血管新生におけるプロテアーゼ

血管新生は、血管形成で形成された既存の血管か​​ら新しい血管を形成するプロセスです。これは、細胞、可溶性因子、細胞外マトリックス（ECM）間の広範な相互作用を伴う非常に複雑なプロセスです。血管新生は正常な生理的発達に不可欠ですが、成人の炎症、創傷治癒、虚血、および関節リウマチ、血管腫、腫瘍増殖などの病的状態でも起こります。[ 1 ] [ 2 ]タンパク質分解は、新しい血管の形成に関与する最初で最も持続的な活動の1つであることが示されている。マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン（ADAM）、スロボスポンジンモチーフを含むディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン（ADAMTS ）、システインおよびセリンプロテアーゼなど、多数のプロテアーゼが血管新生に関与しています。この記事では、これらのプロテアーゼが血管新生の調節において果たす重要かつ多様な役割に焦点を当てています。

MMP

マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は、亜鉛依存性エンドペプチダーゼの大規模な多重遺伝子ファミリーです。MMPファミリー全体は、既知のすべてのECM高分子を分解することができます。MMPの活性は、転写レベル、翻訳後段階のタンパク質分解による切断、そして組織メタロプロテアーゼ阻害因子（TIMP）として知られる内因性阻害因子によって制御されています。血管新生、腫瘍増殖、転移など、様々な病態におけるマトリックスメタロプロテアーゼとTIMPの役割は研究され、非常に詳細に記述されています。

マトリックスメタロプロテアーゼには 5 つの保存されたドメイン/ 配列モチーフが含まれています。

  1. シグナルペプチド配列は、合成中に酵素を粗面小胞体へ誘導する。
  2. プロペプチドドメインは切断されて酵素を活性化する
  3. 保存されたZn 2+結合領域を含み、酵素活性を媒介する触媒ドメイン
  4. 基質特異性を提供するヘモペキシンドメイン
  5. 小さなヒンジ領域。ヘモペキシンドメインが基質を触媒ドメインの活性コアに運ぶことを可能にする。

マトリックスメタロプロテアーゼには、膜型MMP（MT-MMP）と呼ばれるサブファミリーがあり、これは追加の膜貫通ドメインと短い細胞質ドメインを有しています。MMPはプロペプチドドメインの除去によって活性化された後、その活性はTIMPによって制御されます。TIMPはMMPの活性を特異的かつ可逆的に阻害します。これまでに、このファミリーにはTIMP1～4の4つのメンバーが同定されています。すべてのTIMPは12個の保存されたシステイン残基を含み、それらは6つのジスルフィド結合を形成します。TIMPのC末端ドメインは非常に多様であり、好ましいMMP標的に対する特異性を付与します。[ 3 ] [ 4 ]

アダム/アダムツ

ADAM17

ADAM は膜貫通型糖タンパク質および分泌型糖タンパク質のファミリーを構成し、ヘビ毒メタロプロテアーゼおよび MMP と関連があります。MMP と同様に、ADAM は複数の保存されたドメインで構成されています。プロペプチド、メタロプロテアーゼ、ディスインテグリン様、システインリッチ、上皮成長因子様ドメインが含まれますが、非動物生物ではドメイン構成のバリエーションが観察されています。[ 5 ] 膜アンカー型 ADAM には膜貫通ドメインと細胞質ドメインが含まれます。ADAM ファミリーに含まれるドメインは特性が解析され、機能的および構造的役割が明らかになっています。[ 6 ] ADAM には、触媒として不可欠な亜鉛イオンに結合する 3 つのヒスチジン残基を持つコンセンサス配列が含まれます。プロペプチドは、フリン型プロテアーゼ によって切断されて除去され、活性酵素が生成されます。ほとんどのMMPのプロペプチドは、トリプシン、プラスミン、キモトリプシンなどのプロテアーゼによって切断されます。[ 7 ] ADAMは、細胞外ドメインの切断、成長因子の利用可能性の調節、細胞-マトリックス相互作用の媒介 など、さまざまな細胞表面リモデリングプロセスに関与しています。ADAM17 とADAM15は最近、内皮細胞（EC）で同定されました。[ 8 ]

ADAMTSは、少なくとも1つのトロンボスポンジンI型配列反復モチーフ（TSR）を含むADAM関連メタロプロテアーゼのサブファミリーです。これらは分泌タンパク質であり、TSRによってECMへの局在が促進され、基質に近接して配置されます。機能的には、ADAMTSはプロコラーゲンアミノペプチダーゼ、アグリカナーゼ、そしてフォン・ヴィレブランド因子を切断するADAMTS13の3つのグループに分類されます。MMPとは異なり、TIMPはADAMおよびADAMTSをより選択的に阻害します。TIMP3 はADAM17および12、ならびにADAMTS4および5を阻害できます。ADAM8 およびADAM9はTIMPによる阻害を受けません。

その他のタンパク質分解酵素

血管新生を促進する酵素のクラスは他にも数多く特定されています。これらには、セリン、アスパラギン酸、システイン型のプロテアーゼが含まれます。セリンプロテアーゼファミリーの非常に特徴的な例としては、プラスミノーゲン活性化因子-プラスミン系があり、これは血管リモデリングに関与することが示されている。組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）とウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ウロキナーゼ、uPA）は、プラスミノーゲンを切断して活性化するセリンプロテアーゼです。プラスミノーゲンの活性化型であるプラスミンは、フィブリン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリカンなどのさまざまなECM成分に作用できる広範囲のプロテアーゼです。[ 9 ] さらに、プラスミンはさまざまな他のMMPを活性化することもできます。

