アスピリン
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アセチルサリチル酸
臨床データ
発音/ ə ˌ s iː t əl ˌ s æ l ɪ ˈ s ɪ l ɪ k /
商号バイエルアスピリン、その他
その他の名前
  • 2-アセトキシ安息香酸
  • 2-(アセチルオキシ)安息香酸
  • o-アセチルサリチル酸
  • アセチルサリチル酸
  • アセチルサリチル酸
  • サリチル酸酢酸
  • o-カルボキシフェニルアセテート
  • サリチル酸モノ酢酸エステル[ 1 ]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682878
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
投与経路経口、直腸
薬物クラス非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ80～100% [ 6 ]
タンパク質結合80～90％[ 7 ]
代謝肝臓（CYP2C19およびおそらくCYP3A）で分解され、一部は腸壁でサリチル酸に加水分解される。[ 7 ]
消失半減期用量依存的であり、 低用量（100  mg以下）では2～3時間、 高用量では15～30時間かかります。[ 7 ]
排泄尿（80～100%）、汗、唾液、便[ 6 ]
識別子
  • 2-アセチルオキシ安息香酸[ 8 ]
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.059
化学および物理データ
式C 9 H 8 O 4
モル質量180.159  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
密度1.40 g/cm 3
融点135℃（275°F）[ 9 ]
沸点140℃（284℉）（分解）
水への溶解度3g  /L
  • O=C(C)Oc1ccccc1C(=O)O
  • InChI=1S/C9H8O4/c1-6(10)13-8-5-3-2-4-7(8)9(11)12/h2-5H,1H3,(H,11,12)
  • キー:BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N

アスピリン（/ ˈ æ s p ( ə ) r ɪ n / [ 10 ]）は、アセチルサリチル酸（ASA）のジェネリック商標であり、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）として、痛み、発熱、炎症を軽減し、抗血栓剤として使用されます。[ 11 ]アスピリンは、川崎病、心膜炎、リウマチ熱などの炎症性疾患の治療に使用されます。[ 11 ]

アスピリンは、心臓発作、虚血性脳卒中、血栓のリスクが高い人の再発を予防するためにも長期的に使用されます。 [ 11 ]痛みや発熱の場合、効果は通常30分以内に現れます。[ 11 ]アスピリンは他のNSAIDsと同様に作用しますが、血小板の正常な機能も抑制します。[ 11 ]

一般的な副作用は胃の不調です。[ 11 ]より重大な副作用には、胃潰瘍、胃出血、喘息の悪化などがあります。[ 11 ]出血リスクは、高齢者、飲酒者、他のNSAIDsを服用している者、または他の血液凝固阻害剤を服用している者で高くなります。[ 11 ]アスピリンは妊娠後期には推奨されません。[ 11 ]ウイルス感染症の小児には、ライ症候群のリスクがあるため、一般的には推奨されません。[ 11 ]高用量を投与すると耳鳴りが起こることがあります。[ 11 ]

アスピリンの前駆体であるヤナギ（Salix属）の樹皮に含まれるサリシンは、ヒトの腸内で薬効のある化合物であるサリチル酸に代謝され[ 12 ]、少なくとも2,400年前からその健康効果のために使用されてきました。[ 13 ] [ 14 ]薬理学では合成代替物が模索されました。1853年、化学者シャルル・フレデリック・ゲルハルトは、サリチル酸ナトリウムを塩化アセチルで処理し、初めてアセチルサリチル酸を生成しました。[ 15 ]その後50年間で、主にドイツのバイエル社の化学者たちがその化学構造を解明し、より効率的な製造方法を考案しました。[ 15 ] : 69–75 バイエルのフェリックス・ホフマン（あるいはアーサー・アイヒェングリュン）は1897年に初めてアセチルサリチル酸を純粋で安定した形で製造した。[ 16 ] 1899年までにバイエルはこの薬をアスピリンと名付け、世界中で販売していた。[ 17 ] : 27

アスピリンは、ほとんどの法域で、市販薬またはジェネリック医薬品として医師の処方箋なしで入手可能です[ 11 ] 。世界で最も広く使用されている医薬品の一つであり、年間推定4万トン（44,000トン）（500億～1200億錠）が消費されています[ 13 ] [ 18 ] 。また、世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストにも掲載されています[ 19 ]。2023年には、米国で46番目に処方されている医薬品となり、1400万件以上の処方がありました[ 20 ] [ 21 ]。 

ブランド名と一般名

1897年、バイエル社の科学者たちは、一般的なサリチル酸塩薬の刺激の少ない代替薬としてアセチルサリチル酸の研究を始めました。[ 15 ] : 69–75 [ 22 ] 1899年までにバイエルはそれを「アスピリン」と名付け、世界中で販売していました。[ 17 ]

アスピリンの人気は20世紀前半に高まり、多くのブランドと製剤の競争につながりました。[ 23 ]アスピリンという言葉はバイエルのブランド名でしたが、商標権は多くの国で失われたか売却されました。[ 23 ]この名前は最終的に、アスピリンの前駆体であるサリチル酸が最初に分離された植物属（元々はSpiraea、現在はFilipendula）であるシモツケ属のドイツ語であるSpirsäureから、接頭辞a（セチル）+ spirと、19世紀末頃に薬の一般的な接尾辞である-inを組み合わせたものです。 [ 24 ]

化学的性質

アスピリンは、酢酸アンモニウム、またはアルカリ金属の酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、もしくは水酸化物の溶液中で急速に分解する。乾燥空気中では安定であるが、水分と接触すると徐々に加水分解して酢酸とサリチル酸を生成する。アルカリ溶液中では加水分解が急速に進行し、形成される透明な溶液は酢酸とサリチル酸塩のみからなる場合がある。[ 25 ]

製粉工場と同様に、アスピリン錠を製造する工場では、建物内に飛散する粉末の量を制御する必要がある。粉末と空気の混合物は爆発の危険性があるからである。米国国立労働安全衛生研究所（NIOSH）は、米国における推奨暴露限界を 5 mg/m 3（時間加重平均）と定めている。[ 26 ] 1989年、米国労働安全衛生局（OSHA）は、アスピリンの法的許容暴露限界 を5 mg/m 3と定めたが、これは1993年のAFL-CIO対OSHAの判決により無効とされた。[ 27 ]

合成

アスピリンの合成はエステル化反応に分類されます。サリチル酸を酸誘導体である無水酢酸で処理すると、サリチル酸のヒドロキシル基がエステル基（R-OH → R-OCOCH 3 ）に変化する化学反応が起こります。この反応によりアスピリンと酢酸が生成されますが、酢酸はこの反応の副産物と考えられています。少量の硫酸（場合によってはリン酸）が触媒としてほぼ常に使用されます。この方法は、学部教育の実験でよく実演されています。[ 28 ]

アスピリン合成

酢酸とサリチル酸の反応でもアスピリンが生成するが、このエステル化反応は可逆的であり、水の存在はアスピリンの加水分解につながる可能性があるため、無水試薬が好ましい。[ 29 ]

反応機構
サリチル酸のアセチル化のメカニズム

高濃度のアスピリンを含む製剤は酢のような臭いがすることが多い[ 30 ]。これはアスピリンが湿潤状態で加水分解され、サリチル酸と酢酸を生成するためである[ 31 ] 。

物理的特性

アスピリンはサリチル酸のアセチル誘導体で、白色の結晶性弱酸性物質であり、136℃（277°F）で融解し[ 9 ]、約140℃（284°F）で分解します[ 32 ] 。その酸解離定数（pKa ）は25℃（77°F）で3.5です[ 33 ] 。

多態性

多形性とは、物質が複数の結晶構造を形成する能力のことです。2005年まで、アスピリンの多形はI型（フォームI）しか証明されていませんでしたが、1960年代から別の多形の存在が議論されていました。1981年の報告では、無水アスピリンの存在下で結晶化すると、アスピリンの回折図に弱い追加ピークが現れることが報告されています。当時は単なる不純物として扱われていましたが、今にして思えば、それはII型アスピリンでした。[ 34 ]

