転移
扁平上皮癌が気管支を閉塞し、隣接リンパ節に転移している

転移
その他の名前転移性疾患
血行性転移を示すイラスト
発音
専門腫瘍学

転移とは、病原体が宿主の体内で最初の部位または原発部位から別の部位または二次的な部位に広がることです。 [ 1 ]この用語は通常、癌性腫瘍の転移を指す場合に使用されます。[ 2 ] このように、新たに病理学的に変化した部位が転移（mets）です。[ 3 ] [ 4 ]これは通常、癌細胞が隣接組織に直接広がり浸透する癌浸潤とは区別されます。[ 5 ]

がんは、細胞が遺伝子改変され、急速かつ無限に増殖するようになることによって引き起こされます。この制御不能な有糸分裂による増殖は、原発性異質腫瘍を形成します。腫瘍を構成する細胞は最終的に化生、異形成、そして退形成を経て、悪性表現型へと変化します。この悪性腫瘍は循環血への浸潤を招き、さらに腫瘍形成のための別の部位への浸潤へと繋がります。

循環腫瘍細胞（CTC）として知られる一部の癌細胞は、リンパ管や血管の壁を貫通し、血流に乗って体内の他の部位や組織に循環することができる。[ 6 ]それぞれリンパ行性拡散または血行性拡散として知られるこのプロセスは、単一細胞だけでなく細胞群、すなわちCTCクラスターの移動も可能にする。証拠は、CTCクラスターが転移の間中多細胞構成を維持し、二次腫瘍を形成する能力を高める可能性があることを示唆している。[ 7 ]この見方は、このクラスター構造の維持が転移の可能性を高めることに寄与するという癌脱出仮説と一致している。転移は癌の特徴の1つであり、良性腫瘍と区別するものである。[ 8 ]ほとんどの癌は転移する可能性があるが、その程度はさまざまである。例えば、基底細胞癌は転移することはめったにない。 [ 8 ]

腫瘍細胞が転移すると、新たな腫瘍は二次腫瘍または転移性腫瘍と呼ばれ、その細胞は元の腫瘍または原発性腫瘍の細胞と類似しています。[ 9 ]つまり、乳がんが肺に転移した場合、二次腫瘍は異常な肺細胞ではなく、異常な乳がん細胞で構成されます。肺に転移した腫瘍は、肺がんではなく転移性乳がんと呼ばれます。転移は、 TNM病期分類システムなどの癌の病期分類システムにおいて重要な要素であり、「M」を表します。全体的な病期分類では、転移があると癌はステージIVに分類されます。癌が転移すると、治癒的治療の可能性は大幅に低下するか、完全に失われることがよくあります。

兆候と症状

膵臓がんに起因する複数の淡い転移結節を示す肝臓の切断面

最初は近くのリンパ節が早期に攻撃されます。[ 10 ]固形腫瘍からの転移部位として最も一般的なのは肺、肝臓、脳、骨です。 [ 10 ]

進行癌は痛みを引き起こす可能性がありますが、それが最初の症状ではないこともよくあります。

しかしながら、症状を示さない患者もいる。[ 10 ]

病態生理学

転移性腫瘍は癌の末期に非常によく見られます。転移は血液、リンパ管、あるいはその両方を介して起こる可能性があります。転移の最も一般的な部位は、肺、肝臓、脳、そして骨です。[ 10 ]

現在、がんの転移経路を説明するために主に3つの理論が提唱されている。すなわち、上皮間葉転換（EMT）仮説と間葉上皮転換（MET）仮説、がん幹細胞仮説、マクロファージ・がん細胞融合ハイブリッド仮説である。また、特定の生化学的および/または物理的ストレスの影響下では、がん細胞は核排出を起こし、続いてマクロファージに取り込まれて融合し、がん融合細胞（CFC）が形成されるという新しい仮説も提案されている。[ 11 ]がん関連死亡の90％以上を占めるがん細胞の遠隔部位への転移の謎を解明するには、包括的な調査が必要である。重要な未解決の疑問は、核などのがん細胞の生存と移動を中心に展開している。がん細胞は毛細血管弁の通過や循環器系における流体力学的せん断力の課題に直面するため、CTCが転移の原因となる可能性は低い。さらに、癌細胞が転移ニッチに適応し、長期間休眠状態（腫瘍休眠）を維持する仕組みを理解することは、さらなる研究を必要とする難しい問題を提起している。[ 11 ]