ヒトにおいて、カテプシンシステインプロテアーゼまたはシステインカテプシンのグループは、カテプシンB、C、F、H、L1、L2、K、O、S、W、およびX/Zの11のファミリーメンバーで構成されています。[ 10 ]システインカテプシンは不活性なチモーゲン として合成され、プロペプチドのタンパク質分解による除去によって活性化されます。これらの酵素は主にリソソームに局在し、末端タンパク質の分解と処理に機能します。カテプシンは細胞から分泌され、細胞表面に結合してECMを分解することもできます。カテプシンファミリーの11メンバーすべてを研究した結果、腫瘍形成および腫瘍関連血管新生におけるそれらの重要性が明らかになりました。[ 11 ]化学プローブと生体内イメージング技術 を用いたカテプシン活性の検査により、膵島腫瘍形成のRIP-Tag2トランスジェニックマウスモデルにおいて、血管新生血管と癌の浸潤前線におけるカテプシン活性の増加が実証された。

アミノペプチダーゼは、タンパク質のアミノ末端からアミノ酸を除去する エキソペプチダーゼとして機能します。アミノペプチダーゼN（CD13/APN）は、成長中の血管の内皮細胞に多く発現しています。[ 12 ] CD13/APN阻害剤は腫瘍の増殖を劇的に阻害します。

エクトドメインシェディング

細胞外ドメイン切断 ADAM メタロプロテアーゼの図。

近年、細胞外ドメインの切断は、 Notch、ErbB-4、アンジオポエチン受容体Tie-1 などの特定の受容体の活性化の初期段階であることが明らかになっています。Notch -1シグナル伝達は内皮細胞の分化と腫瘍血管新生に必須であり、一方、アンジオポエチン受容体Tie-1は胎児の血管形成を促進します。[ 13 ] [ 14 ] Notch-1とTie-1は、リガンドに結合すると、ADAM17とADAM10によって細胞外ドメインのタンパク質分解切断を受けます。この切断により、細胞質断片が細胞シグナル伝達のために解放されます。Notch-1の場合は、核に移行します。

多くのサイトカインと成長因子は膜結合型プロフォームとして合成され、活性化のためにタンパク質分解による切断を受ける。エフリンEPH受容体A2とA3はADAM10によって切断され、切断された可溶性Eph受容体が生成され、マウスの腫瘍血管新生を阻害する。[ 15 ] その他の例としては、可溶性Eセレクチンのタンパク質分解による切断、[ 16 ] MMP-12によるウロキナーゼ受容体（uPAR）の切断による白血球と前駆細胞に対する走化性を持つ可溶性uPARの生成、ADAM10とADAM17によるインターロイキン-6受容体の切断があり、これは内皮細胞でインターロイキン-6シグナル伝達を促進する。[ 17 ]腫瘍細胞では、セマフォリン4Dが膜結合型からMT1-MMP（MMP-14）によって切断される。その後、内皮細胞上のプレキシン B1と相互作用して、血管新生促進性の走化性を促進する。[ 18 ] ADAM プロテアーゼによる膜アンカー型サイトカインまたは成長因子のシェディングは、さまざまなシグナル伝達イベントに関連している可能性がある。あるいは、リガンドが離れた受容体に拡散するためにシェディングが必要である可能性がある。シグナリングリガンドを除去することによるシグナルのダウンレギュレーション、または受容体の切断と放出には、シェディングが必要である可能性がある。受容体の放出により、リガンドを隔離することでデコイとして機能する可溶性受容体も生成される可能性がある。これらの知見は、エクトドメインシェディングが血管新生に関与するさまざまな細胞イベントを促進する普遍的なプロセスであることを示している。強力な生物学的修飾因子が生成されることを考えると、高度に制御されたメカニズムによって制御されている可能性が高い。ADAM および MT-MMP に加えて、膜結合型セリンプロテアーゼもエクトドメインシェディングに役割を果たしている可能性がある。

細胞外マトリックス（ECM）のタンパク質分解

上皮、内皮、結合組織と関連した細胞外マトリックスを示す図。

既存の血管か​​ら毛細血管が形成されるには、親細静脈の毛細血管膜と、局所および遠位の ECM の両方のリモデリングが必要です。血管新生の開始時に、内皮細胞 (EC) は、標的組織に移動して侵入するために、3 つの異なるバリアをリモデリングする必要があります。最初は、内皮と血管平滑筋細胞または周皮細胞の間の基底膜、次に血管系から漏出したフィブリノーゲンから形成されたフィブリンゲル、最後に標的組織の細胞外マトリックスです。血管基底膜は、 IV 型コラーゲン、XV 型コラーゲン、XVIII 型コラーゲン、ラミニン、エンタクチン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、およびオステオネクチンで構成されています。基底膜のこれらの成分はすべて、MMP-2、3、7、9などの基質です。MMP活性の阻害剤は、血管新生の制御におけるこれらのタンパク質の重要性に着目しました。ECは基底膜を通過した後、血管床由来のフィブリノーゲンから重合された高密度のフィブリンゲルを通過して侵入する必要があります。[ 19 ] tPAまたはuPA によって産生される効果的なフィブリノリジンであるプラスミンは、このプロセスに不可欠であると考えられていましたが、プラスミノーゲン欠損マウスは、フィブリンに富む組織における新生血管形成の大きな欠陥を示しません。[ 20 ]これらの知見は、ECがECMの再構築に使用するタンパク質分解酵素の量が多様であることを浮き彫りにしています。たとえば、MMP-3、7、8、12、13はフィブリノーゲンを 切断できます。[ 21 ]