フォームIIは2005年に報告され、[ 35 ] [ 36 ]、熱アセトニトリルからのアスピリンとレベチラセタムの共結晶化の試みによって発見されました。純粋なフォームIIアスピリンは、バッチに無水アスピリンを15%重量で添加することで調製できます。[ 34 ]

形態Iでは、アスピリン分子のペアは、アセチル基と（酸性）メチルプロトンを介してカルボニル水素結合を介して中心対称の二量体を形成します。形態IIでは、各アスピリン分子は同じ水素結合を形成しますが、隣接する分子は1つではなく2つです。カルボン酸基によって形成される水素結合に関しては、両方の多形は同一の二量体構造を形成します。アスピリン多形は同一の2次元断面を含むため、より正確にはポリタイプと呼ばれます。[ 37 ]

2015年にフォームIを2GPa以上に圧縮することでフォームIIIが報告されましたが、圧力が除去されるとフォームIに戻ります。[ 38 ]フォームIVは2017年に報告され、常温で安定しています。[ 39 ]

作用機序

メカニズムの発見

1971年、当時ロンドン王立外科医師会に勤務していたイギリスの薬理学者ジョン・ロバート・ヴェインは、アスピリンがプロスタグランジンとトロンボキサンの生成を抑制することを示しました。[ 40 ] [ 41 ]この発見により、彼はスーネ・ベルイストロームとベングト・インゲマル・サミュエルソンと共同で1982年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[ 42 ]

プロスタグランジンとトロンボキサン

アスピリンがプロスタグランジンとトロンボキサンの生成を抑制する能力は、プロスタグランジンとトロンボキサンの合成に必要なシクロオキシゲナーゼ（COX、正式名称はプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素、PTGS）を不可逆的に不活性化することによるものです。[ 43 ]アスピリンはアセチル化剤として作用し、アセチル基がCOX酵素の活性部位のセリン残基に共有結合します（自殺阻害）。[ 44 ]これが、アスピリンを可逆的阻害剤である他のNSAID（ジクロフェナクやイブプロフェンなど）と異なる点です。[ 44 ]

低用量アスピリンの使用は、血小板中のトロンボキサンA2の形成を不可逆的に阻害し、影響を受けた血小板の生存期間（8～9日間）にわたって血小板凝集を阻害します。この抗血栓作用により、アスピリンは心臓発作、不安定狭心症、虚血性脳卒中、または一過性脳虚血発作を経験した人の心臓発作の発生率を低下させるのに役立ちます。[ 45 ] 1日40mgのアスピリンは、急性期誘発性のトロンボキサンA2 放出の大部分を阻害することができ、プロスタグランジンI2の合成にはほとんど影響がありません。しかし、さらなる阻害効果を得るには、より高用量のアスピリンが必要となります。[ 46 ]

ホルモンの一種であるプロスタグランジンは、脳への痛みの情報伝達、視床下部の体温調節、炎症など、多様な作用を有する。トロンボキサンは血小板凝集を促し、血栓を形成する。心臓発作は主に血栓によって引き起こされ、低用量のアスピリンは二次性急性心筋梗塞を予防する効果的な医療介入と考えられている。[ 47 ]

COX-1およびCOX-2阻害

アスピリンは少なくとも2種類のシクロオキシゲナーゼ、COX-1とCOX-2に作用します。アスピリンはCOX-1を不可逆的に阻害し、COX-2の酵素活性を変化させます。COX-2は通常、プロスタノイドを産生しますが、そのほとんどは炎症誘発性です。アスピリンによって修飾されたCOX-2（別名プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素2、またはPTGS2）は、エピリポキシンを産生しますが、そのほとんどは抗炎症性です。[ 48 ]より新しいNSAID薬であるCOX-2阻害剤（コキシブ）は、胃腸の副作用の発生率を低減することを目的として、COX-2のみを阻害するように開発されました。[ 18 ]

ロフェコキシブ（バイオックス）などのいくつかのCOX-2阻害剤は、COX-2阻害剤が心臓発作や脳卒中のリスクを高めるという証拠が明らかになった後、市場から撤退した。[ 49 ] [ 50 ]体内の微小血管の内皮細胞はCOX-2を発現しているとされており、COX-2を選択的に阻害することで、血小板中のCOX-1は影響を受けず、プロスタグランジン（具体的にはPGI 2、プロスタサイクリン）の産生がトロンボキサン濃度に対して低下する。その結果、PGI 2の保護的な抗凝固作用が失われ、血栓およびそれに伴う心臓発作やその他の循環器系の問題のリスクが高まる。[ 51 ]

さらに、アスピリンは、COX-2のプロスタグランジンなどの炎症誘発性物質の形成能力を阻害する一方で、この酵素の活性をプロスタグランジン形成シクロオキシゲナーゼからリポキシゲナーゼ様酵素へと変換します。アスピリン処理されたCOX-2は、様々な多価不飽和脂肪酸をヒドロペルオキシ生成物へと代謝し、これらはさらにアスピリン誘発性リポキシン（15-エピリポキシン-A4/B4）、アスピリン誘発性レゾルビン、アスピリン誘発性マレシンなどの特殊な炎症誘発性メディエーターへと代謝されます。これらのメディエーターは強力な抗炎症活性を有しています。アスピリンによって誘発されるCOX-2のシクロオキシゲナーゼ活性からリポキシゲナーゼ活性への移行と、それに伴う特殊な炎症誘発性メディエーターの形成が、アスピリンの抗炎症効果に寄与していると考えられています。[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

追加のメカニズム

アスピリンには、少なくとも3つの追加作用機序があることが示されている。アスピリンは、軟骨（および肝臓）ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を解離する。これは、プロトンキャリアとして内膜空間からミトコンドリアマトリックスに拡散して戻り、そこで再びイオン化してプロトンを放出する。[ 55 ]アスピリンはプロトンを緩衝し、輸送する。高用量を投与すると、低用量で見られるアスピリンの解熱作用とは対照的に、電子伝達系から放出される熱のために、実際に発熱を引き起こす可能性がある。さらに、アスピリンは体内でNOラジカルの形成を誘導するが、これはマウスにおいて、炎症を軽減する独立したメカニズムを持つことが示されている。この白血球接着の減少は、感染に対する免疫応答における重要なステップであるが、アスピリンが感染と戦うのに役立つことを示す証拠は不十分である。[ 56 ]さらに最近のデータでは、サリチル酸とその誘導体がNF-κBを介してシグナル伝達を調節することが示唆されている。[ 57 ]転写因子複合体であるNF-κBは、炎症を含む多くの生物学的プロセスにおいて中心的な役割を果たしている。[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]

アスピリンは体内で容易にサリチル酸に分解され、それ自体が抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用を有する。2012年、サリチル酸がAMP活性化プロテインキナーゼを活性化することが発見され、これがサリチル酸とアスピリンの両方の効果の一部を説明する可能性が示唆された。[ 61 ] [ 62 ]アスピリン分子のアセチル部分には独自の標的がある。細胞タンパク質のアセチル化は、翻訳後レベルでのタンパク質機能の調節において確立された現象である。アスピリンは、COXアイソザイムに加えて、他のいくつかの標的をアセチル化することができる。[ 63 ] [ 64 ]これらのアセチル化反応は、これまで説明できなかったアスピリンの多くの効果を説明する可能性がある。[ 65 ]

処方

アスピリンは様々な製剤で入手可能で、それぞれが異なる薬理学的および安全性プロファイルを持っています。[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]アスピリン療法における主な懸念事項は消化管出血のリスクであり、消化管への害を最小限に抑えながら有効性を維持することを目的とした製剤の開発が促されています。[ 69 ] [ 70 ] [ 68 ]一部の製剤では、例えば緩衝化アスピリンとビタミンCが組み合わされています。製剤の例には以下が含まれます。

