適応外使用

適応外使用とは、承認されていない適応症、または承認されていない年齢層、用量、投与経路で医薬品を使用することです。[ 1 ]処方薬と市販薬（OTC）はどちらも適応外使用が可能ですが、適応外使用に関する研究のほとんどは処方薬に焦点を当てています。

適応外使用は非常に一般的であり、倫理ガイドラインや安全規制に違反しない限り、一般的に合法です。正式に承認された適応症以外の用途に薬を処方する権限は、医療提供者によって広く有効に活用されています。例えば、メトトレキサートは免疫調節作用によって様々な疾患を緩和するため、適応外使用が一般的です。[ 2 ]しかし、適応外使用は健康リスクや法的責任の差異を伴う可能性があります。適応外使用のための 医薬品の販売は通常禁止されています。

適応症および表示に関する法律

適応症とは、医薬品が特定の症状に対して医学的に適切であることを意味します。承認された適応症とは、政府の医薬品規制当局が、その医薬品が特定の症状に対して医学的に適切であると正式に承認したことを意味します。適応症は、治療対象となる病状だけでなく、投与量、患者の年齢、体格、性別、妊娠中または授乳中かどうか、その他の病状など、他の要因によっても異なります。例えば、アスピリンは一般的に頭痛に適応しますが、アスピリンにアレルギー反応を起こす人の頭痛には適応しません。

医薬品メーカーが政府機関から販売承認を取得すると、その国において合意された特定の適応症について医薬品の販売促進を行うことが認められます。法的に承認されたすべての適応症は、医薬品の添付文書、つまり「ラベル」に記載されています。医薬品メーカーは、当該国の政府によって正式に承認されていない適応症について、規制対象医薬品の使用を推奨することは法的に認められていません。たとえ、当該未承認の適応症に関する重要な科学的証拠が存在する場合、あるいは他国の医薬品規制当局がその適応症を承認している場合であっても、同様です。

しかし、医療提供者は、処方や推奨を自国の医薬品規制当局によって承認された適応症に限定する必要はありません。実際、多くの疾患の標準治療には、第一選択療法またはそれに続く治療として、適応外使用が含まれます。言い換えれば、適応外使用がまれで通常は不適切であるのではなく、一般的で通常は適切である理由を正しく理解するには、規制当局の承認済み使用と適応外使用の区別が、安全と危険、試験済みと未試験、または良いと悪いという区別と同じではないことを理解する必要があります。それは、使用が良い（安全かつ効果的）であるという確実性が高まる指標であり、確実性が低いという指標ではなく、良いと悪いの指標です。適応症の規制当局による承認には、収集に費用がかかるエビデンスが必要です。そして、一般的なエビデンスに基づく医療と同様に、広範で高品質なエビデンス基盤への欲求は、現実の診療が目指す理想であり、完全に一致することはできず、さらに近づくことしかできません。あらゆる薬剤をあらゆる可能性や論理的適応症について網羅的に試験するには、十分なリソースがない可能性があります。したがって、治療の自由の規制は、明示的に許可されていないものをすべて禁止するのではなく、明示的に禁止されていないものを許可するというアプローチを採用しており、有能な専門家が処方する限り、薬剤は適応外使用が認められています。

適応外使用の頻度

適応外使用は非常に一般的です。ジェネリック医薬品は、適応症や使用範囲が拡大するにつれて一般的にスポンサーがいないことから、承認機関が独自開発医薬品の適応症拡大に必要な追加データを得るために新たな臨床試験を開始するインセンティブは限られています。[ 1 ]医薬品全体の最大5分の1が適応外処方されており、精神科医薬品においては適応外使用率が31%に上ります。[ 3 ]

米国における抗精神病薬の使用状況は、1995年には定型抗精神病薬（抗精神病薬投与全体の84%）が使用されていましたが、2008年には非定型抗精神病薬（93%）へと移行しました。非定型抗精神病薬の使用は、現在ではほとんど使用されていない定型抗精神病薬の代替という枠をはるかに超えて拡大しています。 [ 4 ]

2009年の調査によると、2001年から2004年にかけて米国で行われた小児科診療の62%に適応外処方が含まれており、特に低年齢の小児では適応外処方を受ける可能性が高かった。専門医は一般小児科医よりも適応外処方を行う頻度が高かった。[ 5 ] 2003年には、小児研究公平法が成立し、FDAは製薬会社に対し、臨床使用が合理的に予見可能なすべての年齢層で臨床試験を実施するよう義務付ける権限を与えた。ある推計によると、2002年から2012年にかけて小児を対象に実施された臨床試験の数は、過去50年間の件数を上回った。[ 6 ]