MMP活性は、血管新生過程において最も初期かつ持続的に起こるプロセスの一つです。無血管性腫瘍から血管性腫瘍への移行を研究することで、Fangらは血管新生におけるMMP-2の重要な役割を解明しました。血管新生腫瘍では無血管性腫瘍と比較してMMP-2の発現と活性が上昇しており、 MMP-2を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドを添加すると、無血管性表現型を維持したまま血管新生の開始が阻害されました。このデータは、他の報告と併せて、MMP活性が血管新生および腫瘍発達の初期段階の開始に必要であることを示唆しています。MMP欠損マウスの作製は、血管新生の制御におけるMMPの役割について重要な知見をもたらしました。例えば、MMP-2ノックアウトマウスは正常に発達しますが、角膜血管新生が著しく阻害されます。[ 22 ]

血管新生の調節因子としてのタンパク質分解フラグメント

ECM タンパク質の多数のタンパク質分解フラグメントまたはドメインは、血管新生に対してプラスまたはマイナスの活性を発揮することが報告されています。このような制御活性を持つドメインを含む天然タンパク質は通常は不活性ですが、これはおそらく天然タンパク質構造に隠れた潜在的セグメントであるためです。 アンジオスタチンは、血管新生阻害活性を持つ 38 kDa のプラスミノーゲンフラグメントです。アンジオスタチンフラグメントには、いくつかの異なるレベルで阻害活性を発揮するクリングルドメインが含まれており、内皮細胞の移動と増殖を阻害し、アポトーシスを増加させ、接着斑キナーゼ(FAK) の活性を調整します。 エンドスタチンは、コラーゲン XVIII の 20 kDa フラグメントです。エンドスタチンの主な役割は、内皮細胞の移動を強力に阻害し、アポトーシスを誘導することです。[ 23 ]これらの効果は、インテグリンやセリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼ などのさまざまな血管新生関連タンパク質と相互作用して干渉することによって媒介されます。多数の研究により、エラスチンの可溶性前駆体であるトロポエラスチン、またはタンパク質分解性エラスチン断片が多様な生物学的特性を持つことが実証されています。Nackmanらは、エラスターゼによって生成されたエラスチン断片が、血管新生と相関する動脈瘤疾患のいくつかの特徴的所見を媒介することを実証しました。オステオネクチンは、ECを含む多くの細胞型によって産生される金属結合糖タンパク質です。最後に、エンドレペリンは、パールカンのカルボキシ末端に由来する血管新生阻害剤として最近報告されました。[ 24 ]ナノモル濃度のエンドレペリンは、フィブロネクチンやI型コラーゲンなどのさまざまな基質へのECの接着を阻害することにより、さまざまなin vitroおよびin vivoモデルでECの移動と血管新生を阻害します。

主にECM由来の大型タンパク質のタンパク質分解によって生成される内因性阻害剤または活性化因子は、腫瘍の増殖と血管新生の調節に寄与することが証明されています。本稿では、血管新生におけるECの挙動と機能を変化させる既知のタンパク質分解フラグメントのごく一部についてのみ言及しています。この豊富なフラグメントは、抗血管新生療法および抗癌療法への可能性を秘めているため、ますます注目を集めています。

成長因子のタンパク質分解活性化

プロテアーゼは細胞-マトリックス相互作用を調節するだけでなく、血管新生増殖因子やサイトカインを活性化することで血管新生の開始と進行を制御することもできる。血管 新生促進増殖因子である肝細胞増殖因子（HGF）は、プラスミノーゲン関連のセリンプロテアーゼであるHGF活性化因子によって活性化される。 [ 25 ]塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）や血管内皮増殖因子（VEGF） などのいくつかの増殖因子は、様々なプロテオグリカンによって細胞外マトリックス（ECM）に捕捉されている。これらのプロテオグリカンのタンパク質分解によって増殖因子が遊離し、受容体に到達して細胞の挙動に影響を与える。間接的に血管新生に影響を与える増殖因子も、タンパク質分解活性化の標的となる。例えば、プラスミノーゲン活性化因子は、骨ECMから潜在性の形質転換増殖因子β（TGF-β）を活性化し、骨における血管新生を調節する。[ 26 ]

プロテアーゼは成長因子の利用可能性を変える能力があるだけでなく、その特性も修正することができます。この能力は、 MMP-3 または MMP-9 によって切断されて VEGF 121と同様の特性を持つより小さな分子になるVEGF 165で示されました。[ 27 ] VEGF のこれらの 2 つのアイソフォームは非常に異なる特性を持っています。VEGF 165は、腫瘍血管新生中に規則的な血管パターンを誘導します。対照的に、VEGF 121と切断された VEGF 165は、おそらくヘパラン硫酸に結合できないため、不規則なパターンの新生血管を引き起こし、その結果、ECM に埋もれた空間情報を提供しません。血管新生におけるもう 1 つの重要な因子である間質細胞由来因子 1 (SDF-1) も、アミノジペプチダーゼであるジペプチジルペプチダーゼ 4 (DPP4)によって修飾されます。 SDF-1の切断によりヘパラン硫酸との親和性が低下し、受容体CXCR4との相互作用も減少する。[ 28 ] ADAMファミリーのプロテアーゼは、血管新生促進因子と血管新生阻害因子のバランスを変化させる能力があることから、ますます注目を集めている。ADAM17は、膜結合型前駆体から活性腫瘍壊死因子α（TNFα）とヘパリン結合性EGF様成長因子（HB-EGF）を放出することができ、間接的に血管新生に影響を与えることができる。[ 29 ]