  • 即放錠（IR-ASA）：通常75～100mgまたは300～320mgのアスピリンを含有し、胃で急速に吸収されます。[ 66 ] [ 68 ]
  • 腸溶性コーティング錠（EC-ASA）：小腸の高いpH環境で溶解するように設計されており、胃への刺激を軽減しますが、吸収が不安定になることがあります。[ 66 ] [ 71 ]
  • 緩衝剤配合製剤：消化管の炎症を軽減するために緩衝剤を配合したアスピリンです。研究では、粘膜損傷率は普通のアスピリンと同程度であることが示されています。[ 66 ]
  • ビタミンC配合アスピリン（ASA-VitC）：普通のアスピリンに比べて胃のダメージや出血を軽減します。[ 72 ]
  • 発泡錠は、アスピリンと発泡性基剤（通常はクエン酸、酒石酸、重炭酸ナトリウムの組み合わせ）を含む特殊な経口剤形です。水に溶かすと発泡反応を起こし、薬剤を溶液全体に急速に分散させます。[ 73 ] [ 74 ]
  • リン脂質-アスピリン複合体液製剤（PL-ASA）：FDA承認済みの新規製剤で、信頼性の高い血小板阻害を維持しながら消化管障害を軽減する能力についてさらなる調査が行われている。[ 71 ]

アスピリン製剤は、薬物動態、有効性、および胃腸安全性の点で大きく異なります。腸溶性コーティング（EC）アスピリンは、放出を小腸まで遅らせることで胃への刺激を軽減するために開発されましたが、特に体重70kgを超える人では吸収が不安定でバイオアベイラビリティが低下します。このため、プレーンアスピリンと比較して、トロンボキサンA2阻害が不十分になり、抗血小板効果が低下する可能性があります。 [ 66 ]この薬力学的効果の低下は、体重の重い人における心血管保護の低下と関連しています。[ 66 ] ECアスピリンは内視鏡的研究において胃びらんの発生が少ないことが示されていますが、消化管出血や潰瘍の発生を有意に減少させるわけではなく、[ 66 ]局所的な局所作用により小腸粘膜損傷のリスクを高める可能性があります。[ 75 ] [ 69 ] [ 76 ]

胃酸を中和する成分を含む緩衝アスピリンも同様に、普通のアスピリンに比べて明らかな安全性上の利点はない。[ 66 ]

リン脂質-アスピリン複合体（PL-ASA）などの新しい製剤は、アスピリンを脂質賦形剤と予め結合させることでこれらの限界を克服しようと試みている。PL-ASAは、予測可能な吸収性と単純なアスピリンとの生物学的同等性を提供しながら急性胃障害を軽減し、有意な食事の影響を受けないことが示されている。[ 68 ]この製剤は、ECアスピリンと比較して薬力学的反応の個人差が少なく、一貫した血小板阻害を実現する。[ 68 ]

長期的な予防のために、ネットワークメタアナリシスでは、コーティングアスピリン1日100mgの投与が全死亡率と癌に対する最適な予防効果をもたらす可能性があることが示唆されているが、高用量は心血管イベントの減少により効果的であり、低用量は忍容性が高い可能性がある。[ 77 ]それにもかかわらず、プレーンアスピリンは、その優れた一貫した薬物動態特性のために、心血管疾患予防のための好ましい製剤であり続けている。[ 66 ]

薬物動態学

アセチルサリチル酸は弱酸であり、経口投与後、胃の中でイオン化される量はごくわずかです。アセチルサリチル酸は、胃の酸性条件下では細胞膜から速やかに吸収されます。小腸はpHが高く表面積が大きいため、アスピリンはより多くのイオン化を受け、吸収速度が遅くなります。結石の形成により、アスピリンは過剰摂取時に吸収速度が著しく低下し、血漿中濃度は摂取後最大24時間まで上昇し続ける可能性があります。[ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

血中のサリチル酸の約50～80%はヒト血清アルブミンに結合しており、残りは活性イオン化状態のままである。タンパク質結合は濃度依存的である。結合部位が飽和すると遊離サリチル酸が増加し、毒性が増大する。分布容積は0.1～0.2 L/kgである。アシドーシスはサリチル酸の組織浸透を促進するため、分布容積を増加させる。[ 80 ]

サリチル酸の治療用量の80%は肝臓で代謝される。グリシンとの抱合によりサリチル尿酸が形成され、グルクロン酸との抱合により2種類のグルクロン酸抱合体が形成される。アセチル基が保持された抱合体はアシルグルクロン酸抱合体と呼ばれ、脱アセチル化された抱合体はフェノール性グルクロン酸抱合体と呼ばれる。これらの代謝経路の能力は限られている。少量のサリチル酸はゲンチシン酸に水酸化されることもある。サリチル酸の大量投与では、代謝経路が飽和し腎排泄の重要性が増すため、動態は一次から零次へと切り替わる。 [ 80 ]

サリチル酸塩は、主に腎臓からサリチル尿酸（75%）、遊離サリチル酸（10%）、サリチル酸フェノール（10%）、アシルグルクロン酸抱合体（5%）、ゲンチシン酸（< 1%）、および2,3-ジヒドロキシ安息香酸として排泄される。[ 81 ]少量（ 成人で250 mg未満）を摂取した場合、すべての経路は一次速度論で進行し、排泄半減期は約2.0時間～4.5時間である。[ 82 ] [ 83 ]より高用量のサリチル酸塩（4 g以上）を摂取すると、半減期はさらに長くなり（15時間～30時間）、[ 84 ]サリチル尿酸およびサリチルフェノールグルクロン酸抱合体の形成に関与する生体内変換経路が飽和するためである。[ 85 ]サリチル酸は尿pHの変化に非常に敏感であるため、代謝経路が飽和するにつれて、サリチル酸の腎排泄はますます重要になります。尿pHが5から8に上昇すると、腎クリアランスは10～20倍増加します。尿のアルカリ化は、サリチル酸排泄のこの特定の側面を利用します。[ 86 ]患者が糸球体腎炎または肝硬変を患っている場合、治療用量のアスピリンの短期使用は可逆的な急性腎障害を誘発する可能性があることが判明しました。[ 87 ]慢性腎臓病の一部の患者とうっ血性心不全の一部の小児に対するアスピリンは禁忌でした。 [ 87 ]

歴史

1923年の広告

ヤナギやその他のサリチル酸を多く含む植物から作られた医薬品は、古代シュメールの粘土板や古代エジプトのエーベルス・パピルスにも登場する。 [ 15 ] : 8–13 [ 23 ] [ 24 ]ヒポクラテスは紀元前400年頃にサリチル酸茶が熱を下げるのに使われていたことに言及しており、ヤナギの樹皮の製剤は古典古代と中世の西洋医学の薬局方の一部であった。[ 23 ]ヤナギの樹皮エキスは、18世紀半ばに発熱、痛み、炎症への特別な効果があることが知られるようになった。[ 88 ]オックスフォードシャー州チッピング・ノートンの牧師エドワード・ストーンが、ヤナギの樹皮の苦味が「ペルーの樹皮」として知られるキナの樹皮の味に似ていることに気づいたことがきっかけである。キナはペルーで様々な病気の治療に効果的に使用されていた。ストーンはチッピング・ノートンの人々を対象に、5年間にわたりヤナギの樹皮の粉末製剤の実験を行い、ペルー産の樹皮やより安価な国産品と同等の効果があることを発見した。1763年、彼はこの研究結果をロンドンの王立協会に報告書として提出した。 [ 89 ] 19世紀までに、薬剤師たちはヤナギエキスの有効成分であるサリチル酸に関連する様々な化学物質の実験と処方を行っていた。[ 15 ] : 46–55