遺伝的・生化学的調節に加えて、癌細胞とその周囲の微小環境の機械的力と物理的特性は、浸潤、血管内浸潤、循環、血管外浸潤、コロニー形成など、転移の複数の段階にわたって重要な役割を果たします。[ 12 ]

関与する要因

転移は、がん細胞が元の腫瘍部位を離れ、血流、リンパ系、または直接の拡張によって体の他の部分に移動するという一連の複雑なステップで構成されています。そのために、悪性細胞は原発腫瘍から離れ、周囲の細胞外マトリックス（ECM）を構成するタンパク質に付​​着して分解します。ECMは腫瘍を隣接組織から分離しています。これらのタンパク質を分解することにより、がん細胞はECMを突破して脱出することができます。転移の場所は必ずしもランダムではなく、さまざまなタイプのがんが、統計的な偶然だけで予想されるよりも高い割合で特定の臓器や組織に広がる傾向があります。[ 13 ]たとえば、乳がんは骨や肺に転移する傾向があります。この特異性は、ケモカイン[ 14 ]や形質転換成長因子ベータなどの可溶性シグナル分子によって媒介されているようです。[ 15 ]体は転移抑制因子として知られるタンパク質の作用を通じて様々なメカニズムで転移に抵抗しており、そのタンパク質は約12種類が知られている。[ 16 ]

ヒト細胞は、集団運動、間葉系運動、アメーバ運動といった様々な種類の運動を示します。がん細胞は、しばしば異なる種類の運動を日和見的に切り替えます。一部のがん研究者は、1種類以上の運動における必要な段階を何らかの方法で阻害することで、がんの進行を阻止、あるいは少なくとも遅らせる治療法を見つけたいと考えています。[ 17 ] [ 18 ]

転移カスケードの全段階には、いくつかの物理的プロセスが関与しています。細胞の移動には力の発生が必要であり、癌細胞が血管系を移動する際には、血管に物理的な隙間が形成される必要があります。[ 19 ]力に加えて、転移においては、様々な種類の細胞間接着および細胞とマトリックス間の接着の制御が非常に重要です。

転移の段階は、血管細胞（内皮細胞）、免疫細胞または間質細胞を含む様々な細胞型によって決定的に制御されている。腫瘍血管新生と呼ばれる新しい血管網の成長は、[ 20 ]癌の重要な特徴である。そのため、血管新生阻害剤が転移の成長を防ぐことが示唆されている。 [ 8 ]内皮前駆細胞は転移と血管新生に強い影響を与えることが示されている。[ 21 ] [ 22 ]内皮前駆細胞は腫瘍の成長、血管新生および転移に重要であり、DNA結合阻害剤1（ID1）を使用してマークすることができる。この新しい発見は、研究者が骨髄から血液、腫瘍間質、さらには腫瘍血管系に組み込まれている内皮前駆細胞を追跡できることを意味した。腫瘍血管系に組み込まれた内皮前駆細胞は、血管形成におけるこの細胞型が腫瘍の環境および転移において重要であることを示唆しています。さらに、骨髄中の内皮前駆細胞を除去すると、腫瘍の増殖および血管形成が著しく減少する可能性があります。したがって、内皮前駆細胞は腫瘍生物学において重要であり、新たな治療標的となります。[ 23 ]がんでは免疫系の制御不全が典型的に見られ、転移を含む腫瘍進行の多くの段階に影響を及ぼします。

エピジェネティック制御は、播種性腫瘍細胞の転移増殖においても重要な役割を果たしている。転移巣では、対応する原発性腫瘍と比較して、H3K4メチル化やH3K9メチル化といったヒストン修飾の変化が認められる。[ 24 ] 転移巣におけるこれらのエピジェネティック修飾は、遠隔臓器における播種性腫瘍細胞の増殖と生存を可能にする可能性がある。[ 25 ]

最近の研究では、PKC-iotaがEMT中にビメンチンを活性化することでメラノーマ細胞の浸潤を促進することが示されています。PKC-iotaの阻害またはノックダウンは、転移性メラノーマ細胞におけるE-カドヘリンおよびRhoAレベルの上昇と、総ビメンチン、リン酸化ビメンチン（S39）、およびPar6の減少をもたらしました。これらの結果は、PKC-ιがメラノーマにおけるEMTをアップレギュレーションするシグナル伝達経路に関与し、それによって転移を直接刺激することを示唆しています。[ 26 ]

