、診断方法、および病状の重症度に応じて異なる。[ 63 ]

ファロー四徴症の完全修復術は当初、高い死亡リスクを伴っていましたが、このリスクは年々着実に低下しています。現在では、1歳以下の乳児でも手術が行われることが多く、周術期死亡率は5%未満です。[ 21 ]：205 術後、ほとんどの患者は症状のない活動的な生活を送っています。[ 21 ]：205 現在、長期生存率は90%近くに達しています。[ 21 ]：167 今日、成人のファロー四徴症患者数は増加し続けており、成人外来診療で最も多くみられる先天性心疾患の一つとなっています。[ 5 ]：100–101

緩和手術

当初の手術では、鎖骨下動脈と肺動脈の間に側端吻合、つまり全身動脈と肺動脈間のシャントを形成する必要がありました。[ 60 ] : 57 これにより、心臓から体外に送られる部分的に酸素化された血液の大部分が肺に送られ、肺循環を通る血流が増加し、症状が緩和されました。最初のブラロック・トーマス・タウシッグシャント手術は、1944年11月29日に生後15か月のアイリーン・サクソンに行われ、手術は一時的な成功を収めました。数か月後、サクソンは症状が悪化し、2歳の誕生日の直前に再び手術を受けました。彼女はその後すぐに亡くなりました。[ 64 ]

ポッツシャント[ 65 ]とウォーターストン・クーリーシャント[ 66 ] [ 67 ]も同様の目的で開発されたシャント手術であるが、現在では使用されていない。

現在、TOFの乳児に対しては、極端な場合を除いて、通常は緩和手術は行われません。[ 17 ] : 173 たとえば、症状のある乳児では、2段階修復（最初に全身動脈シャントを設置し、その後に全外科的修復を行う）が行われることがあります。[ 68 ]潜在的な合併症としては、肺血流不足、肺動脈の歪み、肺動脈の成長不足、後天性肺閉鎖症などがあります。[ 60 ] : 59

外科的修復へのアプローチ

ファロー四徴症の外科的修復の専門知識が何年も続いた後、長期の肺不全が右室機能と臨床予後に有害であるという新たな証拠に注目が移りました。[ 69 ] [ 70 ]その結果、肺動脈逆流を最小限に抑えながら右室流出路閉塞を緩和する外科手術の探求が激化しました。[ 69 ] [ 70 ]

ダクロンパッチを用いた制限された右室流出路再建と名目上の肺動脈輪拡大、または輪状温存アプローチとの組み合わせにより、94人のTOF乳児で一次完全修復結果が得られました。[ 69 ] [ 70 ]肺動脈輪のサイズは、予測どおり、後者の手法で治療された乳児の方が大きかったです。[ 69 ] [ 70 ]平均約8年間の追跡調査の後、最初のグループは中等度以上のPRを示しましたが、10年後の重度PRからの独立性には有意差はありませんでした。[ 69 ] [ 70 ]

さらに、2つの手法の間には右室拡張に有意差はなかった。[ 69 ] [ 70 ]最後に、TOFで肺輪を再建する際に、ごく小さな輪状切開と硬いダクロンパッチを使用して正常な成長期を通して肺輪の拡張を阻害すると、肺輪の完全性を完全に維持するのと同じ長期的な利益が得られることを発見した。[ 69 ] [ 70 ]

合併症

短期

残存する心室中隔欠損症と持続する右室流出路閉塞は、術直後によく見られる問題です。四徴症修復術後、心室頻拍、心房細動／粗動、心房内リエントリー性頻拍などの不整脈が発生する可能性があります。[ 9 ]広いQRS幅の頻拍では、心電図で右脚ブロックまたは左脚ブロックのパターンが示される可能性が高くなります。心臓修復術を受けた患者は、突然心臓死を経験する可能性があります。異常な心拍リズムの危険因子には以下が含まれます

  • 修理時の年齢[ 9 ]
  • 男性[ 9 ]
  • 術後3日目以降の一過性完全心ブロック[ 9 ]
  • QRS持続時間が180ミリ秒を超える[ 9 ]