古いパッケージ。「ドイツからの輸出は禁止されています」

1853年、化学者シャルル・フレデリック・ゲルハルトはサリチル酸ナトリウムを塩化アセチルで処理し、初めてアセチルサリチル酸を生成しました。[ 15 ]：46–4819 世紀後半には、他の大学の化学者がこの化合物の化学構造を確立し、より効率的な合成方法を考案しました。1897年、医薬品・染料会社バイエルの科学者たちは、一般的なサリチル酸薬の刺激の少ない代替品としてアセチルサリチル酸の研究を開始し、その新しい合成方法を特定しました。[ 15 ]：69–75 その年、バイエルのフェリックス・ホフマン（またはアーサー・アイヒェングリュン）は、純粋で安定した形でアセチルサリチル酸を初めて生成しました。[ 16 ] [ 24 ]

サリチル酸は1839年にシモツケというハーブから抽出され、そのドイツ語名Spirsäureが新たに合成された薬剤の命名に用いられました。1899年までにバイエルはこの薬剤を世界中で販売していました。[ 15 ] : 46–55 [ 17 ] : 27 「アスピリン」という言葉はバイエルのブランド名であり、薬剤の一般名ではありませんでした。しかし、バイエルの商標権は多くの国で失われたり売却されたりしました。アスピリンの人気は20世紀前半に高まり、アスピリンのブランドや製品が急増し、激しい競争が繰り広げられました。[ 23 ]

アスピリンの人気は、1956年のアセトアミノフェン/パラセタモール、1962年のイブプロフェンの開発後に低下しました。1960年代と1970年代には、ジョン・ヴェインらがアスピリンの効果の基本的なメカニズムを発見しました[ 15 ]：226〜231。 一方、1960年代から1980年代にかけての臨床試験やその他の研究により、血液凝固疾患のリスクを軽減する抗凝固剤としてのアスピリンの有効性が確立されました。[ 15 ] : 247–257 1970年代と1980年代に発表された、心臓発作を予防するための低用量アスピリンの使用に関する最初の大規模研究は、臨床研究倫理とヒト被験者研究のガイドライン、および米国連邦法の改革を促し、男性のみを対象とした臨床試験の例としてしばしば引用され、そこから女性には当てはまらない一般的な結論が導き出された。[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]

アスピリンの売上は20世紀最後の数十年間で大幅に回復し、21世紀でも心臓発作や脳卒中の予防治療薬として広く使用され、好調を維持しています。[ 15 ]：267–269

商標

店の棚に値札の上に置かれた4つの薬箱。左側の2つは黄色で、太字の黒文字で「アスピリン」と書かれ、上段には英語、下段にはフランス語の説明文が書かれている。右側の2つはやや小さく、白色で、赤い丸の中に「Life」という文字が隅に書かれている。上段にフランス語、下段に英語で書かれた説明文には、薬の名前が「アセチルサリチル酸錠」と書かれている。
カナダおよび他の多くの国では、「アスピリン」は商標のままであるため、ジェネリックのアスピリンは「ASA」（セチルアリチル酸）として販売されています。
別のドラッグストアの棚には、薬の入ったプラスチックボトルが4本、値札の上に並んでいる。左側の2本は黄色で、黒い文字で「Bayer」の文字が目立つように書かれており、その上には小さな文字で「純正アスピリン」と書かれている。左側の2本は透明なプラスチックボトルで、黄色のラベルにライトエイド・ドラッグストアチェーンのロゴが付いており、「鎮痛剤アスピリン」と書かれている。
米国では、「アスピリン」は一般名です。

バイエルは、1918年から1921年にかけて行われた訴訟により、米国およびその他の一部の国でアスピリンの商標権を失った。これは、バイエルが自社製品の名称を正しく使用せず、長年にわたり知的財産権を擁護することなく他社による「アスピリン」の使用を許可していたためである。[93] アスピリンは多くの国でジェネリック商標である。 [ 94 ] [ 95 ]大文字の「A」で始まるアスピリンは、ドイツ、カナダ、メキシコ、その他80カ国以上でバイエルの登録商標であり、アセチルサリチル酸の商標としてすべての市場で登録されているが、各国で異なる包装および物理的外観を使用している。[ 96 ] [ 97 ]

公定書の地位

医療用途

アスピリンは、発熱、痛み、リウマチ熱、関節リウマチ、心膜炎、川崎病などの炎症性疾患など、多くの疾患の治療に使用されます。[ 11 ]また、低用量のアスピリンは、心筋梗塞（心臓発作）による死亡リスクや、高リスク患者または心血管疾患を患っている患者の脳卒中リスクを低下させることが示されていますが、健康な高齢者では低下しません。[ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]アスピリンが大腸がんの予防に有効であるという証拠がありますが、この効果のメカニズムは不明です。[ 105 ]また、アスピリンが血管性EDの一部の症例を治療できるという証拠もあります。[ 106 ]

痛み

アスピリンは急性疼痛に効果的な鎮痛剤ですが​​、消化管出血を起こしやすいため、イブプロフェンより効果が低いと一般的に考えられています。[ 107 ]アスピリンは、筋肉のけいれん、膨満感、胃の膨張、急性皮膚炎症による疼痛には一般的に効果がありません。 [ 108 ]他のNSAIDsと同様に、アスピリンとカフェインの併用は、アスピリン単独よりもわずかに高い鎮痛効果をもたらします。[ 109 ]発泡性アスピリン製剤は錠剤のアスピリンよりも早く鎮痛するため、[ 110 ]片頭痛の治療に有用です。[ 111 ]局所用アスピリンは、ある種の神経障害性疼痛の治療に有効である可能性があります。[ 112 ]

アスピリンは、単独または配合剤のいずれの場合でも、特定の種類の頭痛を効果的に治療しますが、他の種類の頭痛に対する有効性は疑問視されることがあります。二次性頭痛、つまり他の疾患または外傷によって引き起こされる頭痛は、医療提供者による迅速な治療が必要です。国際頭痛分類では、一次性頭痛の中でも、緊張性頭痛（最も一般的）、片頭痛、群発性頭痛を区別しています。アスピリンまたは他の市販の鎮痛剤は、緊張性頭痛の治療に効果的であることが広く認識されています。[ 113 ]アスピリン、特にアスピリン/パラセタモール/カフェイン配合剤の成分としてのアスピリンは、片頭痛治療の第一選択薬と考えられており、低用量のスマトリプタンに匹敵します。アスピリンは、片頭痛が始まったばかりのときにそれを止めるのに最も効果的です。[ 114 ]

熱

アスピリンの痛み抑制作用と同様、発熱抑制作用も、 COXの不可逆的阻害を介してプロスタグランジン系に作用することによる。[ 115 ]成人におけるアスピリンの解熱剤としての使用は十分に確立されているが、米国家庭医師会、米国小児科学会、食品医薬品局など多くの医学会や規制当局は、ウイルスや細菌感染の発作時に小児にアスピリンなどのサリチル酸塩を使用すると起こる稀ではあるがしばしば致命的な病気であるライ症候群のリスクがあるため、小児の発熱治療にアスピリンを使用しないよう強く勧告している。 [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ]小児におけるライ症候群のリスクがあるため、1986 年に米国食品医薬品局(FDA) は、すべてのアスピリン含有医薬品について、小児および十代の若者への使用を控えるよう勧告する処方情報を義務付けた。 [ 119 ] [ 120 ]

炎症

アスピリンは、急性炎症と長期炎症の両方に対する抗炎症剤として使用されるほか、[ 121 ]関節リウマチなどの炎症性疾患の治療にも使用されます。[ 11 ]

心臓発作と脳卒中

アスピリンは心臓発作を起こした人の治療において重要な役割を果たします。[ 122 ] 70歳以上の人を含め、他の健康上の問題がない人による日常的な使用は一般的に推奨されていません。 [ 123 ]

