橋本病性甲状腺炎

橋本病性甲状腺炎
別名慢性リンパ性甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺甲状腺甲状腺腫症、橋本病
橋本病性甲状腺炎患者の甲状腺の顕微鏡写真
専門内分泌学
症状体重増加、疲労感、便秘、関節痛や筋肉痛、耐寒性の低下、皮膚の乾燥、脱毛、心拍数の低下[ 1 ]
合併症甲状腺リンパ腫[ 2 ]
通常の発症30～50歳[ 3 ] [ 4 ]
原因遺伝的要因と環境的要因。[ 5 ]
危険因子家族歴、他の自己免疫疾患[ 3 ]
診断方法TSH、T4、抗甲状腺自己抗体、超音波検査[ 3 ]
鑑別診断バセドウ病、非毒性結節性甲状腺腫[ 6 ]
治療レボチロキシン、手術[ 3 ] [ 6 ]
頻度ある時点で2% [ 5 ]

橋本病は、慢性リンパ性甲状腺炎、橋本病、自己免疫性甲状腺炎としても知られ、甲状腺が徐々に破壊される自己免疫疾患です。 [ 7 ] [ 1 ]

初期には症状に気付かない場合があります。[ 3 ]時間の経過とともに甲状腺が肥大し、痛みのない甲状腺腫を形成することがあります。[ 3 ]多くの人は最終的に甲状腺機能低下症を発症し、体重増加、疲労、便秘、脱毛、全身の痛みなどの症状が現れます。[ 1 ]何年も経つと甲状腺は通常縮小します。[ 1 ]潜在的な合併症には甲状腺リンパ腫があります。[ 2 ]甲状腺機能低下症のさらなる合併症には、高コレステロール、心臓病、心不全、高血圧、粘液水腫、妊娠における潜在的な問題などがあります。 [ 1 ]

橋本病は遺伝的要因と環境的要因の組み合わせによって起こると考えられています。[ 5 ] [ 8 ]危険因子には、この病気の家族歴や他の自己免疫疾患の罹患が含まれます。[ 3 ]診断は、 TSH、チロキシン（T4）、抗甲状腺自己抗体、超音波の血液検査によって確定されます。[ 3 ]同様の症状を引き起こす可能性のある他の病気には、バセドウ病や非毒性結節性甲状腺腫などがあります。[ 6 ]

橋本病は、甲状腺機能低下症や甲状腺​​腫がある場合はレボチロキシンで治療できるが、それ以外は治療しないのが一般的である。[ 6 ] [ 3 ]橋本病患者はヨウ素の大量摂取を避けるべきであるが、特に妊娠中は十分なヨウ素が必要である。[ 3 ]甲状腺腫の治療に手術が必要になることは稀である。[ 6 ]

橋本病は、世界的に7.5％の有病率で、地域によって大きく異なります。[ 9 ]最も高い割合はアフリカで、最も低い割合はアジアです。[ 9 ]米国では、黒人よりも白人の方が罹患率が高いです。低所得層から中所得層でより一般的です。女性のほうが罹患率が高く、男性の6％に対して17.5％の有病率です。[ 9 ]先進国 では、甲状腺機能低下の最も一般的な原因です。[ 10 ]通常は30歳から50歳の間に発症します。[ 3 ] [ 4 ]この疾患の罹患率は増加しています。[ 9 ] 1912年に日本の医師である橋本計によって初めて記述されました。 [ 11 ] 1956年の研究では、自己免疫疾患であることが判明しました。[ 12 ]

徴候と症状

甲状腺機能低下の全身症状

徴候

甲状腺腫の描写

自己免疫性甲状腺炎の初期段階では、患者の甲状腺ホルモン値は正常で、甲状腺腫はないか、あっても小さいことがあります。[ 5 ]甲状腺の腫大は、リンパ球浸潤と線維化が原因です。[ 13 ]初期段階では、血液中の甲状腺自己抗体が橋本病の唯一の兆候である可能性があります。[ 5 ]これらは、 T細胞を介した甲状腺の破壊の二次産物であると考えられています。 [ 5 ]

