β-ヒドロキシ酪酸

β-ヒドロキシ酪酸
名前
推奨IUPAC名
3-ヒドロキシブタン酸
識別子
3Dモデル（JSmol）
773861
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ECHA 情報カード100.005.546
ケッグ
メッシュβ-ヒドロキシ酪酸
ユニイ
  • InChI=1S/C4H8O3/c1-3(5)2-4(6)7/h3,5H,2H2,1H3,(H,6,7) チェックはい
    キー: WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • InChI=1/C4H8O3/c1-3(5)2-4(6)7/h3,5H,2H2,1H3,(H,6,7)
    キー: WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYAO
  • O=C(O)CC(O)C
  • CC(CC(=O)O)O
プロパティ
C 4 H 8 O 3
モル質量104.105  g·mol −1
外観 白色固体
融点44～46℃
危険
GHSラベル：
GHS07: 感嘆符
警告
H315、H319、H335
P261、P264、P264+P265、P271、P280、P302+P352、P304+P340、P305+P351+P338、P319、P321、P332+P317、P337+P317、P362+P364、P403+P233、P405、P501
関連化合物
その他の陰イオン
ヒドロキシ酪酸
関連するカルボン酸
プロピオン酸、乳酸、3-ヒドロキシプロパン酸、マロン酸、β-ヒドロキシ吉草酸、酪酸、β-メチル酪酸、β-ヒドロキシ、β-メチル酪酸、クロトン酸
関連化合物
エリスロース、トレオース、1,2-ブタンジオール、1,3-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北

β-ヒドロキシ酪酸（ 3-ヒドロキシ酪酸またはBHBとも呼ばれる）は、有機化合物であり、化学式CH 3 CH(OH)CH 2 CO 2 Hのベータヒドロキシ酸である。共役塩基はβ-ヒドロキシ酪酸（ 3-ヒドロキシ酪酸とも呼ばれる）である。β-ヒドロキシ酪酸は、 D -β-ヒドロキシ酪酸とL -β-ヒドロキシ酪酸の2つのエナンチオマーを持つキラル化合物である。その酸化誘導体およびポリマー誘導体は自然界に広く存在する。ヒトにおいて、D -β-ヒドロキシ酪酸は、G i/o共役型Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるヒドロキシカルボン酸受容体2（HCA 2 ）の2つの主要な内因性アゴニストの1つである。[ 1 ] [ 2 ]

生合成

ヒトにおいて、D -β-ヒドロキシ酪酸は、脂肪酸（例：酪酸）、β-ヒドロキシβ-メチル酪酸、およびケトン生成性アミノ酸の代謝を介して肝臓で合成されます。これらの化合物は、空腹時に最初に生成されるケトン体であるアセト酢酸へと代謝される一連の反応を経て生成されます。アセト酢酸からD -β-ヒドロキシ酪酸への生合成は、 β-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素によって触媒されます。

酪酸は、アセト酢酸を代謝中間体として介さない第二の代謝経路によってD -β-ヒドロキシ酪酸へと代謝される。この代謝経路は以下の通りである。 [ 3 ]

酪酸→ブチリルCoA →クロトニルCoA → β-ヒドロキシブチリルCoA →ポリβ-ヒドロキシ酪酸→ D -β-（D -β-ヒドロキシブチリルオキシ）-酪酸→ D -β-ヒドロキシ酪酸

この代謝経路の最後の反応は、D -β-（D -β-ヒドロキシブチリルオキシ）酪酸からD -β-ヒドロキシ酪酸への変換を含み、ヒドロキシ酪酸二量体加水分解酵素によって触媒される。[ 3 ]