2014年、米国小児科学会は小児における医薬品の適応外使用に関する声明を発表しました。この声明は小児科医に対し、「適切な科学的根拠、専門家の医学的判断、または公表された文献に基づいている限り、適応外使用は誤りでも治験でもありません」と勧告し、「医師が患者の治療方針を決定する際に拠り所とすべきゴールドスタンダードは、適応外使用ではなく、あくまでもエビデンスです」と述べています。さらに、この声明は小児における医薬品の臨床試験に対する追加的な支援とインセンティブ、そして良好な結果の有無にかかわらずすべての結果の公表を推奨しています。[ 7 ]

2006年に発表された研究によると、抗てんかん薬の適応外使用が最も一般的でした。また、適応外使用の73%は科学的根拠がほとんどないか全くないことも明らかになりました。[ 3 ]

産科領域では、未承認薬の使用が一般的です。2010年までに、米国食品医薬品局（FDA）は、約50年にわたる活動の中で、産科適応症に対してオキシトシンとジノプロストンという2種類の薬剤のみを承認しました。[ 8 ]ベンデクチン事件に代表されるような、市場規模が小さく、法医学訴訟のリスクが高いことが、承認取得のための薬剤開発への消極的な姿勢を説明できるかもしれません。[ 8 ]

薬の中には、本来の承認された適応症よりも適応外で使用される頻度が高いものがあります。米国会計検査院が1991年に実施した調査によると、がん患者に対する薬剤投与の3分の1は適応外であり、がん患者の半数以上が少なくとも1種類の薬剤を適応外適応症で投与されていました。アメリカンエンタープライズ研究所と米国がん協会が1997年に200人のがん専門医を対象に行った調査では、医師の60%が薬剤を適応外処方していたことがわかりました。[ 9 ] [ 10 ]場合によっては、患者は適応外目的の治療の効能が本来の目的よりも高いと認識することがあります。[ 11 ]がんの特定の種類またはステージに対する標準的な治療には、1種類以上の薬剤の適応外使用が含まれることがよくあります。一例として、神経障害性疼痛の治療に三環系抗うつ薬を使用することが挙げられます。この古いタイプの抗うつ薬は、副作用のために現在では臨床的うつ病にはほとんど使用されていませんが、三環系抗うつ薬は痛み（例：神経障害）の治療に効果的であることが多く、[ 12 ] 、特に成人の注意欠陥・多動性障害（ADHD）にも効果的です。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

社会と文化

製薬会社は、様々な方法で医薬品を適応外使用向けに販売しています。適応外使用に関するマーケティング慣行は、医薬品の不適切な宣伝をめぐる様々な訴訟や和解を引き起こしてきました。これらの訴訟の中には、世界 最大級の製薬会社による和解が成立したものもあります。

2017年、アメリカ合衆国政府は適応外医薬品の使用を促進するための消費者向け直接広告を許可することを検討している。 [ 16 ]スコット・ゴットリーブ氏が米国食品医薬品局（FDA）の長官に任命されたことで議論がさらに深まった。同氏はそうした宣伝を許可することを提唱している。[ 17 ] [ 18 ]

米国の規制

米国では、ある医薬品が一つの目的で販売承認されると、医師は、専門的判断において安全かつ有効であると判断される限り、 FDA（米国食品医薬品局）が正式に承認した適応症に限らず、他のあらゆる目的でその医薬品を処方することができます。[ 19 ] [ 20 ]製薬会社は、FDAの正式な承認なしに、いかなる目的でも医薬品を宣伝することはできません。医薬品のマーケティング情報には、医薬品が安全かつ有効であることが示されている疾患または病状、つまり1つ以上の適応症が記載されます。

この適応外処方は、新しい用途が見出されたものの、FDAによる正式な（そして多くの場合費用のかかる）申請や試験を経ずに、FDAから新たな適応症への承認を得ている古いジェネリック医薬品に最も多く行われています。しかしながら、適応外使用を裏付ける豊富な医学文献が存在する場合も少なくありません。

規制当局が適応外使用にどのように取り組んでいるかを示す代表的な例として、 FDAの医薬品評価研究センターが挙げられます。同センターは、企業の新薬申請（NDA）の臨床試験データを審査し、その結果が特定の用途または適応症に対する薬剤の有効性を支持するかどうかを判断します。[ 21 ]薬剤が安全かつ有効であると判断された場合、医薬品製造業者とFDAは、投与量、投与経路、その他の情報を記載した具体的な文言を医薬品のラベルに記載することで合意します。より詳細な情報は、医薬品の添付文書に記載されます。