リンパ球浸潤が進行するにつれ、患者は、甲状腺腫の増大、体重増加、耐寒性の低下、疲労、粘液水腫、便秘、月経障害、青白いまたは乾燥した皮膚、乾燥した脆い髪、うつ病、運動失調など、多くの身体系で甲状腺機能低下の兆候を示すことがあります。[ 14 ] [ 10 ]甲状腺ホルモンの長期欠乏は筋線維の変化を招き、筋力低下、筋肉痛、硬直、まれに偽性肥大を引き起こすことがあります。[ 15 ]長年自己免疫甲状腺炎を患っている甲状腺腫の患者は、病気の後期に甲状腺の破壊により甲状腺が縮小することがあります。[ 1 ]バセドウ病は、自己免疫甲状腺炎の発症前または発症後に発生する可能性があります。[ 16 ]

自己免疫甲状腺炎に起因する甲状腺機能低下症のまれではあるが、より重篤な合併症としては、心嚢液貯留、胸水（どちらも更なる医療処置が必要）、および粘液水腫性昏睡（内分泌の緊急事態）がある。[ 10 ]

症状

橋本病性甲状腺炎の発症には多くの症状が伴います。症状としては、疲労感、体重増加、顔面蒼白またはむくみ、冷え、関節痛や筋肉痛、便秘、髪の乾燥や薄毛、月経過多または月経不順、うつ病、心拍数の低下、妊娠の困難、流産、[ 17 ]、ミオパチー[ 15 ]などが挙げられます。病気の初期段階では、断続的な甲状腺破壊による甲状腺ホルモンの放出により、甲状腺機能亢進症の症状を呈する患者もいます[ 10 ] [ 18 ] （「破壊性甲状腺中毒症」とも呼ばれます）。 [ 5 ]医療現場以外では、「フレア」という用語は、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症の症状の突然の悪化を指すために使用されます[ 19 ]。

ほとんどの症状は甲状腺機能低下症に起因するものですが、甲状腺ホルモン値が正常な橋本病患者にも同様の症状が見られます。[ 20 ] [ 21 ] [ 13 ]ある研究によると、これらの症状には生活の質の低下や、「消化器系（腹部膨満、便秘、下痢）、内分泌系（冷え、体重増加、顔面浮腫）、神経精神系（物忘れ、不安、抑うつ、疲労、不眠、イライラ、無関心）および粘膜皮膚系（皮膚の乾燥、掻痒、脱毛）」の問題が含まれる可能性があります。[ 22 ]

原因

橋本病の原因は複雑です。自己免疫性甲状腺疾患を発症するリスクの約80%は遺伝的要因によるもので、残りの20%は環境要因（ヨウ素、薬物、感染、ストレス、放射線など）に関連しています。[ 23 ]

遺伝学

甲状腺自己免疫疾患は家族性である可能性がある。[ 24 ]多くの患者は、自己免疫性甲状腺炎またはバセドウ病 の家族歴を報告している。[ 14 ] 遺伝的要素が強いことは、一卵性双生児の研究でも裏付けられており、[ 10 ]臨床症状とは無関係に、循環甲状腺抗体の一致率はさらに高く（一卵性双生児では最大80%）、38～55%の一致率を示している。二卵性双生児では、どちらの結果も同程度には見られず、遺伝的病因が強い可能性が示唆されている。[ 25 ]

関与が示唆される遺伝子は民族によって異なり[ 26 ]、これらの遺伝子が疾患に与える影響も民族によって大きく異なります。ある民族集団において橋本病の発症リスクに大きな影響を与える遺伝子は、別の民族集団ではその影響がはるかに小さい可能性があります[ 25 ] 。

ターナー症候群、ダウン症候群、クラインフェルター症候群などの染色体異常を持つ人では、自己免疫性甲状腺疾患の発症率が高くなります。[ 23 ]

HLA遺伝子

自己免疫性甲状腺疾患に関連する最初の遺伝子座は、染色体6p21の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）領域でした。これはヒト白血球抗原（HLA）をコードしています。特定のHLAアレルは自己抗原性甲状腺ペプチドとの親和性が高く、自己免疫性甲状腺疾患の発症に寄与する可能性があります。具体的には、橋本病では、甲状腺細胞におけるHLA IIの異常発現が実証されています。これらは甲状腺自己抗原を提示し、自己免疫性甲状腺疾患を誘発する可能性があります。[ 26 ]橋本病における感受性アレルは一貫していません。白人では、 DR3、DR5、DQ7など、さまざまなアレルがこの疾患に関連することが報告されています。[ 27 ] [ 28 ]