血管新生阻害剤としてのプロテアーゼ

プロテアーゼは血管新生を促進するだけでなく、その過程にブレーキをかける能力も有する。その一例は、MMPによる血管新生阻害因子の処理である。前述のように、MMPはプラスミノーゲンとコラーゲンXVIIIを内因性血管新生阻害因子であるアンジオスタチンとエンドスタチンに分解することが示されている。MMP-2自体は、その触媒ドメインとは独立した抗血管新生特性を有する。血管新生中のMMP-2活性には、EC細胞表面上のインテグリンαvβ3とMMP-2の相互作用が必要であると考えられる。MMP- 2のカルボキシ末端にあるヘモペキシン様ドメインは、活性型MMP-2とEC表面上のインテグリンαvβ3とのこの相互作用を阻害し、MMP -2活性を阻害することができる。[ 30 ]

血管新生の間、ADAM15はECで優先的に発現する。ADAM15はRGD (アルギニン-グリシン-アスパラギン酸)モチーフを介してディスインテグリンドメインでインテグリンα v β 3およびα 5 β 1と相互作用することができる。ほとんどのディスインテグリンはこの保存されたRGDモチーフを含むが、ADAM15はADAMファミリーの中でこのモチーフを含む唯一のメンバーである。ヒトADAM15の組み換えディスインテグリンドメインは、増殖​​、接着、遊走、毛細血管形成など、さまざまなEC機能をin vitroで阻害する。[ 31 ] ADAM15ディスインテグリンドメインの過剰発現は、血管新生、腫瘍増殖、および転移の阻害をもたらした。一方、全長ADAM15がin vivoで阻害的役割を果たすかどうかは示されていない。ADAMTS1 およびADAMTS8は、 2つの機能的血管新生アッセイにおいてin vitroで血管新生を阻害する。両酵素は角膜ポケットアッセイにおいてbFGF誘導性血管新生を阻害し、絨毛尿膜アッセイにおいてVEGF誘導性血管新生を阻害する。[ 32 ] これらのデータを総合すると、プロテアーゼは血管新生の正と負の両方の調節因子として機能できることが示唆される。

タンパク質分解と細胞移動

血管新生には細胞の移動と浸潤性増殖が必要である。これは、細胞がECMを透過して前進することを可能にする細胞接着の形成と剥離の間のバランスのとれた相互作用によって促進される。[ 33 ] 細胞は、多タンパク質複合体の形成を介して、個々の接着斑部位で限定的なタンパク質分解活性を利用する。多タンパク質複合体は細胞表面の脂質ラフトに局在し、膜結合型プロテアーゼが組み込まれていることが多い。例えば、白血球はウロキナーゼ（uPA）、ウロキナーゼ受容体（uPAR）、および細胞接着と浸潤に関与するインテグリンから構成される。[ 34 ]これらの複合体において、uPARはインテグリン、 LRP様タンパク質、およびウロキナーゼ と非共有結合複合体を形成する組織化中心として機能している。同様の複合体はEC上にも見られる。

ECMの制御不能なタンパク質分解

血管新生中に起こるタンパク質分解活動は、正確な空間的および時間的制御を必要とする。この制御がなければ、過剰なタンパク質分解が組織を損傷し、遊走細胞の足場が失われる可能性がある。これは、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター-1（PAI-1）を欠損したマウスで実証されている。[ 35 ] [ 36 ] PAI-1はプラスミノーゲン活性化因子を阻害し、それによってプラスミンの活性化を阻害する。したがって、PAI-1欠損によって血管新生および腫瘍増殖が増加すると推測される。予想外にも、PAI-1欠損マウスにコラーゲンマトリックス上の癌細胞を投与すると、血管新生および血管の安定化が阻害され、腫瘍の増殖が妨げられた。この発見は、PAI-1がプラスミンによる周囲のECMの過剰な分解から保護する特性を付与するためであると考えられた。この保護がなければ、内皮細胞が移動し毛細血管構造を形成するための足場が破壊されます。また、抑制因子逆位誘導システインリッチタンパク質（RECK）を欠損したマウス胚では、制御不能なタンパク質分解が血管発達の阻害や早期死亡の原因となることが示唆されています。RECKとMMP-2を同時にノックアウトすることで部分的な救済が得られたことから、これはおそらく制御不能なMMP活性に起因すると考えられます。[ 37 ]

血管新生中の骨髄由来細胞の動員に関与するプロテアーゼ

白血球と血管内皮前駆細胞（EPC）は、新しい血管の形成と誘導に寄与する。[ 38 ]単球は様々な血管新生促進因子を産生する。また、血管新生の進行に影響を与えるVEカドヘリンやキナーゼ挿入ドメイン受容体（KDR、VEGF受容体2）などの内皮関連タンパク質を発現できるCD34陽性細胞集団も存在する。 [ 39 ] これらの細胞の欠如または機能不全は、心臓病患者や糖尿病患者の血管新生障害に関係している。[ 40 ] MMP-9は骨髄からのEPCの動員に重要な役割を果たしている。Heissigらは、MMP-9が血管新生のためのEPCの利用を促進するメカニズムを提唱している。まず、循環血中のVEGFが骨髄中のMMP-9の発現を誘導し、MMP-9はc-kitリガンドを切断して放出します。活性化されたc-kitは造血前駆細胞、内皮細胞、肥満細胞をリクルートします。これらの細胞は血管新生領域に集積し、大量のVEGFを産生することで血管新生を促します。[ 41 ]

