ゲムシタビン

ゲムシタビン
臨床データ
発音/ dʒ ɛ m ˈ s aɪ t ə b iː n /
商号ジェムザール、その他[ 1 ]
その他の名前2', 2'-ジフルオロ2'デオキシシチジン、dFdC
AHFS / Drugs.comモノグラフ
妊娠カテゴリー
  • AU : D
投与経路静脈内
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
タンパク質結合10%未満
消失半減期短時間注入：32～94分長時間注入：245～638分
識別子
  • 4-アミノ-1-(2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-β- D-エリスロ-ペントフラノシル)ピリミジン-2( 1H )-オン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.124.343
化学および物理データ
式C 9 H 11 F 2 N 3 O 4
モル質量263.201  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • c1cn(c(=O)nc1N)[C@H]2C([C@@H]([C@H](O2)CO)O)(F)F
  • InChI=1S/C9H11F2N3O4/c10-9(11​​)6(16)4(3-15)18-7(9)14-2-1-5(12) 13-8(14)17/h1-2,4,6-7,15-16H,3H2,(H2,12,13,17)/t4-,6-,7-/m1/s1 チェックはい
  • キー:SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N チェックはい
  （確認する）

ゲムシタビンは、ジェムザールなどのブランド名で販売されており、[ 1 ]癌の治療に使用される化学療法薬です。[ 3 ]精巣癌、[ 4 ]乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌の治療に使用されます。[ 3 ] [ 5 ]静脈内注入で投与されます。[ 3 ]腫瘍の成長を抑制し、インターフェロンシグナル伝達のアップレギュレーションを介して、E型肝炎の原因物質であるオルソヘペウイルスAの複製を阻害します。[ 6 ]

一般的な副作用には、骨髄抑制、肝臓や腎臓の問題、吐き気、発熱、発疹、息切れ、口内炎、下痢、神経障害、脱毛などがあります。[ 3 ]妊娠中に使用すると胎児に悪影響を与える可能性があります。[ 3 ]ゲムシタビンはヌクレオシドアナログ系の薬剤です。[ 3 ]新しいDNAの生成を阻害することで細胞死を引き起こします。[ 3 ]

ゲムシタビンは1983年に特許を取得し、1995年に医療用として承認されました。[ 7 ]ジェネリック版は2009年に欧州で、2010年に米国で導入されました。 [ 8 ] [ 9 ] WHOの必須医薬品モデルリストに掲載されています。[ 10 ]

医療用途

ゲムシタビンは様々な癌腫の治療に用いられます。膵臓癌では単独で第一選択治療として、進行性または転移性膀胱癌および進行性または転移性非小細胞肺癌ではシスプラチンとの併用療法として用いられます。卵巣癌ではカルボプラチンとの併用療法として、転移性または外科的切除不能な乳癌ではパクリタキセルとの併用療法として第二選択治療として用いられます。 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

胆管癌[ 14 ]やその他の胆道癌の治療に適応外使用されている。[ 15 ]

禁忌および相互作用

ゲムシタビンの服用は、男女ともに妊孕性、性生活、月経に影響を及ぼす可能性があります。ゲムシタビンを服用している女性は妊娠してはいけません。また、妊娠中および授乳中の女性は服用しないでください。[ 16 ]

2014年時点では薬物相互作用は研究されていなかった。[ 12 ] [ 11 ]

副作用

ゲムシタビンは、分裂中の細胞を殺すことで作用する化学療法薬です。 [ 11 ]がん細胞は急速に分裂するため、ゲムシタビンはより高い割合でがん細胞を標的としますが、皮膚、頭皮、胃の内壁、骨髄などの多くの重要な細胞も急速に分裂するため、副作用が生じます。[ 17 ] : 265

ゲムシタビンの添付文書には、骨髄機能を抑制し、白血球、血小板、赤血球の減少を引き起こす可能性があること、また肝臓、腎臓、または心血管疾患のある人は慎重に使用する必要があることなどの警告が記載されています。ゲムシタビンを服用している人は生ワクチンを接種してはいけません。また、警告ラベルには、可逆性後頭葉脳症症候群、毛細血管漏出症候群、肺水腫、肺炎、成人呼吸窮迫症候群などの重篤な肺疾患を引き起こす可能性があること、そして精子に悪影響を与える可能性があることも記載されています。[ 11 ] [ 18 ]