最近、一連の注目を集めた実験により、エクソソーム小胞を介した細胞間クロストークの共選択が、浸潤転移カスケードのすべての段階に関与する重要な因子であることが示唆されている。[ 27 ]

ルート

転移は次の4つの経路で起こります。

経体腔的

悪性腫瘍の体腔への転移は、腹膜腔、胸膜腔、心膜腔、またはくも膜下腔の表面を貫通することで起こる可能性があります。例えば、卵巣腫瘍は経腹膜的に肝臓の表面に転移することがあります。

リンパ拡散

リンパ行性転移により、腫瘍細胞は原発腫瘍近くの所属リンパ節へ、そして最終的には体の他の部位へ運ばれます。これはリンパ節転移、陽性リンパ節、または所属リンパ節転移と呼ばれます。「陽性リンパ節」とは、悪性腫瘍の検査で陽性となった所属リンパ節を表すために医療専門家が使用する用語です。腫瘍を検査または切除する手術を行う際には、腫瘍部位近くの少なくとも1つのリンパ節を生検で検査するのが一般的な医療行為です。このリンパ節はセンチネルリンパ節と呼ばれます。リンパ行性転移は、癌腫の初期転移の最も一般的な経路です。[ 8 ]対照的に、肉腫がこの経路で転移することはまれです。原発腫瘍近くの所属リンパ節への局所転移は、予後不良の兆候ではありますが、通常は転移とはみなされません。リンパ系は最終的に胸管と右リンパ管から静脈角の全身静脈系および腕頭静脈に排出されるため、これらの転移細胞も最終的には血行性経路を通じて広がる可能性があります。

転移性黒色腫によってほぼ完全に置換されたリンパ節。茶色の色素はメラニンの局所的な沈着によるものです。

血行性転移

これは肉腫の典型的な転移経路ですが、腎臓由来の腎細胞癌や甲状腺濾胞癌など、特定の種類の癌においても好発する転移経路です。静脈は動脈よりも壁が薄いため、浸潤を受けやすく、転移は静脈血流のパターンに沿って進む傾向があります。つまり、血行性転移は原発腫瘍の位置によって異なるパターンを示すことが多いのです。例えば、大腸癌は主に門脈を通って肝臓に 転移します。

管腔拡散

一部の腫瘍、特に癌は、解剖学的な胆管腔に沿って転移することがあります。これらの腔には、例えば胆管、尿路、気道、くも膜下腔が含まれます。転移の過程は経体腔転移と類似しています。しかし、胆管系に同時に診断された腫瘍が、一つの転移過程なのか、それとも実際には同一の病原体によって引き起こされた独立した腫瘍（領域癌化）なのかは、しばしば不明瞭なままです。

臓器特異的な標的

いくつかの一般的な癌種における主な転移部位。原発性癌は「…癌」で示され、主な転移部位は「 …転移」で示される。[ 28 ]

特定の腫瘍は特定の臓器に播種する傾向があります。これは1889年にスティーブン・パジェットによって「種子と土壌」理論として初めて議論されました。 [ 29 ]転移細胞が特定の臓器に転移する傾向は「臓器指向性」と呼ばれます。例えば、前立腺がんは通常骨に転移します。同様に、結腸がんは肝臓に転移する傾向があります。胃がんは女性において卵巣に転移することが多く、これをクルーケンベルク腫瘍と呼びます。[ 30 ]

種子と土壌理論によれば、癌細胞は発生源以外では生存が困難であるため、転移するためには類似した特徴を持つ場所を見つける必要がある。[ 31 ]例えば、母乳からカルシウムイオンを集める乳がん細胞は、骨組織に転移し、そこで骨からカルシウムイオンを集めることができる。メラノーマが脳に転移するのは、おそらく神経組織とメラノサイトが胎児期の同じ細胞株から発生するためと考えられる。[ 32 ]