2009年にランセット誌に掲載された抗血栓試験専門家共同研究は、二次予防における低用量アスピリン（いわゆる「ベビーアスピリン」）の有効性と安全性を評価した。[ 124 ]虚血性脳卒中または急性心筋梗塞の既往歴のある患者において、低用量アスピリンの連日投与は、重篤な心血管イベント（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または血管死）の相対リスクを19%低下させた。これは、消化管出血の絶対リスクが0.19%上昇するという代償を伴うものであったが、この症例ではそのベネフィットが危険リスクを上回った。[ 124 ]過去の試験データでは、体重に基づいたアスピリン投与は、心血管疾患の一次予防においてより大きなベネフィットをもたらすことが示唆されている。[ 125 ]しかし、最近の試験では、研究対象となった特定の集団（高齢者や糖尿病患者）において、低用量アスピリンを使用しても同様の結果を得ることができず、高体重（70kg未満、150ポンド未満）の患者に対する高用量アスピリンの効果を研究するには、より多くのエビデンスが必要である。[ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]

冠動脈ステント留置などの経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後、米国医療研究品質庁のガイドラインではアスピリンを無期限に服用することを推奨している。[ 129 ]アスピリンは血栓を予防するためにクロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルなどのADP受容体阻害剤と併用されることが多い。これは二重抗血小板療法（DAPT）と呼ばれる。DAPTの期間は、CURE [ 130 ]およびPRODIGY [ 131 ]研究の後、米国および欧州連合のガイドラインで推奨された。2020年には、Khanらによる系統的レビューとネットワークメタアナリシス[ 132 ]により、選択された患者における短期（6か月未満）DAPTの後にP2Y12阻害剤を投与することの有望な利点、および高リスク患者における長期（12か月超）DAPTの利点が示された。結論として、PCI後のDAPTの最適な期間は、患者固有の要因と手技に関連する複数の要因を考慮し、各患者の虚血性イベントおよび出血性イベントのリスクを比較検討した上で個別に決定されるべきである。さらに、DAPT終了後もアスピリンは無期限に継続すべきである。[ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]

心血管疾患の一次予防のためのアスピリンの使用状況は、数十年前には広く推奨されていましたが最近になって変更されたため、矛盾していて一貫性がありません。また、臨床ガイドラインで参照されているいくつかの新しい試験では、他の降圧剤やコレステロール低下剤と併用してアスピリンを追加することのメリットがあまりないと示されています。[ 123 ] [ 136 ] ASCEND 研究では、心血管疾患の既往のない出血リスクの高い糖尿病患者の場合、7.4 年間にわたり低用量アスピリンを投与して重篤な血管イベントを予防すると、全体的な臨床メリットはありません (虚血イベント リスクの 12% 減少 vs. 消化管出血の 29% 増加)。同様に、ARRIVE 研究の結果では、5 年間にわたり中等度の心血管疾患リスクがある患者で同じアスピリン用量を投与しても、最初の心血管疾患の発生までの時間を短縮するメリットはありません。アスピリンは、心血管疾患予防のためのポリピルの成分としても提案されています。[ 137 ] [ 138 ]予防のためのアスピリンの使用を複雑にしているのは、アスピリン耐性の現象です。[ 139 ] [ 140 ]耐性のある患者では、アスピリンの効果が低下します。[ 141 ]一部の著者は、アスピリン耐性のある人を特定するための検査レジメンを提案しています。[ 142 ]

2022年4月現在、米国予防医学タスクフォース（USPSTF）は、10年間の心血管疾患（CVD）リスクが10%以上の40～59歳の患者には「わずかな純利益」があり、60歳以上の患者には「純利益なし」と判断しました。 [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ]純利益の決定は、心臓発作や虚血性脳卒中のリスク低減と、消化管出血、頭蓋内出血、出血性脳卒中のリスク増加とのバランスに基づいて行われました。USPSTFの勧告では、年齢によって薬のリスクは変化し、アスピリンの利益の大きさは若い年齢で開始することからもたらされる一方、出血のリスクは小さいものの、特に60歳以上の成人では年齢とともに増加し、糖尿病や消化管出血の既往歴などの他のリスク要因によって悪化する可能性があるとされています。その結果、USPSTFは「CVDリスクが高い40～59歳の人は、アスピリンの服用を開始するかどうかを主治医と相談して決定すべきである。60歳以上の人は、初回の心臓発作や脳卒中の予防のためにアスピリンの服用を開始すべきではない」と提言している。米国心臓病学会と米国心臓協会が2019年9月に作成した一次予防ガイドラインでは、動脈硬化性CVDリスクが高い40～69歳の患者には出血リスクの増加なしにアスピリンを検討する可能性があるとしているが、出血リスクが高い70歳以上の患者やあらゆる年齢の成人にはアスピリンを推奨しないとしている。[ 123 ]同ガイドラインでは、アスピリンを開始する前にCVDリスクの推定とリスクに関する話し合いを行うべきであるとしているが、アスピリンは「純利益がないため、（動脈硬化性CVDの）日常的な一次予防ではまれに使用するべき」としている。2021年8月現在、欧州心臓病学会も同様の勧告を行っている。明確な禁忌がない場合、CVDリスクが高い、または非常に高い70歳未満の患者には、虚血リスクと出血リスクの両方を考慮し、ケースバイケースでアスピリンを検討する。[ 136 ]

がん予防

アスピリンの使用は、がんになるリスクとがんで死亡するリスクの両方を全体的に減らす可能性があります。[ 105 ] [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ]大腸がん（CRC）のリスクを下げるという実質的な証拠がありますが、 [ 149 ] [ 150 ]この効果を実感するには、アスピリンを少なくとも10～20年間服用する必要があります。[ 151 ]また、子宮内膜がん[ 152 ]や前立腺がんのリスクもわずかに減らす可能性があります。[ 153 ]

平均リスクの人では、出血があっても、ベネフィットがリスクを上回ると結論付ける人もいます。[ 146 ]一方、ベネフィットがリスクを上回るかどうかは不明瞭な人もいます。[ 154 ] [ 155 ]このような不確実性を考慮し、2007年に米国予防医学専門委員会（USPSTF）がこのテーマに関するガイドラインを発表し、平均リスクの人における大腸癌予防のためのアスピリンの使用は推奨されていません。[ 156 ]しかし、9年後、USPSTFは 「10年間のCVDリスクが10%以上で、出血リスクの増加がなく、平均余命が10年以上あり、少なくとも10年間毎日低用量アスピリンを服用する意思のある50歳から59歳の成人におけるCVD（心血管疾患）および大腸癌の一次予防」のための低用量アスピリン（75～100 mg/日）の使用についてグレードBの推奨を発表しました。[ 157 ]

2019年までのメタアナリシスでは、アスピリンの服用と大腸がん、食道がん、胃がんのリスク低下との間に関連性があると報告されている。[ 158 ]

2021年、米国予防サービス特別委員会は、がん予防におけるアスピリンの使用について疑問を呈しました。委員会は、2018年のASPREE（高齢者のアスピリンによる死亡リスク低減）試験の結果に言及し、アスピリン投与群ではプラセボ群よりもがん関連死亡リスクが高かったとしています。[ 159 ]

2025年、ケンブリッジ大学の科学者グループは、アスピリンが免疫系を刺激して癌の転移を減らすことを発見しました。彼らは、 ARHGEF1と呼ばれるタンパク質が転移癌細胞の攻撃に必要なT細胞を抑制することを発見しました。アスピリンは、ARHGEF1を活性化するトロンボキサンA2（TXA2）と呼ばれる凝固因子を標的とすることで、この抑制を打ち消すように見え、その結果、ARHGEF1によるT細胞の抑制が妨げられました。[ 160 ]研究者たちはこの発見を「エウレカの瞬間」と呼びました。[ 161 ]この発見は、癌研究においてアスピリンをより標的とした用途につながる可能性があると報告されました。[ 162 ]また、臨床試験が実施されるまでは、副作用の可能性があるため、アスピリンの自己治療はまだ行うべきではないとも言われました。[ 163 ]。初期の基礎実験では、ガシック氏らは、飲料水にアスピリンを混ぜて投与したマウスは、未治療の対照群と比較して肺転移が有意に少ないことを実証した。[ 164 ]最近、2025年のNEJM論文で、ヤン氏らは、毎日低用量アスピリンを投与することで転移の拡散を阻害できるメカニズムを提示している。[ 165 ] [ 166 ]