ヒトの血漿中のβ-ヒドロキシ酪酸の濃度は、他のケトン体と同様、ケトーシスによって上昇する。[ 4 ] β-ヒドロキシ酪酸はアセト酢酸から生成されるため、このβ-ヒドロキシ酪酸値の上昇は当然予想される。この化合物は、血糖値が低い場合に、脳や骨格筋のエネルギー源として使用される。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]糖尿病患者は、糖尿病性ケトアシドーシスの有無を調べるために、尿または血液でケトン体値を検査することができる。アルコール性ケトアシドーシスでは、このケトン体が最大濃度で生成される。ケトン生成は、肝細胞のオキサロ酢酸が枯渇すると発生し、この状況は、炭水化物摂取量の減少（食事または飢餓による）、長期にわたる過度のアルコール摂取、および/またはインスリン欠乏によって引き起こされる。オキサロ酢酸はアセチルCoAがTCA回路に入るために非常に重要であるため、十分なオキサロ酢酸がない場合、脂肪酸の酸化によるアセチルCoAの急速な生成はTCA回路の低下した能力を圧倒し、結果として生じる過剰なアセチルCoAはケトン体生成に向けられます。

ヒトにおけるロイシン、HMB、イソバレリルCoAの代謝の図
尿中に排泄される（10～40％）

未知の酵素
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β-ヒドロキシ酪酸の代謝前駆体であるアセト酢酸は、脂肪酸、ロイシン[ 11 ]やイソロイシン[ 11 ]などのケトン性アミノ酸、 β-ヒドロキシβ-メチル酪酸の代謝物である。

生物活性

D -β-ヒドロキシ酪酸は酪酸とともに、 G i/o共役型GPCRであるヒドロキシカルボン酸受容体2（HCA 2）の2つの主要な内因性アゴニストである。[ 1 ] [ 2 ] [ 12 ]

β-ヒドロキシ酪酸は主に2種類のトランスポーター、すなわちモノカルボン酸トランスポーター（MCT）とナトリウム共役モノカルボン酸トランスポーター（SMCT）を介して輸送されます。MCTはβ-ヒドロキシ酪酸などのケトン体を脳、筋肉、腎臓などの肝外組織へ輸送するのを可能にし、一方、SMCT（ナトリウムを共輸送する）は腎臓、腸、および特定のニューロンに存在します。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] MCT1欠損は再発性ケトアシドーシスにつながる可能性があることが示唆されています。[ 16 ]

β-ヒドロキシ酪酸は、血液脳関門を通過して中枢神経系に入ることができる。[ 17 ] β-ヒドロキシ酪酸のレベルは、運動、カロリー制限、絶食、ケトン食によって肝臓、心臓、筋肉、脳、その他の組織で増加する。[ 17 ]この化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤として作用することがわかっている。[ 17 ] HDACクラスIアイソザイムHDAC2およびHDAC3の阻害を介して、β-ヒドロキシ酪酸は、脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルと海馬のTrkBシグナリングを増加させることがわかっている。[ 17 ]さらに、げっ歯類の研究では、長期の運動によって血漿中のβ-ヒドロキシ酪酸濃度が上昇し、それが海馬でBDNF遺伝子のプロモーターを誘導することが明らかになった。 [ 17 ]これらの知見は、うつ病、不安症、認知障害の治療において臨床的意義を持つ可能性がある。[ 17 ]

ケトン食療法を受けているてんかん患者では、血中β-ヒドロキシ酪酸濃度が発作抑制の程度と最もよく相関している。最適な抗けいれん効果の閾値は約4 mmol/Lであると考えられる 。[ 18 ]

実験室および工業化学

β-ヒドロキシ酪酸は、生分解性プラスチックであるポリエステルの前駆体です。このポリマー、ポリ(3-ヒドロキシ酪酸)は、アルカリゲネス・ユートロフスという細菌によっても自然に生成されます。[ 19 ]

β-ヒドロキシ酪酸は、酸加水分解によってポリ（3-ヒドロキシ酪酸）から抽出することができる。[ 20 ]

血漿中のβ-ヒドロキシ酪酸濃度は、NAD +を電子受容補因子として用いるβ-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素を用いた検査によって測定されます。この酵素によって触媒されるβ-ヒドロキシ酪酸からアセト酢酸への変換により、NAD +がNADHに還元され、電気的変化が生じます。この変化の大きさから、サンプル中の β-ヒドロキシ酪酸の量を推定することができます。