MMP-9は、EPCによる血管新生の促進に関与することが示されている唯一のプロテアーゼではありません。 カテプシンL1は、EPCで強く発現しているMHCクラスII関連不変鎖のp41スプライスバリアントと結合することにより、中性pHで活性化します。 [ 42 ] 中性pHで活性を維持するこの能力は、EPCの侵入、マトリックスコラーゲンとゼラチンのリモデリング、および新生血管形成を促進する可能性があります。マウスでカテプシンL1をノックアウトすると、虚血肢の血流回復が損なわれ、新生血管形成が損なわれたことが示されました。カテプシンL1を欠損した骨髄由来細胞を投与されたマウスでも、野生型細胞と比較して新生血管形成が損なわれています。カテプシンL1が血管新生を刺激する標的はまだ特定されていません。

プロテアーゼによる新生血管の成熟

MT1-MMP（MMP-14）

平滑筋様の周皮細胞が新生血管の安定化に重要な役割を果たすことは十分に確立されている。乳がん患者の腫瘍の間質に存在する周皮細胞は MMP-9 を発現する。 [ 43 ] MMP-9 を欠損した動物モデルでは、周皮細胞の動員が阻害される。[ 44 ]周皮細胞を動員できないと、血管の安定性と神経 芽腫の血管新生の程度に重大な影響が及ぶ。 アミノペプチダーゼ Aも、血管新生に関連するさまざまな病態において活性化周皮細胞で発現が増加することから、周皮細胞の動員に関与している可能性がある。[ 45 ] このプロテアーゼが血管成熟を促進するメカニズムはまだ解明されていない。血管新生には、タンパク質分解活性とプロテアーゼ阻害の微妙なバランスが必要である。周皮細胞はTIMP-3を分泌し、内皮細胞におけるMT1-MMP依存性MMP-2の活性化を阻害することで、新生微小血管の安定化を促進する。周皮細胞と内皮細胞の共培養は、周皮細胞によるTIMP-3の発現を誘導し、内皮細胞はTIMP-2を産生する。[ 46 ] これらの阻害剤は、様々なMMP、ADAM、VEGF受容体2を阻害することで血管系を安定化させる。

未熟な血管は、血管周皮細胞の被覆なしに、血管新生増殖因子への継続的な曝露に依存し続けます。[ 47 ] 増殖因子の貯蔵庫が除去されると、内皮細胞は生存できず、カスパーゼ誘導アポトーシスを起こし、他のプロテアーゼが残りの細胞残骸の分解と除去に関与します。

視点

プロテアーゼは、発達段階だけでなく、特に病的状態においても、血管新生において様々な役割を果たしています。プロテアーゼは組織分解と細胞遊走の重要な調節因子であるため、その阻害は腫瘍の増殖と血管新生の阻害に有益であると期待されています。動物実験では有望な結果が得られていますが、臨床試験では同様の結果は得られず、しばしば容認できない副作用を伴います。[ 48 ] このことが継続的な研究に影響を与え、ADAM、ADAMTS、MT-MMPといった新しいプロテアーゼファミリーが特定されました。おそらくより重要なのは、プロテアーゼが成長因子やサイトカインの調節、マトリックスからの生物学的に活性な断片の生成、骨髄由来細胞の動員の促進、成熟血管の安定化に不可欠であるという新たなパラダイムが浮上したことです。プロテアーゼとその阻害剤の様々な活性をより深く理解することで、多くの疾患に対するよりテーラーメイドな治療が可能になるでしょう。