CTLA-4遺伝子

CTLA-4は、自己免疫性甲状腺疾患に関連する2番目に主要な免疫調節遺伝子である。CTLA-4遺伝子多型は、T細胞増殖抑制の低下と自己免疫反応に対する感受性の増加に寄与する可能性がある。[ 29 ] CTLA-4は主要な甲状腺自己抗体感受性遺伝子である。CTLA-4領域と甲状腺自己抗体の存在との連鎖は、全ゲノム連鎖解析によって実証された。[ 30 ] CTLA-4は甲状腺自己抗体の主な遺伝子座であることが確認された。[ 31 ]

PTPN22遺伝子

PTPN22は、自己免疫性甲状腺疾患に関連する免疫調節遺伝子として最近同定されたものです。染色体1p13に位置し、リンパ球で発現します。T細胞活性化の負の調節因子として機能します。この遺伝子の変異は、多くの自己免疫疾患の危険因子です。T細胞シグナル伝達の弱化は、胸腺における自己反応性T細胞の除去障害につながる可能性があり、PTPN22機能の亢進は、自己免疫から保護する制御性T細胞の阻害につながる可能性があります。 [ 32 ]

IFN-γは甲状腺に対する細胞性細胞傷害を促進します。IFN-γの産生増加を引き起こす変異は、甲状腺機能低下の重症度と関連していました。 [ 33 ]重度の甲状腺機能低下は、 IL-4（Th2サイ​​トカインによる細胞性自己免疫を抑制する）の産生低下につながる変異、 [ 34 ] TGF-β（サイトカイン産生の阻害剤）の分泌低下につながる変異、 [ 35 ]および制御性T細胞（Treg）の発達に不可欠な制御因子であるFOXP3の変異と関連しています。[ 36 ]橋本病の発症は、 TNF-α （IFN-γ産生の刺激因子）の遺伝子の変異と関連しており、その濃度の上昇を引き起こします。[ 37 ]

実存的（内因的環境）

性別

健康なデンマークの双生児を3つのグループ（一卵性双生児と二卵性双生児の同性、異性の双生児ペア）に分けた研究では、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体感受性への遺伝的寄与は男性で61%、女性で72%、サイログロブリン抗体感受性への寄与は男性で39%、女性で75%と推定されました。[ 38 ]

甲状腺自己免疫における女性優位性は、X染色体と関連している可能性がある。X染色体には、免疫寛容に関与する性遺伝子と免疫関連遺伝子が含まれている。[ 39 ]末梢白血球中のX染色体モノソミー 率が高い患者では、甲状腺自己免疫の発生率が高いことが報告されている。 [ 40 ]もう一つの潜在的なメカニズムとして、偏ったX染色体不活性化が考えられる。[ 5 ]

妊娠

ある集団研究では、2回以上の出産は閉経前女性における自己免疫性甲状腺機能低下症の発症の危険因子であることが示されました。[ 41 ]

環境

医薬品

特定の医薬品は、甲状腺機能を変化させ、阻害することが知られています。阻害の主なメカニズムは2つあります。[ 42 ]

ヨウ素

ヨウ素の過剰摂取と不足はどちらも抗甲状腺抗体の発生に関与していることが示唆されています。[ 43 ] [ 44 ]甲状腺自己抗体は、ヨウ素レベルが上昇した地域でより多く見られることが分かっています。[ 44 ]過剰なヨウ素が甲状腺自己免疫を促進する可能性のあるいくつかのメカニズムが提案されています。[ 43 ]

併存疾患

併存する自己免疫疾患は橋本甲状腺炎を発症する危険因子であり、その逆もまた真である。[ 3 ]橋本甲状腺炎と密接に関連するもう一つの甲状腺疾患はバセドウ病である。[ 16 ]橋本甲状腺炎と最も一般的に関連する他の臓器を侵す自己免疫疾患には、セリアック病、1型糖尿病、白斑、脱毛症、[ 46 ]アジソン病、シェーグレン症候群、および関節リウマチがある。[ 14 ] [ 47 ]自己免疫甲状腺炎は、自己免疫多内分泌症候群1型および2型の患者にも見られる。 [ 16 ]