参照

注記

参考文献

  1. ^ a b Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, IJzerman AP (2011年6月). 「国際基礎・臨床薬理学連合. LXXXII: ヒドロキシカルボン酸受容体（GPR81、GPR109A、GPR109B）の命名法と分類」 .薬理学レビュー. 63 (2): 269– 290. doi : 10.1124/pr.110.003301 . PMID  21454438 .
  2. ^ a b Offermanns S, Colletti SL, IJzerman AP, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, Waters MG. 「ヒドロキシカルボン酸受容体」 . IUPHAR/BPS薬理学ガイド. 国際基礎・臨床薬理学連合. 2018年7月13日閲覧。
  3. ^ a b「ブタン酸代謝 - 参照経路」京都遺伝子ゲノム事典. 金久研究所. 2017年11月1日. 2018年2月1日閲覧。
  4. ^ Perelas A, Staros EB (2015年10月30日). 「ベータヒドロキシ酪酸」 . Medscape . WebMD LLC . 2017年2月8日閲覧。
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  6. ^ Evans E, Walhin JP, Hengist A, Betts JA, Dearlove DJ, Gonzalez JT (2023年1月). 「ケトンモノエステル摂取は健康な男性において運動後の血清エリスロポエチン濃度を上昇させる」 . American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 324 (1): E56– E61. doi : 10.1152/ajpendo.00264.2022 . PMC 9870573. PMID 36449571 .  
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  9. ^ 「KEGG反応：R10759」 .京都遺伝子ゲノム事典. 金久研究所. 2016年6月24日閲覧。
  10. ^ Mock DM, Stratton SL, Horvath TD, Bogusiewicz A, Matthews NI, Henrich CL, Dawson AM, Spencer HJ, Owen SN, Boysen G, Moran JH (2011年11月). 「ビオチン欠乏限界にあるヒトにおけるロイシン負荷試験への反応として、尿中への3-ヒドロキシイソバレリック酸および3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン排泄量が増加する」 . 一次資料. The Journal of Nutrition . 141 (11): 1925– 1930. doi : 10.3945/ jn.111.146126 . PMC 3192457. PMID 21918059 .代謝障害は、エノイルCoAヒドラターゼによる触媒反応において、メチルクロトニルCoAを3-ヒドロキシイソバレリルCoAへと転換する（22, 23）。3-ヒドロキシイソバレリルCoAの蓄積は、3-ヒドロキシイソバレリルCoAのさらなる代謝と解毒が起こらなければ、直接的に、あるいはアシルCoA：遊離CoA比に影響を与えることで、細胞呼吸を阻害する可能性がある（22）。細胞内コンパートメントに分布する4つのカルニチンアシルCoAトランスフェラーゼによるカルニチンへの転移は、アシル基の重要な貯蔵庫として機能すると考えられる（39–41）。 3-ヒドロキシイソバレリルCoAは、カルニチンアセチルトランスフェラーゼによって解毒され、3HIA-カルニチンを生成します。3HIA-カルニチンは、カルニチン-アシルカルニチントランスロカーゼ（39）を介してミトコンドリア内膜を通過し（したがって、ミトコンドリアから効率的に排出されます）、輸送されます。3HIA-カルニチンは、加水分解酵素によって直接3HIAに脱アシル化されるか、または2回目のCoA交換を受けて再び3-ヒドロキシイソバレリルCoAを形成し、その後、チオエステラーゼによって3HIAと遊離CoAが放出されると考えられています。  
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  16. ^ファン ハッセルト PM、フェルディナンドゥッセ S、モンロー GR、ルイター JP、トルケンブルグ M、ギアリングス MJ、デュラン K、ハラカロワ M、ファン デル ツワーグ B、モナヴァリ AA、オクル I、シャラード MJ、クリアリー M、オコネル N、ウォーカー V (2014-11-13)。「モノカルボン酸トランスポーター 1 欠損とケトン利用」。ニューイングランド医学ジャーナル。371 (20): 1900 ～ 1907 年。土井: 10.1056/NEJMoa1407778。hdl : 2066/138921。ISSN 1533-4406。PMID 25390740。  
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