参考文献

  1. ^ Hublica, O; Brown, M; Egginton, S (1992). 「骨格筋および心筋における血管新生」. Physiol. Rev. 72 ( 2): 369– 417. doi : 10.1152/physrev.1992.72.2.369 . PMID  1372998 .
  2. ^ Hanahan, D; Folkman, J (1996). 「腫瘍形成中の血管新生スイッチのパターンと新たなメカニズム」 . Cell . 86 (3): 353– 364. Bibcode : 1996Cell...86..353H . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80108-7 . PMID 8756718 . 
  3. ^ Hessing, B; Hattori, K; Friedrich, M; Rafii, S; Werb, Z (2003). 「血管新生：細胞外マトリックスの血管リモデリングにはメタロプロテアーゼが関与する」. Curr . Opin. Hematol . 10 (2): 136– 141. doi : 10.1097/00062752-200303000-00007 . PMID 12579040. S2CID 25978201 .  
  4. ^ Murphy, G; Willenbrock, F (1995). 「マトリックスメタロエンドペプチダーゼの組織阻害剤」.タンパク質分解酵素：アスパラギン酸およびメタロペプチダーゼ. Methods in Enzymology. Vol. 248. pp.  496– 510. doi : 10.1016/0076-6879(95)48032-3 . ISBN 9780121821494. PMID  7674941 .
  5. ^ソウザ J、リスボア A、サントス T、アンドラーデ M、ネベス V、テレス＝ソウザ J、ヘスス H、ベゼラ T、ファルカオン V、オリベイラ R、デル＝ベム L (2020)。「真核生物におけるADAM遺伝子ファミリーの進化」。ゲノミクス。112 (5): 3108–3116。土井：10.1016/j.ygeno.2020.05.010。PMID 32437852。S2CID 218832838。  
  6. ^ Stone, A; Kroeger, M; Sang, QX (1999). 「ADAMファミリーのジインテグリン様およびメタロプロテアーゼ含有タンパク質の構造機能解析」. J. Protein Chem . 18 (4): 447– 465. doi : 10.1023/A:1020692710029 . PMID 10449042. S2CID 45601048 .  
  7. ^ Nagase, H; Woessner Jr, JF (1999). 「マトリックスメタロプロテアーゼ」 . J. Biol. Chem . 274 (31): 21491– 21494. doi : 10.1074/jbc.274.31.21491 . PMID 10419448 . 
  8. ^ Herren, B; Raines, EW; Ross, R (1997). 「培養ヒト血管細胞およびin vivoにおけるディスインテグリン様タンパク質の発現」 . FASEB J. 11 ( 2 ) : 173– 180. doi : 10.1096/fasebj.11.2.9039960 . PMID 9039960. S2CID 9206855 .  
  9. ^ Saksela, O (1985). 「プラスミノーゲン活性化と細胞周タンパク質分解の制御」. Biochim. Biophys. Acta . 823 (1): 35– 65. doi : 10.1016/0304-419x(85)90014-9 . PMID 2413894 . 
  10. ^ Turk, V; Turk, B; Turk, D (2003). 「リソソームシステインプロテアーゼ：事実と可能性」 . EMBO J. 20 ( 17): 4629– 4633. doi : 10.1093/ emboj /20.17.4629 . PMC 125585. PMID 11532926 .  
  11. ^ Joyce, J; Baruch, A; Chehade, K; Meyer-Morse, N; Giraudo, E; Tsai, FY; Greenbaum, DC; Hager, JH; et al. (2004). 「カテプシンシステインプロテアーゼは多段階腫瘍形成における浸潤性増殖と血管新生のエフェクターである」 . Cancer Cell . 5 (5): 443– 453. doi : 10.1016/S1535-6108(04)00111-4 . PMID 15144952 . 
  12. ^パスカリーニ、R;コイブネン、E;ケイン、R;ラーデンランタ、J;坂元正史ストリン、A; RA州アシュマン。シャピロ、LH。他。 （2000年）。「アミノペプチダーゼ N は腫瘍ホーミングペプチドの受容体であり、血管新生を阻害する標的です。 」がん研究所60 ( 3) : 722–727。PMC 4469333 。PMID 10676659。  
  13. ^ Gridley, T (2007). 「血管の発達と生理におけるNotchシグナル伝達」 . Development . 134 (15): 2709– 2718. doi : 10.1242/dev.004184 . PMID 17611219 . 
  14. ^ Sato, T; Tozawa, Y; Deutsch, U; Wolburg-Buchholz, K; Fujiwara, Y; Gendron-Maguire, M; Gridley, T; Wolburg, H; et al. (1995). 「血管形成における受容体チロシンキナーゼTie1とTie2の異なる役割」. Nature . 376 ( 6535): 70– 74. Bibcode : 1995Natur.376...70S . doi : 10.1038/376070a0 . PMID 7596437. S2CID 4353595 .  
  15. ^ Janes, P; Saha, N; Barton, WA; Kolev, MV; Wimmer-Kleikamp, SH; Nievergall, E; Blobel, CP; Himanen, JP; et al. (2005). 「血管形成における受容体チロシンキナーゼTie1とTie2の異なる役割」 . Cell . 123 (2): 291– 304. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.014 . PMID 16239146 . 
  16. ^ Kumar, P; Amin, MA; Harlow, LA; Polverini, PJ; Koch, AE (2003). 「Srcとホスファチジルイノシトール3-キナーゼは可溶性E-セレクチン誘導性血管新生を媒介する」 . Blood . 101 (10): 3960– 3968. doi : 10.1182/blood-2002-04-1237 . PMID 12522014 . 
  17. ^ローマン、M;シローニ、M;トニアッティ、C;ポレンタルッティ、N;フルセラ、P;ゲッツィ、P;ファッジョーニ、R;ルイーニ、W;他。 （1997年）。「ケモカインおよび白血球動員の誘導におけるIL-6およびその可溶性受容体の役割」。免疫。6 (3): 315–325。土井: 10.1016/S1074-7613(00)80334-9。PMID 9075932。 