1928年、ジェームズ・ユーイングは種子と土壌の理論に異議を唱え、転移は純粋に解剖学的・機械的な経路によって起こると提唱した。この仮説は近年、循環腫瘍細胞（CTC）のライフサイクルに関するいくつかの仮説を提唱し、「フィルターとフロー」の観点から転移のパターンをよりよく理解できるという仮説に利用されている。[ 33 ]しかし、最新の証拠は、原発腫瘍が遠隔部位に前転移ニッチの形成を誘導することで臓器指向性転移を決定し、そこに侵入した転移細胞が生着して定着する可能性があることを示唆している。[ 27 ]具体的には、腫瘍から分泌されるエクソソーム小胞が前転移部位にホーミングし、そこで血管新生などの転移促進プロセスを活性化し、免疫組織学的構造を変化させることで、二次腫瘍の増殖に好ましい微小環境を育むことが示されている。[ 27 ]

転移と原発性癌

転移は常に原発性癌と同時に起こると考えられており、転移とは、体の他の部位の癌細胞から発生した腫瘍です。しかし、腫瘍内科を受診する患者の10%以上は、原発性癌が見つからないまま転移を起こしています。このような場合、医師は原発性癌を「不明」または「潜在性」と呼び、患者は原発不明癌（CUP）または原発不明腫瘍（UPT）と呼ばれます。 [ 34 ]癌全体の3%は原発不明癌であると推定されています。[ 35 ]研究によると、単純な問診では癌の発生源が明らかにならない場合（喀血：「おそらく肺癌」、血尿：「おそらく膀胱癌」）、複雑な画像診断でも明らかにならないことが示されています。[ 35 ]このような症例では、原発性腫瘍が後から現れることもあります。

免疫組織化学染色を用いることで、病理学者はこれらの転移の多くを特定することが可能になりました。しかし、病理学的に診断された部位の画像から原発巣が明らかになることは稀です。まれな症例（例えば、黒色腫）では、剖検においても原発巣が発見されないことがあります。そのため、原発巣が完全に退縮しても転移巣が残る可能性があると考えられています。また、腫瘍が小さすぎたり、異常な位置にあったりして診断できない場合もあります。

診断

胸部X線写真で肺転移が認められる

転移性腫瘍の細胞は原発性腫瘍の細胞と類似しています。癌組織を顕微鏡で観察し、細胞の種類を特定すると、医師は通常、その種類の細胞が組織サンプルを採取した体の部位に通常存在するかどうかを判断できます。

例えば、乳がん細胞は、乳房内で発見されても、体の他の部位に転移されても、見た目は同じです。そのため、肺の腫瘍から採取した組織サンプルに乳がん細胞に似た細胞が含まれている場合、医師は肺腫瘍が二次腫瘍であると診断します。しかし、原発腫瘍の特定は非常に困難な場合が多く、病理医は免疫組織化学染色、FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）などの補助的な技術を用いなければならない場合があります。これらの技術を用いても、原発腫瘍が特定されない場合もあります。

転移性癌は原発腫瘍と同時に発見されることもあれば、数か月または数年後に発見されることもあります。過去に癌治療を受けた患者に2つ目の腫瘍が見つかった場合、それは原発腫瘍よりも転移であることが多いです。

これまで、ほとんどの癌細胞は転移能が低く、体細胞変異によって転移能を獲得する稀な細胞が存在すると考えられていました。[ 36 ] この理論によれば、転移性癌の診断は転移が起こった後にのみ可能となります。従来の癌診断方法（例えば生検）では、癌細胞の一部の集団のみを検査し、転移能を持つ集団からサンプルを採取することはほとんど不可能でした。[ 37 ]

転移発生における体細胞変異説は、ヒトの癌においては実証されていません。むしろ、原発腫瘍の遺伝子状態がその癌の転移能力を反映していると考えられます。[ 37 ] 原発性腺癌と転移性腺癌の遺伝子発現を比較した研究では、発現によって原発性腫瘍と転移性腫瘍を区別できる遺伝子のサブセットが特定され、「転移シグネチャー」と呼ばれています。[ 37 ] このシグネチャーにおいて発現が上昇している遺伝子には、 SNRPF、HNRPAB、DHPS、セキュリンなどがあります。 アクチン、ミオシン、MHCクラスIIの発現低下もこのシグネチャーと関連していました。さらに、これらの遺伝子の転移関連発現は一部の原発性腫瘍でも観察されており、転移能を持つ細胞を原発性腫瘍の診断と同時に特定できることを示唆しています。[ 38 ]最近の研究では、癌における染色体不安定性（CIN）と呼ばれる遺伝的不安定性が転移の要因として特定されています。[ 39 ]攻撃的な癌細胞では、不安定な染色体からのDNA断片が細胞質に漏れ出し、自然免疫経路が慢性的に活性化し、癌細胞に乗っ取られて遠隔臓器に転移します。