使用者の10％以上に、呼吸困難、白血球と赤血球の減少、血小板数の減少、嘔吐と吐き気、トランスアミナーゼの上昇、発疹や皮膚のかゆみ、脱毛、尿中の血液とタンパク質、インフルエンザ様症状、浮腫などの副作用が現れる。[ 11 ] [ 16 ]

一般的な副作用（使用者の1～10％に発生）には、発熱、食欲不振、頭痛、睡眠障害、疲労感、咳、鼻水、下痢、口内炎や唇の痛み、発汗、背中の痛み、筋肉痛などがあります。[ 11 ]

血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は、ゲムシタビンを含む特定の化学療法薬に関連する、まれではあるものの深刻な副作用です。TTPは血液疾患であり、微小血管性溶血性貧血（MAHA）、神経学的異常、発熱、腎疾患を引き起こす可能性があります。[ 19 ]

薬理学

ゲムシタビンは親水性であるため、ヌクレオシド分子トランスポーター（ゲムシタビンの最も一般的なトランスポーターはSLC29A1、SLC28A1、およびSLC28A3）を介して細胞内に輸送される必要がある。 [ 20 ] [ 21 ]細胞内に入った後、ゲムシタビンはまずリン酸基が付加されて修飾され、ゲムシタビン一リン酸（dFdCMP）となる。[ 20 ] [ 21 ]これは、デオキシシチジンキナーゼ（DCK）という酵素によって触媒される律速段階である。 [ 20 ] [ 21 ]さらに2つのリン酸基が別の酵素によって付加される。3つのリン酸基が付加された後、ゲムシタビンは最終的にゲムシタビン三リン酸（dFdCTP）として薬理学的に活性となる。[ 20 ] [ 22 ]

ゲムシタビンは3回リン酸化されるとデオキシシチジン三リン酸として偽装し、細胞複製時に合成される新しいDNA鎖に組み込まれる。[ 3 ] [ 20 ] [ 21 ]

ゲムシタビンがDNAに取り込まれると、その隣には天然の、つまり正常なヌクレオシド塩基が付加されます。これは「マスクされた連鎖終結」を引き起こします。これは、ゲムシタビン自体が「欠陥のある」塩基であるにもかかわらず、隣接する天然のヌクレオシドの存在により、細胞の通常の修復システム（塩基除去修復）を回避してしまうためです。このように、ゲムシタビンが細胞のDNAに取り込まれると、修復不可能なエラーが発生し、DNA合成が阻害され、結果として細胞死に至ります。[ 3 ] [ 20 ] [ 21 ]

2つのリン酸基が結合したゲムシタビン（dFdCDP）にも活性があり、 DNAのヌクレオチド合成に必要なリボヌクレオチド還元酵素（RNR）を阻害します。ヌクレオチドの不足により、細胞はヌクレオチド合成に必要な成分を細胞外からより多く取り込もうとするため、ゲムシタビンの取り込みも増加します。[ 3 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 23 ]

化学

ゲムシタビンは合成ピリミジンヌクレオシドプロドラッグであり、デオキシシチジンの2'炭素上の水素原子がフッ素原子に置換されたヌクレオシド類似体である。[ 3 ] [ 24 ] [ 25 ]

以下に説明および写真で示す合成法は、イーライリリー社の研究所で行われたオリジナルの合成法です。合成は、D-マンニトールから2～7段階で合成できる、光学的に純粋なD-グリセルアルデヒド(R)-2を出発物質として開始します。次に、ブロモジフルオロ酢酸エチルを用いた「ビルディングブロック」アプローチによりフッ素を導入します。その後、標準条件下でリフォルマツキー反応を行うと、3:1のアンチ/シンジアステレオマー混合物が得られ、主生成物は1つです。ジアステレオマーの分離はHPLCで行われ、65%の収率でアンチ-3ゲムシタビンが得られます。[ 24 ] [ 25 ]少なくとも2つの他の完全合成法も、異なるグループによって開発されています。[ 25 ]

1988年にリリー研究所のヘルテルらが使用し発表したオリジナルの合成プロセスの図解

歴史

ゲムシタビンは、1980年代初頭にイーライリリー社のラリー・ハーテル研究室で初めて合成されました。抗ウイルス薬として開発されましたが、前臨床試験では試験管内で白血病細胞を死滅させることが示されました。[ 26 ]