FDAは処方薬を承認し、処方薬プロモーション局（OPDP、旧医薬品マーケティング・広告・コミュニケーション部（DDMAC））の活動を通じて、製薬業界によるその薬のプロモーション活動を規制し続けています。 [ 22 ] FDAには薬の実践を規制する法的権限はなく、医師は薬を適応外処方することができます。[ 19 ]一般的な考えとは反対に、米国および他の多くの国では、麻薬などの規制物質を含む薬の適応外使用は合法です。たとえば、 ActiqはスケジュールIIの規制物質であるにもかかわらず、適応外処方されることがよくあります。医師がActiqなどの薬を適応外処方することを独自に決定することは合法ですが、会社が処方者に適応外使用を促進することは違法です。実際、 Actiqの製造元であるCephalonは、2008年9月に薬の違法なプロモーションで罰金を科されました。 [ 23 ]食品医薬品化粧品法（FDCA） USC 21 §§301-97では、製造業者はFDAが承認した適応症以外の用途で医薬品を直接販売することを禁じられています。しかし、2012年12月、米国第2巡回裁判所は、企業の営業担当者による適応外使用の宣伝は、憲法修正第1条に基づいて保護された言論であるとみなされるという判決を下しました。[ 24 ]さらに、1997年の食品医薬品局近代化法は、適応外マーケティングの禁止に例外を設け、製造業者が医師の一方的な要求に応じて、医薬品の適応外使用に関する出版物を提供することを許可しました。[ 25 ] 2004年、連邦政府と内部告発者のデビッド・フランクリンは、フランクリン対パーク・デイビス事件で4億3000万ドルの和解に達し、ワーナー・ランバートがニューロンチンの適応外宣伝をFDCAと虚偽請求法に違反して行ったという主張を解決しました。当時、この和解はこれは米国史上最大の製薬会社に対する回収額であり、米国史上初の適応外プロモーションの和解となった。 [ 26 ]

アマリン社によるエチルエイコサペンタエン酸（E-EPA、商品名「Vascepa」）の販売をめぐる訴訟は、2015年の裁判所の判決につながり、FDAの適応外販売に対する姿勢を変えました。E-EPAは、オメガ3脂肪酸エチルエステル（グラクソ・スミスクライン社のロバザ、2004年承認[ 27 ] ）に次いで承認された2番目の魚油医薬品でしたが、アマリン社の売上は期待ほど堅調ではありませんでした。2つの医薬品の添付文書は類似していましたが、医師はいくつかの臨床的証拠に基づき、トリグリセリド値が500 mg/dL未満の患者にロバザを処方していました。アマリン社は、その患者層にもE-EPAを積極的に販売し、収益を大幅に拡大したいと考え、2013年にFDAに許可を申請しましたが、FDAはこれを却下しました。[ 28 ] これに対し、アマリンは2015年5月にFDAを憲法修正第一条の権利侵害で提訴し、[ 29 ] 2015年8月、判事はFDAが「未承認の用途での医薬品の真実のプロモーションを禁止することはできない。なぜなら、そうすることは言論の自由の保護を侵害するからである」と判決を下した。[ 30 ]この判決では、FDAがE-EPAについてアマリンにどのような発言を許可するかという問題は未解決のままであったが、2016年3月、FDAとアマリンは、アマリンがFDAの審査のために特定のマーケティング資料を提出し、資料の真実性について両者が合意しない場合は、裁判官による調停を求めることで合意した。[ 31 ]

英国における規制

英国の医師は適応外処方を行うことができます。英国医師会（General Medical Council）のガイダンスによると、医師は、薬剤の安全性と有効性を証明する十分な証拠または使用経験があることを確認しなければなりません。患者のニーズを満たす適切な承認薬がない場合（または処方が承認された研究の一環である場合）、処方が必要となる場合があります。[ 32 ]

中国本土における規制

2021年8月20日、中華人民共和国第13期全国人民代表大会常務委員会は医師法を採択し、一定の状況下での適応外使用を明示的に認めた。[ 33 ]同法の採択以前は、中国では適応外使用に関する具体的な法律はなく、適応外使用は法的にグレーゾーンにあった。[ 34 ]

獣医薬

獣医師が利用できる薬局方は、人間の医師が利用できる薬局方よりもはるかに少ないです。そのため、薬が「適応外」で使用される可能性が高くなります。これは典型的には、人間用の薬を、その種に対応する認可薬がない動物に使用することを意味します。この問題は、認可薬がほとんど、あるいは全く存在しない「エキゾチック」な種（爬虫類やげっ歯類など）ではさらに深刻になります。さらに、特にヨーロッパでは、馬が「食用動物」に分類され、多くの獣医薬が人間の食用動物には使用できないと明記されているため、馬の獣医師は多くの薬を適応外使用せざるを得ません。

米国では、1994年の動物用医薬品使用明確化法（PL 103-396）によってこの慣行が認められています。FDAは、食用動物における特定の抗生物質、抗炎症薬、ホルモン剤の適応外使用を明確に禁止しています。また、FDAは、食用動物の飼料に投与される特定の獣医処方薬の使用についても厳しく規制しています。[ 35 ]

参照

参考文献

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