  18. ^ Basil, J; Holmbeck, K; Bugge, TH; Gutkind, JS (2007). 「MT1-MMPはセマフォリン4Dの放出を介して腫瘍誘発性血管新生を制御する」 . J. Biol. Chem . 282 (9): 6899– 6905. doi : 10.1074/jbc.M609570200 . PMID 17204469 . 
  19. ^ Dvorak, H; Brown, LF; Detmar, M; Dvorak, AM (1995). 「血管透過性因子／血管内皮増殖因子、微小血管透過性亢進、および血管新生」 Am . J. Pathol . 146 (5): 1029– 1039. PMC 1869291. PMID 7538264 .  
  20. ^ Bugge, T; Kombrinck, KW; Xiao, Q; Holmbäck, K; Daugherty, CC; Witte, DP; Degen, JL (1997). 「プラスミノーゲン欠損マウスにおけるルイス肺癌の増殖と播種」 . Blood . 90 (11): 4522– 4531. doi : 10.1182/blood.V90.11.4522 . PMID 9373263 . 
  21. ^ Hiller, O; Allen, E; Apel, IJ; Gyetko, MR; Weiss, SJ (1998). 「マトリックスメタロプロテアーゼは細胞周縁のフィブリノリシンとして作用し、血管新生を制御する」 . Cell . 95 (3): 365– 377. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81768-7 . PMID 9814707 . 
  22. ^ Kato, T; Kure, T; Chang, JH; Gabison, EE; Itoh, T; Itohara, S; Azar, DT (2001). 「ゼラチナーゼA欠損マウスにおける角膜血管新生の減少」 . FEBS Lett . 508 (2): 187– 190. Bibcode : 2001FEBSL.508..187K . doi : 10.1016/S0014-5793(01)02897-6 . PMID 11718713 . 
  23. ^七里 正之; 平田 雄一 (2001). 「エンドスタチンによる抗血管新生シグナル」 . FASEB J. 15 ( 6): 1044– 1053. doi : 10.1096/fj.99-1083com . PMID 11292666. S2CID 18206470 .  
  24. ^ Mongiat, M (2003). 「エンドレペリン、パールカンのカルボキシル末端由来の新規血管新生阻害剤」 . J. Biol. Chem . 278 (6): 4238– 4239. doi : 10.1074/jbc.M210445200 . PMID 12435733 . 
  25. ^ Abounader, R; Laterra, J (2005). 「脳腫瘍の増殖と血管新生における散乱因子/肝細胞増殖因子」 Neuro -Oncol . 7 (4): 436– 451. doi : 10.1215/S1152851705000050 . PMC 1871724 . PMID 16212809 .  
  26. ^ Yee, J; Yan, L; Dominguez, JC; Allan, EH; Martin, TJ (1993). 「骨芽細胞様細胞の培養における潜在性形質転換成長因子βのプラスミノーゲン依存性活性化」J. Cell. Physiol . 157 (3): 528– 534. doi : 10.1002/jcp.1041570312 . PMID 8253864. S2CID 22817811 .  
  27. ^ Lee, S; Jilani, SM; Nikolova, GV; Carpizo, D; Iruela-Arispe, ML (2005). 「マリックスメタロプロテアーゼによるVEGF-Aの処理は腫瘍におけるバイオアベイラビリティと血管パターン形成を制御する」. J. Cell Biol . 169 (4): 681– 691. doi : 10.1083/jcb.200409115 . PMC 2171712. PMID 15911882 .  
  28. ^ De La Luz Sierra, M; Yang, F; Narazaki, M; Salvucci, O; Davis, D; Yarchoan, R; Zhang, HH; Fales, H; Tosato, G (2004). 「間質由来因子1αと間質由来因子1βの異なるプロセシングが機能的多様性を説明する」 . Blood . 103 (7): 2452– 2459. doi : 10.1182/blood-2003-08-2857 . PMID 14525775 . 
  29. ^ Black, R (2002). 「腫瘍壊死因子α変換酵素」. Int. J. Biochem. Cell Biol . 34 (1): 1– 5. doi : 10.1016/S1357-2725(01)00097-8 . PMID 11733179 . 
  30. ^ Brooks, P; Silletti, S; Von Schalscha, TL; Friedlander, M; Cheresh, DA (1998). 「インテグリン結合活性を有する非触媒性メタロプロテアーゼ断片PEXによる血管新生阻害」 . Cell . 92 (3): 391– 400. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80931-9 . PMID 9476898 . 
  31. ^ Trochan-Joseph, V; Martel-Renoir, D; Mir, LM; Thomaïdis, A; Opolon, P; Connault, E; Li, H; Grenet, C; et al. (2004). 「メタギジンの組み換え型ディスインテグリンドメインの抗血管新生および抗転移活性の証拠」 Cancer Res . 64 (6): 2062– 2069. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3272 . PMID 15026344 . 
  32. ^ Vazquez, F; Hastings, G; Ortega, MA; Lane, TF; Oikemus, S; Lombardo, M; Iruela-Arispe, ML (1999). 「ADAMTS-1およびMETH-2のヒト相同遺伝子であるMETH-1は、血管阻害活性を有する新規タンパク質ファミリーのメンバーである」 . J. Biol. Chem . 274 (33): 23349– 23357. doi : 10.1074/jbc.274.33.23349 . PMID 10438512 . 
  33. ^ Blasi, F; Carmeliet, P (2002) . 「uPAR：多用途シグナル伝達オーケストレーター」Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 3 (12): 932– 943. doi : 10.1038/nrm977 . PMID 12461559. S2CID 31211771 .  
  34. ^ Chapman, H; Wei, Y (2001). 「プロテアーゼとインテグリンのクロストーク：ウロキナーゼ受容体のパラダイム」. Thromb. Haemost . 86 (1): 124– 129. doi : 10.1055/s-0037-1616208 . PMID 11486997 . 