長期的

先天性心疾患の成人患者は、年間約5％の割合で増加しており、小児人口の増加率を上回っています。[ 9 ] 肺不全による右室容量負荷、流出路パッチまたは心室切開による右室瘤、遠位肺動脈閉塞、心室肥大、心室拡大、両心室機能不全、大動脈基部の拡張および不全は、いずれもこれらの患者にみられる長期合併症です。[ 9 ]修正ファロー四徴症患者の死亡原因としては、不整脈、心不全、再手術による合併症が主な3つです。 180ミリ秒を超えるQRS幅、修復時の高齢（3歳以上）、有意な肺弁または三尖弁逆流、失神の既往、多巣性心室性期外収縮、および心室頻拍は、術後30年を経た突然死に関連する因子である。[ 71 ]肺不全は再手術の最も一般的な理由で、肺弁置換術の基準は伝統的に磁気共鳴画像法またはCTスキャンにおける逆流率の重症度に基づいてきた。右室と左室の収縮末期および拡張末期容積指数、駆出率、および閉塞性流出を引き起こす動脈瘤の存在は、すべてこの研究で見られるパラメータである。運動不耐性、心不全の徴候と症状、失神、および遷延する心室頻拍はすべて考えられる症状である。経カテーテル肺動脈弁置換法も肺動脈弁の置換に用いられる。[ 71 ]

妊娠

一般産科患者集団と比較して、ファロー四徴症を完全に修復した女性の転帰は同様です。[ 72 ]右室または左室機能不全を伴う肺動脈逆流の程度、および肺高血圧のレベルは、妊娠合併症のリスク増加と関連しています。[ 72 ]中等度の右室高血圧症または緩和シャント術を受けた女性では、胎児死亡の可能性が高くなります。一般人口の0.8%と比較して、ファロー四徴症の女性の子孫が先天性心疾患を発症する確率は3～5%です。22q11欠失が存在する場合、損傷した染色体が移行する確率は50%であり、先天性心疾患のリスクが高くなります。[ 72 ]

予後

ファロー四徴症を治療せずに放置すると、肺動脈幹の狭窄による抵抗増加のため、急速に右室肥大が進行します。 [ 21 ] : 199 これは右室から始まる心不全に進行し、しばしば左心不全や拡張型心筋症につながります。死亡率はファロー四徴症の重症度によって異なります。治療せずに放置すると、ファロー四徴症の死亡率は生後1年で35％、生後3年で50％になります。[ 62 ]未治療のファロー四徴症患者が成人まで進行することはまれです。[ 62 ]

ファロー四徴症の全外科的修復術を受けた患者は、血行動態が改善し、術後の心機能は良好から非常に良好であることが多く、運動耐容能はある程度から全くありません（ニューヨーク心臓協会クラスI-II）。[ 73 ]長期転帰は通常ほとんどの患者で非常に良好ですが、肺動脈逆流、肺動脈狭窄、残存心室中隔欠損、右室機能不全、右室流出路閉塞などの術後残存障害が余命に影響を与え、再手術の必要性を高める可能性があります。[ 21 ] : 205

TOFなどの修復されたCHD患者における心血管および脳血管の合併症は、健康な被験者と比較して人生の早い時期に発生します。[ 74 ]慢性肺動脈逆流症や右室拡張および機能不全もよく見られます。[ 75 ]

修正後30年以内に、患者の50％が再手術を必要とする。[ 62 ]再手術の最も一般的な原因は、肺弁の漏れ（肺弁閉鎖不全症）である。[ 62 ]これは通常、肺弁置換術と呼ばれる手術で修正される。[ 25 ] : 136

TOFの共通の予後因子の一つは虚血再灌流障害の発症である。不十分な心筋保護は、TOFの矯正における主な死亡原因の一つと考えられている。[ 76 ] [ 77 ]