この転移シグネチャーの発現は予後不良と相関しており、いくつかの種類の癌において一貫していることが示されています。原発腫瘍で転移シグネチャーが発現している患者では、予後がさらに悪いことが示されています。[ 37 ]さらに、これらの転移関連遺伝子の発現は、腺癌 に加えて他の種類の癌にも当てはまることが示されています。乳癌、髄芽腫、前立腺癌の転移はすべて、これらの転移関連遺伝子の同様の発現パターンを示しました。[ 37 ]

この転移関連シグネチャーの同定は、原発腫瘍内で転移能を持つ細胞を同定する上で有望であり、これらの転移関連癌の予後改善への期待が持たれています。さらに、転移時に発現が変化する遺伝子を同定することで、転移を阻害するための潜在的な標的が提供されます。[ 37 ]

管理

治療と生存は、がんが局所に留まるか、体内の他の部位に転移するかによって大きく左右されます。がんが他の組織や臓器に転移すると、通常、患者の死亡率は劇的に高まります。一部のがん、例えば白血病、血液がん、脳腫瘍などは、転移することなく死に至ることもあります。

がんが転移した後でも、放射線手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、ホルモン療法、手術、あるいはこれらの治療法を組み合わせた「集学的治療」による治療が行われることがあります。治療法の選択は、原発がんの種類、転移の大きさと場所、患者の年齢と全般的な健康状態、過去に受けた治療の種類など、多くの要因によって異なります。原発性潰瘍性大腸炎（CUP）と診断された患者の場合、原発腫瘍が特定できない場合でも、治療が可能な場合が多くあります。

現在の治療法では転移性癌を治癒することはほとんど不可能ですが、精巣癌や甲状腺癌などの一部の腫瘍は通常治癒可能です。

緩和ケアは、重篤な病気を持つ人々の生活の質を改善することを目的としたケアであり、転移の管理プログラムの一部として推奨されています。[ 40 ]脳転移に対する放射線療法に関する文献の系統的レビューの結果、生活の質、機能状態、認知効果に関する比較効果と患者中心の成果を通知する証拠はほとんどないことがわかりました。[ 41 ]

研究

転移は腫瘍細胞の移動の結果であると広く認められていますが、一部の転移は異常な免疫細胞による炎症プロセスの結果であるという仮説があります。 [ 42 ] 原発腫瘍がない状態で転移癌が存在することは、転移が必ずしも原発腫瘍から離れた悪性細胞によって引き起こされるわけではないことを示唆しています。[ 43 ]

サルナ氏の研究チームは、色素が濃いメラノーマ細胞のヤング率が約4.93であるのに対し、色素が薄いメラノーマ細胞ではわずか0.98であることが証明しました。[ 44 ]別の実験では、メラノーマ細胞の弾力性が転移と増殖に重要であることが分かりました。色素が薄い腫瘍は色素のある腫瘍よりも大きく、転移しやすいことが分かりました。メラノーマ腫瘍には色素細胞と色素が薄い細胞の両方が存在し、薬剤耐性と転移性の両方を持つ可能性があることが示されました。[ 44 ]

歴史

原発癌から近傍組織への局所転移の可能性を初めて報告した医師はイブン・シーナーであった。彼は『医学典範』の中で乳癌と転移の症例を記している。彼の仮説は患者の臨床経過に基づいていた。[ 45 ] [ 46 ]

2014年3月、研究者らは転移性癌を患った人類最古の完全な例を発見した。腫瘍は、2013年にスーダンの紀元前1200年頃の墓で発見された3000年前の骨格に発生していた。この骨格は、X線撮影と走査型電子顕微鏡を用いて分析された。この研究結果は、 Public Library of Science誌に掲載された。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

語源

転移とは、「転移」を意味する古代ギリシャ語 (μετάστασις) で、μετά ( meta は「次の」) と στάσις ( stasis は「配置」を意味します) から来ています。

参照

参考文献

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