精神医学

アスピリンは、抗炎症作用を持つ他のいくつかの薬剤とともに、重度の精神障害の発症における炎症の可能性のある役割に鑑み、双極性障害患者のうつ病エピソードに対する追加治療として再利用されてきた。 [ 167 ] 2022年のシステマティックレビューでは、3つの研究を統合したコホートにおいて、アスピリン曝露がうつ病リスクを低下させたと結論付けられた（HR 0.624、95% CI: 0.0503, 1.198、P = 0.033）。しかし、アスピリンが双極性うつ病の有効な追加治療であるかどうかを判断するには、さらに高品質でより長期間の二重盲検ランダム化比較試験（RCT）が必要である。[ 168 ] [ 169 ] [ 170 ]このように、生物学的根拠にもかかわらず、双極性うつ病の治療におけるアスピリンと抗炎症薬の臨床的展望は依然として不明確である。[ 167 ]

コホート研究および縦断研究では、低用量アスピリンが認知症の発症率を低下させる可能性が高いことが示されていますが、多数のランダム化比較試験ではこの効果が検証されていません。[ 171 ] [ 172 ]一部の研究者は、アスピリンの抗炎症作用が統合失調症に有益である可能性があると推測しています。小規模な試験は実施されていますが、エビデンスは依然として不足しています。[ 173 ] [ 174 ]

その他の用途

アスピリンは、急性リウマチ熱の発熱および関節痛の症状に対する第一選択薬です。治療は通常1～2週間続きますが、それ以上の期間が必要となることは稀です。発熱と痛みが治まった後は、アスピリンは心臓合併症や残存するリウマチ性心疾患の発生率を低下させないため、もはや必要ありません。[ 175 ] [ 176 ]ナプロキセンはアスピリンと同等の効果があり、毒性が低いことが示されているものの、臨床経験が限られているため、ナプロキセンは第二選択薬としてのみ推奨されています。[ 175 ] [ 177 ]

リウマチ熱とともに、川崎病は小児におけるアスピリン使用の数少ない適応症の一つである[ 178 ]が、その有効性に関する質の高い証拠がない。[ 179 ]低用量アスピリンの補充は、子癇前症の予防に使用した場合、中程度の効果がある。[ 180 ] [ 181 ]この利点は、妊娠初期に開始した場合により大きくなる。[ 182 ]アスピリンはまた、腫瘍で過剰発現することが多いPTTG1遺伝子の阻害を介して、抗腫瘍効果も実証されている。[ 183 ]

抵抗

アスピリンは、人によっては血小板にそれほど強い影響を与えない場合があります。これはアスピリン耐性または不応症として知られています。ある研究では、女性は男性よりも耐性になりやすいことが示唆されており[ 184 ]、2,930人を対象とした別の集計研究では、28%が耐性であることが分かりました[ 185 ] 。 イタリア人100人を対象とした研究では、アスピリン耐性とみられる被験者の31%のうち、真の耐性はわずか5%で、残りは服薬不遵守でした[ 186 ]。400 人の健康なボランティアを対象とした別の研究では、真の耐性を持つ被験者はいませんでしたが、「薬物吸収の遅延と減少を反映する擬似耐性」を示す被験者がいました [ 187 ] 。

メタ分析とシステマティックレビューでは、検査で確認されたアスピリン耐性は、心血管系および神経血管系の​​有害な転帰の増加率と関連していると結論付けられています。[ 188 ] [ 185 ] [ 189 ] [ 190 ] [ 191 ] [ 192 ]実施された研究の大部分は心血管系と神経血管系に関するものですが、静脈血栓塞栓症の予防にアスピリンが使用される整形外科手術後のアスピリン耐性のリスクについての研究も行われています。[ 193 ]整形外科手術、特に人工股関節全置換術および人工膝関節全置換術後のアスピリン耐性は興味深いものです。なぜなら、アスピリン耐性のリスク要因は、静脈血栓塞栓症や変形性関節症のリスク要因でもあり、人工股関節全置換術や人工膝関節全置換術を必要とする後遺症だからです。これらの危険因子には、肥満、加齢、糖尿病、脂質異常症、炎症性疾患などが含まれる。[ 193 ]

投与量

成人用アスピリン錠は標準化されたサイズで製造されており、国によって若干異なります。例えば、 英国では300 mg、 米国では325 mgです。より低用量のアスピリン錠もこれらの標準に基づいて製造されており、例えば75  mg錠や81  mg錠などがあります。81 mg錠は、もともと乳幼児 への投与を目的としていたものの、現在はその用途が限定されているため、「ベビーアスピリン」または「ベビーストレングス」と呼ばれることもあります。[ 194 ]  75 mg錠と81 mg錠の用量にわずかな違いがあるため、医学的な意義はありません 。効果を得るために必要な用量は、個人の体重によって異なるようです。[ 125 ]体重70 kg（154ポンド）未満の患者の場合、低用量で心血管疾患の予防に効果的ですが、70 kg（154ポンド）を超える患者には、高用量が必要です。[ 125 ]

一般的に、成人の場合、発熱や関節炎の治療には1日4回服用しますが、[ 195 ]その用量は歴史的にリウマチ熱の治療に使用されてきた最大1日用量に近いものです。[ 196 ]冠動脈疾患が確認されている、または疑われる人の心筋梗塞（MI）の予防には、はるかに低い用量を1日1回服用します。[ 195 ]

米国予防サービスタスクフォース（USPSTF）の2022年4月の勧告では、心血管疾患（CVD）の10年リスクが10%以上の40～59歳の成人の場合、一次予防のために低用量アスピリンを開始するかどうかの決定は個別に行うべきであるとされている。これは、純利益が小さく、出血リスクとのバランスを取る必要があるためである。[ 144 ] 60歳以上の成人については、潜在的な害が利益を上回るため、USPSTFはCVDの一次予防のために低用量アスピリンを開始することを推奨していない。これらの勧告は、CVDが確立されていない、または出血リスクが増加していない成人に適用され、患者と臨床医の共同意思決定を強調している。[ 144 ] 2009年の更新と比較して、[ 197 ] 2022年の更新では対象集団が絞り込まれ、利益の閾値が引き上げられ、特に高齢者における出血リスクがより重視されている。[ 198 ] [ 199 ]

閉経後女性を対象としたWHI研究では、アスピリンを服用すると心血管疾患による死亡リスクが25％低下し、あらゆる原因による死亡リスクが14％低下することが判明しましたが、アスピリン81  mgと325  mgの用量に有意差はありませんでした。[ 200 ] 2021年のADAPTABLE研究でも、心血管疾患の既往歴のある患者（男女とも）を対象に、アスピリン81  mgと325 mgの用量で心血管イベントや重篤な出血に有意差は見られませんでした。 [ 201 ] 

低用量アスピリンの使用は心血管イベントのリスクが低下する傾向と関連しており、 長期予防のためにアスピリンを必要とする人にとって、より低いアスピリン用量（75または81 mg /日）は有効性と安全性を最適化する可能性がある。[ 202 ]

川崎病の小児では、アスピリンは体重に基づいて投与され、最初は1日4回、最大2週間服用し、その後、より低い用量で1日1回、さらに6～8週間服用します。[ 203 ]