併存疾患

TOF に併発する合併症は数多くあり、症状を悪化させる可能性があります。TOF では低出生体重や未熟児がよく見られます。これらの症例ではいずれも、死亡率と罹患率の両方が上昇することが確認されています。[ 78 ]右房と右心室の力学および肝臓の硬度の違いは、修復された TOF の成人、肺動脈閉鎖症、遷延性肺動脈狭窄症でも観察されています。[ 79 ]肺動脈閉鎖症の患者では、右心室から肺動脈への順方向血流が完全に失われています。そのため、肺血流は、通常は動脈管開存症を介した体循環からのシャントに完全に依存しています。TOF と肺動脈症の病態生理は、肺動脈の欠陥にのみ起因します。これらの患者は手術治療後も肺動脈狭窄や肺高血圧症のリスクが高いままである。[ 80 ]

まれな遺伝性疾患であるダノン病もTOFを合併することが観察されています。特に、QRS波の延長とPR間隔の短縮が顕著です。TOFで発見された遺伝子異常は、ダノン病の早期診断につながり、予後の改善につながる可能性があります。[ 81 ]

疫学

ファロー四徴症の有病率は0.02～0.04%と推定されており、これは出生100万人あたり約200～400例に相当します。[ 82 ] [ 12 ]先天性心疾患全体の7～10%を占め、最も一般的なチアノーゼ性心疾患です。[ 5 ] : 100～101 当初は男女とも同数に発症すると考えられていましたが、最近の研究では、ファロー四徴症は女性よりも男性に多く発症することが示されています。[ 83 ] [ 12 ]新生児の約100人に1人が先天性心疾患と診断され、そのうち10%がファロー四徴症と診断されています。[ 12 ]遺伝学的には、ダウン症候群やディジョージ症候群と最もよく関連しています[ 5 ] [ 25 ]ダウン症候群やその他の染色体異常は、TOFなどの先天性心疾患と同時に発生することが知られています。[ 12 ]

歴史

ファロー四徴症は、1671年にデンマークの研究者ニールス・ステーンセンによって初めて記載されました。[ 1 ] [ 15 ]ラテン語ではニコラウス・ステノとも呼ばれるステーンセンは、解剖学と地質学の先駆者であり、彼の研究は心臓の解剖学と病理学の分野に特に重要な貢献をしました。[ 9 ] 1888年にはフランスの医師エティエンヌ＝ルイ・アーサー・ファローによってさらなる記載が発表され、最終的に彼の名にちなんでファロー四徴症と命名されました。[ 1 ] [ 16 ] 1924年、カナダのモントリオール出身の小児心臓専門医モード・エリザベス・シーモア・アボットがこれをファロー四徴症と命名しました。[ 84 ]

1671年に発表された短い論文「パリにおける奇形の胎児の解剖」は、後に総称してTOFとして知られることになる病態を初めて記述した。特に、動脈の異常な形成、肺動脈の狭窄、動脈管の欠如、大動脈の重なり、そして肺動脈から大動脈へ血液が流れる胎児心循環が強調されていた。[ 9 ]それから100年以上後の1777年、オランダの医師エドゥアルト・サンディフォートは、彼が「青い少年」と呼んだ患者の症例を報告した。生後16ヶ月のこの患者は当初喘息と考えられていたが、剖検で動脈管や動脈管靭帯のない心臓奇形が明らかになり、この子はTOFで死亡した可能性があることが示唆された。[ 9 ] 1782年にスコットランドの医師ウィリアム・ハンターによって別の13歳の患者が報告された。ハンターは1774年の死後検査でこの患者が他の3人とともにチアノーゼを患っていたと記述した。[ 9 ]

プルトニー（1785年）、アバネシー（1793年）、ベル（1797年）、ドーシー（1812年）、ファレ（1814年）らが報告した症例も、TOFの現代的な理解に貢献しました。TOFの最初の症例報告は1816年にアメリカのペンシルベニア大学で行われ、その後、ピーコック（1858年と1869年）、ウィドマン（1881年）、そして最後にファロー（1888年）によって症例が報告され、ファローの名にちなんでTOFと命名されました。[ 9 ]ファローは、TOFを他のチアノーゼ性心疾患と区別する4つの主要な特徴を初めて簡潔に記述し、 5つ目の特徴として卵円孔開存を除外したことで顕著な業績を残しました。ファローは当初、TOFを「La maladie bleue」（フランス語で「青い病気」または「cyanose cardiaque」（心臓チアノーゼ））と呼んでいました。[ 9 ]