その他

その他の環境要因としては、セレン欠乏症[ 8 ]、C型肝炎、風疹、そしておそらくCOVID-19などの感染症[ 48 ]、[ 49 ] 、 [ 50 ]、毒素[ 5 ]、食事要因[ 16 ] 、放射線被曝[ 5 ]、腸内細菌叢の異常[ 51 ]などが挙げられます

メカニズム

自己免疫性甲状腺炎の病態生理は十分に解明されていません。[ 5 ]しかし、一旦病気が発症すると、その中核となるプロセスが観察されています

橋本病はTリンパ球を介した甲状腺への攻撃である。 [ 13 ] Tヘルパー1細胞はマクロファージと細胞傷害性リンパ球を刺激して甲状腺濾胞細胞を破壊し、Tヘルパー2細胞はB細胞と形質細胞の過剰産生を刺激して甲状腺抗原に対する抗体を生成し、甲状腺炎を引き起こす。[ 52 ] 3つの主要な抗体は、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（TPOAb）、チログロブリン抗体（TgAb）、甲状腺刺激ホルモン受容体抗体（TRAb）であり、[ 24 ] TPOAbとTgAbが橋本病に最も一般的に関与している。[ 5 ]抗体は、甲状腺損傷の最初の原因というよりも、甲状腺損傷の結果として発生し、Tリンパ球が残留甲状腺ペルオキシダーゼとチログロブリンに敏感になると考えられています。[ 5 ]しかし、抗体は補体系に結合して甲状腺細胞のアポトーシスを誘発することにより、甲状腺の破壊をさらに悪化させる可能性があります。 [ 5 ] TPO抗体レベルは、甲状腺へのリンパ球浸潤の程度と相関している可能性があります。 [ 53 ] [ 45 ] 26の研究のメタアナリシスでは、橋本病患者で炎症性ヘルパーT細胞17のレベルが高く、制御性T細胞のレベルが低いことがわかりました。[ 54 ]

甲状腺内の形態学的変化は、全体的な腫大に見られるが、より広範囲に及ぶパターン（甲状腺機能亢進症など）よりもはるかに局所的に結節状で不規則である。被膜が損なわれておらず、甲状腺自体が周囲の組織と区別されている場合、顕微鏡検査によって損傷の程度をより詳細に把握することができる。[ 55 ]甲状腺機能低下症は、濾胞細胞が実質組織に置換されることによって引き起こされる。[ 52 ]

甲状腺組織の部分的な再生は起こり得るが、これによってホルモンレベルが正常化することは観察されていない。[ 56 ] [ 57 ]

病理

慢性自己免疫甲状腺炎患者の甲状腺における顕著なリンパ球浸潤（紫色の領域）
自己免疫性甲状腺炎における甲状腺へのリンパ球浸潤を示す高倍率画像

自己免疫性甲状腺炎の甲状腺の肉眼病理学的検査では、左右対称に腫大した甲状腺がみられることがあります。[ 5 ]正常な甲状腺組織は赤褐​​色ですが、病変の色は淡い色をしていることが多いです。[ 5 ]

顕微鏡検査（組織学）では、リンパ球（形質B細胞を含む）が実質にびまん的に浸潤していることがわかります。[ 55 ]リンパ球は主にTリンパ球で、CD4+細胞とCD8+細胞の両方が含まれています。[ 5 ]形質細胞は多クローン性で、存在する胚中心はリンパ節の構造に似ています[ 5 ] （二次リンパ濾胞とも呼ばれますが、甲状腺を構成する通常存在するコロイドで満たされた濾胞と混同しないように注意してください）。 [ 55 ]

病気の後期には、甲状腺が萎縮することがあります。[ 10 ]コロイドで満たされた濾胞は縮小し、通常濾胞の内側を覆う立方細胞はヒュルトレ細胞になります。[ 5 ]線維組織も、罹患した甲状腺全体に見られることがあります。[ 5 ]重度の甲状腺萎縮では、甲状腺被膜内に留まる高密度の線維性コラーゲン帯が現れることがよくあります。 [ 55 ]