副作用

アスピリンの主な副作用

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべての非ステロイド性抗炎症薬の処方情報を更新し、羊水量減少につながる胎児の腎臓問題のリスクについて説明することを義務付けました。 [ 204 ] [ 205 ] FDAは、妊娠20週以降の妊婦に対してNSAIDsの使用を避けることを推奨しています。[ 204 ] [ 205 ] この推奨事項の例外は、医療専門家の指示の下で、妊娠中のどの時点でも低用量アスピリン81 mgを使用することです。 [ 205 ]

禁忌

アスピリンは、イブプロフェンやナプロキセンにアレルギーのある人[ 206 ] 、サリチル酸塩不耐症[ 207 ] [ 208 ]、あるいはNSAIDsに対するより一般的な薬物不耐症のある人は服用すべきではなく、喘息やNSAIDs誘発性気管支けいれんのある人も注意が必要である。アスピリンは胃の内壁に影響を与えるため、製造業者は、消化性潰瘍、軽度の糖尿病、または胃炎の人はアスピリンを使用する前に医師の診察を受けることを推奨している。[ 206 ] [ 209 ]これらの症状がない場合でも、アスピリンをアルコールやワルファリンと併用すると胃出血のリスクが増加する。[ 206 ]血友病やその他の出血傾向のある人はアスピリンやその他のサリチル酸塩を服用してはならない。[ 206 ] [ 209 ]アスピリンは、遺伝性疾患であるグルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症の患者に、特に大量に服用した場合や疾患の重症度によっては溶血性貧血を引き起こすことが知られています。 [ 210 ]デング熱の期間中のアスピリンの使用は、出血傾向が増加するため推奨されません。[ 211 ] 1日あたり325 mg以下および100 mg以下のアスピリンを2日以上服用すると、痛風発作を起こす確率がそれぞれ81%および91%増加する可能性があります。この影響は、プリンを多く含む食事、利尿薬、および腎臓病によって悪化する可能性がありますが、尿酸値を下げる薬であるアロプリノールによって排除されます。[ 212 ]低用量のアスピリンを毎日服用しても腎機能が悪化することはないようです。[ 213 ]アスピリンは、中等度のCKD患者で心血管疾患の既往のない人では、出血リスクを有意に増加させることなく心血管リスクを低下させる可能性がある。[ 214 ]アスピリンはライ症候群と関連しているため、16歳未満の子供や青年に風邪やインフルエンザの症状を抑える目的で投与すべきではない。[ 215 ]

消化器系

アスピリンは上部消化管出血のリスクを高めます。[ 216 ]アスピリンの製造段階では、胃へのアスピリンの放出を防ぎ胃への害を減らすために腸溶コーティングが施されることがあります。しかし、腸溶コーティングでは消化管出血のリスクは減りません。[ 216 ] [ 217 ]腸溶コーティングされたアスピリンは、血栓リスクを減らすのにそれほど効果的ではないかもしれません。[ 218 ] [ 219 ]アスピリンを他のNSAIDsと併用すると、消化管出血のリスクがさらに高まることが示されています。[ 216 ]アスピリンをクロピドグレルやワルファリンと併用した場合も、上部消化管出血のリスクが高まります。[ 220 ]

アスピリンによるCOX-1阻害は、胃の防御機構の一環としてCOX-2の発現を明らかに上昇させる。[ 221 ] COX-2阻害剤とアスピリンの同時使用が胃腸障害のリスクを高めるという明確な証拠はない。[ 222 ]

「緩衝化」とは、胃壁におけるアスピリンの濃縮を防ぐなど、消化管出血を軽減する目的で用いられる追加の方法ですが、緩衝化アスピリンの効果については議論があります。[ 66 ]制酸剤に用いられる緩衝剤はほぼすべて使用可能です。例えば、バファリンは酸化マグネシウムを使用しています。他の製剤では炭酸カルシウムが使用されています。[ 223 ]発泡錠や散剤に含まれるガス発生剤も緩衝剤として機能します。一例として、アルカセルツァーに使用されている重炭酸ナトリウムが挙げられます。[ 224 ]

ビタミンCとアスピリンの併用は、胃粘膜を保護する方法として研究されてきました。臨床試験では、ビタミンC放出アスピリン（ASA-VitC）またはビタミンCを含む緩衝アスピリン製剤は、アスピリン単独よりも胃へのダメージが少ないことが示されました。[ 225 ] [ 226 ]

網膜静脈閉塞症

眼科専門医（眼科医）の間では、中心網膜静脈閉塞症（CRVO）や分枝網膜静脈閉塞症（BRVO ）などの網膜静脈閉塞症（RVO）の患者に追加薬としてアスピリンを処方することが広く行われている。[ 227 ]この広範な使用の理由は、主要な全身性静脈血栓性疾患における有効性が証明されているためであり、さまざまな種類の網膜静脈閉塞症にも同様に有益である可能性があると考えられてきた。[ 228 ]

しかし、約700人の患者を対象とした大規模調査では、「アスピリンやその他の抗血小板凝集薬、抗凝固薬は、CRVOおよび片側CRVO患者の視力に悪影響を及ぼし、保護効果や有益な効果を示す証拠はない」ことが示された。[ 229 ]英国王立眼科学会を含む複数の専門家グループは、RVO患者に対する抗血栓薬（アスピリンを含む）の使用を推奨していない。[ 230 ]

中枢効果

アスピリンの代謝産物であるサリチル酸を大量に摂取すると、ラットの実験ではアラキドン酸とNMDA受容体への作用が連鎖的に起こり、一時的な耳鳴りを引き起こすことが分かっています。[ 231 ]

ライ症候群

ライ症候群は、急性脳症と脂肪肝を特徴とする稀ではあるものの重篤な疾患であり、発熱などの病気や感染症の治療のためにアスピリンを服用した小児や青年に発症する可能性があります。1981年から1997年にかけて、18歳未満のライ症候群の症例1,207件が米国疾病予防管理センター（CDC）に報告されました。これらの症例のうち、93%がライ症候群発症前の3週間に呼吸器感染症、水痘、または下痢などの病気に罹患していたと報告されています。検査結果が報告された小児の81.9%でサリチル酸塩が検出された。[ 232 ]ライ症候群とアスピリンの関連性が報告され、それを防ぐための安全対策（公衆衛生局長官の警告やアスピリン含有薬の処方情報の変更など）が実施された後、米国では子供のアスピリン摂取が大幅に減少し、ライ症候群の症例報告数も減少しました。英国でも、小児へのアスピリン使用に対する警告が発令された後、同様の減少が見られました。[ 232 ]米国食品医薬品局は、 12歳未満の発熱のある人にはアスピリン（またはアスピリン含有製品）を与えないよう推奨しており、[ 215 ]英国国民保健サービスは、医師の指示がない限り、16歳未満の子供にはアスピリンを与えないよう推奨しています。[ 233 ]

肌

少数の人々にとって、アスピリンの服用はじんましん、腫れ、頭痛などの症状を引き起こす可能性がある。[ 234 ]アスピリンは慢性じんましんの症状を悪化させたり、じんましんの急性症状を引き起こしたりする可能性がある。[ 235 ]これらの反応はアスピリンに対するアレルギー反応によるものである可能性があるが、より一般的にはCOX-1酵素を阻害する効果によるものである。[ 235 ] [ 236 ]皮膚反応は、NSAID誘発性気管支けいれん、[ 235 ] [ 236 ]またはアトピー患者に見られる全身禁忌と関連している可能性もある。[ 237 ]

アスピリンやイブプロフェンなどのNSAIDsは、皮膚の傷の治癒を遅らせる可能性があります。[ 238 ] 2つの小規模で質の低い試験からの以前の知見では、アスピリン（圧迫療法と併用）が静脈性下肢潰瘍の治癒時間と下肢潰瘍のサイズに有益であることを示唆していましたが、[ 239 ] [ 240 ] [ 241 ]より大規模で質の高い最近の研究では、これらの結果を裏付けることができませんでした。[ 242 ] [ 243 ]