  35. ^ Bajou, K; Noël, A; Gerard, RD; Masson, V; Brunner, N; Holst-Hansen, C; Skobe, M; Fusenig, NE; et al. (1998). 「宿主プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1の欠如は癌の浸潤と血管新生を予防する」 Nat . Med . 4 (8): 923– 928. doi : 10.1038/nm0898-923 . hdl : 2268/17458 . PMID 9701244. S2CID 36918177 .  
  36. ^ Bajou, K; Masson, V; Gerard, RD; Schmitt, PM; Albert, V; Praus, M; Lund, LR; Frandsen, TL; et al. (2001). 「プラスミノーゲン活性化因子阻害剤PAI-1はビトロネクチンではなくプロテアーゼとの相互作用によってin vivo腫瘍血管新生を制御する」 . J. Cell Biol . 152 (4): 777– 784. doi : 10.1083/jcb.152.4.777 . PMC 2195770. PMID 11266468 .  
  37. ^ああ、J;高橋Ｒ；近藤 S;溝口亜生;安達英；笹原、RM;西村真司;今村裕子;他。 (2001)。 「膜に固定されたMMP阻害剤RECKは、細胞外マトリックスの完全性と血管新生の重要な調節因子です。」セル。107 (6): 789–800。土井: 10.1016/S0092-8674(01)00597-9。hdl : 2433/149674。PMID 11747814。S2CID 17290828。  
  38. ^ Polverini, P (1997). 「血管新生依存性疾患におけるマクロファージの役割」.血管新生の制御. Experientia Supplementum. 第79巻. pp.  11– 28. doi : 10.1007/978-3-0348-9006-9_2 . ISBN 978-3-0348-9864-5. PMID  9002218 .{{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)
  39. ^ Rafii, S; Lyden, D (2003) . 「臓器の血管新生と再生のための治療的幹細胞・前駆細胞移植」Nat. Med . 9 (6): 702– 712. doi : 10.1038/nm0603-702 . PMID 12778169. S2CID 10294635 .  
  40. ^ Hill, J; Kosiol, S; Schiegl, T; Ahlers, P; Walenta, K; Link, A; Böhm, M; Nickenig, G (2003). 「循環内皮前駆細胞、血管機能、および心血管リスク」 . N. Engl. J. Med . 353 (10): 999– 1007. doi : 10.1056/NEJMoa04381 ​​4. PMID 16148285 . 
  41. ^ Heissig, B; Rafii, S; Akiyama, H; Ohki, Y; Sato, Y; Rafael, T; Zhu, Z; Hicklin, DJ; et al. (2005). 「低線量放射線照射は、肥満細胞からのVEGF放出とMMP-9を介した前駆細胞動員を介して組織血行再建を促進する」. J. Exp. Med . 202 (6): 739– 750. doi : 10.1084/jem.20050959 . PMC 2212942. PMID 16157686 .  
  42. ^ Urbich, C; Heeschen, C; Aicher, A; Sasaki, K; Bruhl, T; Farhadi, MR; Vajkoczy, P; Hofmann, WK; et al. (2005). 「カテプシンL1は内皮前駆細胞誘導性新生血管形成に必要である」 Nat . Med . 11 (2): 206– 213. doi : 10.1038/nm1182 . OSTI 837933. PMID 15665831. S2CID 20806219 .   
  43. ^ニールセン、B;セヘステッド、M;ケルトセン、L;ボレガード、N;ライガード、J;ダノー、K (1997)。 「ヒト乳がんの血管周皮細胞におけるマトリックスメタロプロテアーゼ-9の発現」。研究室投資する。77 ( 4) : 345–355。PMID 9354769 。 
  44. ^ Chantrain, C; Shimada, H; Jodele, S; Groshen, S; Ye, W; Shalinsky, DR; Werb, Z; Coussens, LM; Declerck, YA (2004). 「間質性マトリックスメタロプロテアーゼ-9は周皮細胞のリクルートメントを促進することで神経芽腫の血管構造を制御する」 Cancer Res . 64 (5): 1675– 1686. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-0160 . PMID 14996727 . 
  45. ^ Schlingemann, R; Oosterwijk, E; Wesseling, P; Rietveld, FJ; Ruiter, DJ (1996). 「間質性マトリックスメタロプロテアーゼ-9は周皮細胞のリクルートメントを促進することで神経芽腫の血管構造を制御する」. J. Pathol . 179 (4): 436– 442. doi : 10.1002/(SICI)1096-9896(199608)179:4<436::AID-PATH611>3.0.CO;2-A . hdl : 2066/22707 . PMID 8869294 . 
  46. ^ Saunders, W; Bohnsack, BL; Faske, JB; Anthis, NJ; Bayless, KJ; Hirschi, KK; Davis, GE (2006). 「血管チューブ安定化における内皮細胞TIMP-2と周皮細胞TIMP-3の共制御」 . J. Cell Biol . 175 (1): 179– 191. doi : 10.1083/jcb.200603176 . PMC 2064509. PMID 17030988 .  
  47. ^ Bergers, G; Song, S; Meyer-Morse, N; Bergsland, E; Hanahan, D (2003). 「腫瘍血管系における周皮細胞と内皮細胞の両方をキナーゼ阻害剤で標的とすることの利点」 . J. Clin. Invest . 111 (9): 1287– 1295. doi : 10.1172/JCI17929 . PMC 154450. PMID 12727920 .  
  48. ^ Coussens, L; Fingleton, B; Matrisian, LM (2002). 「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤と癌：試練と苦難」. Science . 295 ( 5564): 2387– 2392. Bibcode : 2002Sci...295.2387C . doi : 10.1126/science.1067100 . PMID 11923519. S2CID 19944201 .  
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