最初の緩和手術は1944年にジョンズ・ホプキンスで実施された。[ 85 ]この手術は外科医のアルフレッド・ブラロックと心臓専門医のヘレン・B・タウシグが担当し、ヴィヴィアン・トーマスも大きく貢献し、助手として名を連ねている。[ 3 ]この最初の手術は映画「Something the Lord Made」で描かれた。[ 64 ]シャントが機能するとアルフレッド・ブラロックを説得したのは、実はヘレン・タウシグだった。15か月のアイリーン・サクソンがブラロック・トーマス・タウシグ・シャントを受けた最初の人物だった。[ 64 ]さらに、ブラロック・トーマス・タウシグ手術は当初ファロー四徴症に対して利用できる唯一の外科的治療であったが、緩和治療であって治癒を目的としたものではなかった。ファロー四徴症の最初の完全修復術は、1954年にミネソタ大学のC.ウォルトン・リレハイ率いるチームによって11歳の男児に対して行われた。[ 86 ]乳児の完全修復術は1981年から成功を収めており、研究によると死亡率は比較的低いことがわかっている。[ 73 ]今日、成人のファロー四徴症患者数は増加し続けており、成人外来診療所で見られる最も一般的な先天性心疾患の1つである。[ 5 ] : 100–101

以下の疾患はファロー四徴症と類似した症状を示します。鑑別診断のために、これらの疾患の比較は貴重な知識となります

心房中隔欠損症

心房中隔欠損症（ASD）は、心臓の2つの心房の間に小さな開口部が存在する先天性心疾患の一種です。[ 87 ] [ 12 ]これらの異常の結果、心臓の右側への負担が増加し、肺への血流も増加します。[ 87 ] [ 12 ]これにより、肺への血流が過剰になり、心臓の右側の作業負荷が増加します。[ 87 ] [ 12 ] ASDに関連するもう1つの一般的な所見は、右室肥大（右心室の拡大とも呼ばれます）です。[ 12 ]

心室中隔欠損症

心室中隔欠損症（VSD）は、心室の1つが欠損している先天性心疾患の一種です。[ 88 ] [ 12 ]先天異常のある乳児では、2つの心房と1つの大きな心室がよく見られます。[ 88 ] [ 12 ]これらの疾患の症状には、異常に速い呼吸数（頻呼吸）、皮膚の青みがかった色（チアノーゼ）、喘鳴、速い心拍（頻脈）、および/または肝臓の異常な肥大などがあり、これらは他の先天性心疾患（肝腫大）の症状と類似しています。[ 88 ] [ 12 ] VSDはまた、心臓の周囲に体液が溜まり、うっ血性心不全を引き起こす可能性があります。[ 88 ] [ 12 ]

房室中隔欠損症

房室中隔欠損症（AVSD）は、心臓の隔壁と弁の発達不全を特徴とするまれな先天性心疾患です。[ 89 ] [ 12 ]うっ血性心不全は、この疾患の全体型を持つ乳児によく見られます。[ 89 ] [ 12 ]体の他の部分、特に肺に体液が蓄積します。[ 89 ] [ 12 ]肺うっ血（呼吸困難）により呼吸困難が生じることがあります。[ 89 ] [ 12 ]

僧帽弁狭窄症

僧帽弁狭窄症は、出生時に発生する（先天性）か、後天性に発症するまれな心臓異常である。[ 90 ] [ 12 ]僧帽弁の開口部が異常に狭くなることがこの疾患の特徴である。[ 90 ] [ 12 ]この疾患には、先天性と後天性の2つのタイプがあり、それぞれ症状が異なる。[ 12 ]先天性僧帽弁狭窄症の症状は、呼吸器感染症、呼吸困難、動悸、咳など多岐にわたる。[ 12 ]後天性僧帽弁狭窄症の症状も、意識消失、狭心症、全身倦怠感、腹部不快感など多岐にわたる。[ 12 ]

注目すべき事例

参照

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