その他の副作用

アスピリンは一部の人において皮膚組織の腫脹を引き起こす可能性があります。ある研究では、一部の被験者においてアスピリン摂取後1～6時間で血管性浮腫が発現しました。しかし、これらの被験者においてアスピリン単独服用では血管性浮腫は発現しませんでした。血管性浮腫が発現した時点で、アスピリンは他のNSAIDs誘発性薬剤と併用されていたのです。[ 244 ]

アスピリンは脳微小出血のリスクを高め、MRIスキャンでは5～10mm 以下の低信号（暗い穴）の斑点として現れます。[ 245 ] [ 246 ]

 1日平均270 mgのアスピリンを服用していたグループを対象とした研究では、脳内出血（ICH）の絶対リスク増加は平均で10,000人あたり12件と推定された。[ 247 ]これに対し、心筋梗塞の絶対リスク減少は10,000人あたり137件、虚血性脳卒中は10,000人あたり39件の減少と推定された。[ 247 ] ICHがすでに発症している場合、アスピリンの使用は死亡率の上昇を招き、 1日約250 mgの用量ではICH後3か月以内の死亡の相対リスクは約2.5（95%信頼区間1.3～4.6）となる。[ 248 ]

アスピリンや他のNSAIDsは、プロスタグランジン合成阻害を介して低レニン血症性低アルドステロン症状態を引き起こし、血中カリウム濃度を異常に上昇させる可能性があるが、これらの薬剤は、正常な腎機能と正常血液量状態においては、通常、それ自体では高カリウム血症を引き起こすことはない。[ 249 ]

外科手術前の低用量アスピリンの使用は、一部の患者において出血リスクの増加と関連しているが、手術前にアスピリンを中止することも主要な心臓関連有害事象の増加と関連している。複数の研究を解析した結果、手術前にアスピリンを中止した患者では、心筋梗塞などの有害事象が3倍に増加することがわかった。この解析では、リスクは実施される手術の種類と患者のアスピリン使用の適応によって異なることが明らかになった。[ 250 ]

2015年7月、米国食品医薬品局（FDA）は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に関連する心臓発作と脳卒中のリスク増加に関する警告を強化しました。[ 251 ]アスピリンはNSAIDですが、改訂された警告の影響を受けません。[ 251 ]

過剰摂取

アスピリン過剰摂取の症状

アスピリンの過剰摂取は、急性の場合と慢性の場合がある。急性中毒では、一度に大量に摂取するのに対し、慢性中毒では、一定期間にわたり通常よりも高い用量を摂取する。急性過剰摂取の死亡率は2％である。慢性過剰摂取はより一般的には致命的で、死亡率は25％である。[ 252 ]慢性過剰摂取は、特に小児で重篤になることがある。[ 253 ]毒性は、活性炭、静脈内ブドウ糖液および生理食塩水、重炭酸ナトリウム、透析など、いくつかの潜在的な治療法で管理される。 [ 254 ]中毒の診断には通常、自動分光光度法によるアスピリンの活性代謝物である血漿サリチル酸塩の測定が含まれる。血漿中サリチル酸濃度は 、通常の治療用量では30～100 mg/L、 高用量を摂取している人では50～300 mg/L、急性過剰摂取後は700～1400 mg/Lの範囲です。サリチル酸は、次サリチル酸ビスマス、サリチル酸メチル、サリチル酸ナトリウム への曝露によっても生成されます。[ 255 ] [ 256 ]

相互作用

アスピリンは他の薬物と相互作用することが知られています。例えば、アセタゾラミドと塩化アンモニウムはサリチル酸塩の酩酊作用を増強することが知られており、アルコールもこれらの薬物に関連する消化管出血を増加させます。[ 206 ]アスピリンは、血液中のタンパク質結合部位から多くの薬物を置換することが知られており、これには抗糖尿病薬のトルブタミドとクロルプロパミド、ワルファリン、メトトレキサート、フェニトイン、プロベネシド、バルプロ酸（バルプロ酸代謝の重要な部分であるβ酸化を阻害する）、およびその他のNSAIDsが含まれます。コルチコステロイドもアスピリンの濃度を低下させる可能性があります。イブプロフェンやナプロキセンなどの他のNSAIDsは、アスピリンの抗血小板作用を低下させる可能性があります。[ 257 ] [ 258 ]限られた証拠ではあるが、これがアスピリンの心臓保護効果を低下させることにはつながらないことを示唆している。[ 257 ]鎮痛量のアスピリンはスピロノラクトンによる尿中へのナトリウム損失を減少させるが、これはスピロノラクトンの降圧効果を低下させない。[ 259 ]さらに、抗血小板量のアスピリンはスピロノラクトンとの相互作用を引き起こすには少なすぎると考えられている。[ 260 ]アスピリンはペニシリンGと腎尿細管分泌を競合することが知られている。 [ 261 ]アスピリンはビタミンCの吸収を阻害することもある。[ 262 ] [ 263 ] [ 264 ]

研究

ISIS-2試験では、 1日160mgのアスピリンを1ヶ月間服用すると、最初の5週間で心筋梗塞が疑われた参加者の死亡率が21%減少したことが実証されました。[ 265 ]不安定狭心症の男性において、 1日1回324mgの アスピリンを12週間服用すると、急性心筋梗塞と死亡に対する高い予防効果があります。[ 266 ]

アスピリンは、双極性障害患者のうつ病エピソードに対する追加治療として再利用されてきました。しかし、メタアナリシスによるエビデンスはごく少数の研究に基づいており、双極性うつ病の治療におけるアスピリンの有効性を示唆するものではありません。したがって、生物学的根拠があるにもかかわらず、双極性うつ病の治療におけるアスピリンと抗炎症薬の臨床的展望は依然として不明確です。[ 167 ]

いくつかの研究で、細菌、ウイルス、寄生虫感染症に対するアスピリンの抗感染作用が検討されました。アスピリンは、黄色ブドウ球菌および大便連鎖球菌による血小板活性化を抑制し、心臓弁への連鎖球菌の付着を減少させることが実証されました。結核性髄膜炎患者において、アスピリンの追加投与は新規脳梗塞のリスクを低下させました（相対リスク0.52（0.29-0.92））。細菌および真菌バイオフィルムに対するアスピリンの役割も、蓄積されるエビデンスによって裏付けられています。[ 267 ]

観察研究による証拠は、乳がん予防におけるアスピリンの効果に関して矛盾しており、[ 268 ]ランダム化比較試験では、アスピリンは乳がんを減らすのに有意な効果がないことがわかりました[ 269 ]。したがって、アスピリンのがん予防効果を明らかにするにはさらなる研究が必要です。[ 270 ]

アスピリンが植物の成長と耐性を向上させるという逸話的な報告もあるが[ 271 ] [ 272 ]、ほとんどの研究ではアスピリンではなくサリチル酸が用いられている。 [ 273 ]

獣医学

アスピリンは獣医学において、抗凝固剤として、あるいは筋骨格系の炎症や変形性関節症に伴う疼痛緩和に使用されることがあります。アスピリンは、消化器系の問題を含む副作用がよく見られるため、獣医師の直接の監督下でのみ動物に投与する必要があります。アスピリンの過剰摂取は、いかなる種においても、出血、発作、昏睡、さらには死に至るサリチル酸中毒を引き起こす可能性があります。[ 274 ]

犬は猫よりもアスピリンに対する耐性が高い。[ 275 ]猫はアスピリンの排泄を助けるグルクロン酸抱合体を欠いているため、アスピリンの代謝が遅く、投与間隔が適切でないと毒性がある可能性がある。 [ 274 ] [ 276 ] 猫に4週間、48時間ごとに25mg/kgのアスピリンを与えても中毒症の臨床徴候は見られなかったが、 [ 275 ]猫の痛みや発熱の緩和や血液凝固疾患の治療には、 代謝を考慮して48時間ごとに10mg/kgの投与が推奨されている。[ 274 ] [ 277 ]

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