1990年代初頭、ゲムシタビンは臨床試験で研究されました。膵臓がんの臨床試験では、ゲムシタビンが1年生存率を有意に向上させることが明らかになり、1995年に英国で承認されました[ 11 ]。また、1996年にはFDA（米国食品医薬品局）によって膵臓がんの治療薬として承認されました[ 5 ]。1998年には、ゲムシタビンは非小細胞肺がんの治療薬としてFDAの承認を受け、2004年には転移性乳がんの治療薬として承認されました[ 5 ] 。

欧州のラベルは2008年にEMAによって統一されました。[ 27 ]

2008年までに、リリーのゲムシタビンの全世界での売上高は約17億ドルでした。その時点で、米国特許は2013年に、欧州特許は2009年に失効する予定でした。[ 28 ]欧州で最初のジェネリックが2009年に発売され、[ 8 ]米国で特許に関する異議申し立てが行われ、その結果、リリーの重要な医薬品の製造方法に関する特許が無効になりました。[ 29 ] [ 30 ]ジェネリック企業は、化学物質自体の特許が失効した2010年に米国でこの薬の販売を開始しました。[ 30 ] [ 9 ]中国での特許訴訟は同国で注目を集め、2010年に解決しました。[ 31 ]

社会と文化

2017 年の時点で、ゲムシタビンは世界中で多くのブランド名で販売されています。アビン、アコジェム、アシタビン、アントリル、アクシゲム、ベンダシタビン、バイオジェム、ボリゲム、セルザール、シテジン、サイトジェム、サイトジェム、ダプラックス、DBL、デモザール、デルシン、エムシタブ、エネカムブ、エリオゲム、フォティネックス、ゲビナ、ゲマラータ、ゲンビン、ゲンビネ、ゲンビオ、ゲムセル、ゲムセチン、ゲムシビン、ゲムシカル、ゲムシペン、ゲムシレッド、ゲムシレナ、ゲムシット、ゲムシタビン、ゲムシタビナ、ゲムシタビン、ゲムシタビナム、ゲムシタン、ゲメダック、ゲムフロール、ジェムフル、ゲミタ、ジェムコ、ジェムリキッド、ジェムミス、ジェムニル、ジェムパワー、ゲムソル、ゲムスタッド、ゲムスタダ、ゲムタビン、ゲムタヴィス、ゲムタズ、ゲムテロ、ゲムトラ、ゲムトロ、ゲヴィク、ゲムシット、ジェムザール、ゲンタビム、ゲヌテン、ゲンビル、ゲロアム、ゲストレドス、ゲタノサン、ゲトミシ、ゲズト、ギトラビン、グラマゲン、ハクサニット、ジェムタ、カルベザール、メディゲム、メディタビン、ナビゲム、ナリアン、オンコジェム、オンコリル、パミジェノ、リボザール、サンタビン、シタゲム、シンタビン、ユー・ジエ、ゼ・フェイ、ゼフェイ。[ 1 ]

研究

臨床的に価値があり、静脈内または膀胱内に投与した場合にのみ有効であるため、経口投与できるように処方する方法が研究の対象となっている。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

薬理ゲノム学と薬理遺伝学の研究が進行中です。2014年の時点では、遺伝子検査が投与量の決定に役立つかどうかや、ゲムシタビンに最もよく反応する人は誰かについては明らかではありませんでした。[ 20 ]しかし、ゲムシタビンを細胞内に輸送するために使用されるタンパク質（SLC29A1、SLC29A2、SLC28A1、およびSLC28A3）の発現の多様性が、ゲムシタビンの効力の多様性につながるようです。同様に、ゲムシタビンの不活性化につながるタンパク質（デオキシシチジンデアミナーゼ、シチジンデアミナーゼ、およびNT5C）を発現する遺伝子と、その他の細胞内標的（RRM1 ​​、RRM2、およびRRM2B）を発現する遺伝子が、薬剤への反応の多様性につながります。[ 20 ]膵臓がんの変異自体がゲムシタビンへの反応をどのように決定するかを理解するための研究も進行中です。[ 35 ]

これは、先進国では珍しいが発展途上国では珍しくない、エイズ患者によく見られる癌であるカポジ肉腫の治療薬として研究されてきた。 [ 36 ]

参考文献

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