一般的に、甲状腺の病理学的所見は残存甲状腺機能の程度と関連しており、浸潤や線維化が多いほど、患者が正常な甲状腺機能を有する可能性は低くなります。[ 5 ]まれではありますが重篤な合併症として甲状腺リンパ腫があり、一般的にはB細胞型の非ホジキンリンパ腫です。[ 24 ]

診断

橋本甲状腺炎患者の甲状腺（右葉縦走）の超音波画像

検査

身体検査

医師は、報告された症状を評価し、頸部検査を含む徹底的な身体検査を行うことから始めることがよくあります。[ 10 ]患者は「硬く、凹凸があり、対称的で、痛みのない甲状腺腫」を呈する場合がありますが、最大10%の患者は甲状腺萎縮を呈する可能性があります。[ 5 ]

抗甲状腺抗体検査

甲状腺ペルオキシダーゼ、チログロブリン、および甲状腺刺激ホルモン受容体に対する抗体の検査により、甲状腺に対する自己免疫プロセスを検出できます。橋本病患者の90％は甲状腺ペルオキシダーゼ抗体のレベルが上昇しています。[ 5 ]しかし、血清陰性（循環自己抗体なし）甲状腺炎の可能性もあります。[ 58 ]症状の発症前に循環抗体が存在する場合があります。[ 10 ]

超音波

橋本病を示す甲状腺の超音波画像

超音波検査は、特に血清陰性甲状腺炎の患者[ 13 ]、または検査値は正常だが自己免疫性甲状腺炎の症状がある患者において、橋本病の検出に有用である可能性があります。[ 47 ] 橋本病患者の超音波検査で検出される主な特徴には、「エコー輝度、不均一性、血管過形成、および小嚢胞の存在」が含まれます。[ 13 ]超音波で得られた画像は、甲状腺の大きさを評価したり、結節の存在を明らかにしたり、他の甲状腺疾患の診断の手がかりを提供したりすることができます。[ 47 ]

核医学

甲状腺への集積を示す核医学画像は、甲状腺機能の診断、特に鑑別診断にも役立ちます。[ 5 ]

TSH値検査

甲状腺刺激ホルモン（TSH）値の上昇は、甲状腺機能低下症（甲状腺機能低下）を示している可能性があります。[ 47 ]甲状腺機能低下症は、橋本病の一般的な症状であり、潜在的な兆候です。[ 5 ]甲状腺機能低下症により血中甲状腺ホルモン値が低下すると、下垂体前葉はTSHの産生を増加させ、甲状腺における甲状腺ホルモンの産生増加を刺激します。[ 20 ]上昇は通常、正常範囲を超えて著しく増加します。[ 14 ] TSHは、遊離T4よりも甲状腺の状態の変化に対する感度が高いため、甲状腺機能の初期検査として好まれます。[ 59 ]

ビオチンは、この検査で「偽低値」を示すことがあります。[ 20 ]時間帯はこの検査結果に影響を及ぼす可能性があります。TSHは早朝にピークに達し、午後遅くから夕方にかけて低下します。[ 60 ]「TSHの変動幅は平均0.95 mIU / mLから2.0 mIU/mLです。」[ 61 ]甲状腺機能低下症は、起床直後に採取した検体で診断されることが多いです。[ 62 ]

T 3または T 4レベル検査

これらの検査では、チロキシン（T 4）とトリヨードチロニン（T 3）という2種類の甲状腺ホルモンの値を測定します。これらのホルモン値が低い場合（甲状腺機能低下症）は、橋本病による甲状腺の自己免疫障害を示唆している可能性があり、一方、値が高い場合は、破壊性甲状腺中毒症の発作を示唆している可能性があります。[ 5 ]ただし、正常値でも橋本病である可能性があります。

遊離型T4または総T3濃度を測定できます。一般的に、甲状腺機能低下症の検査では遊離型T4が好まれます。 [ 63 ]遊離型T3免疫測定検査は、低甲状腺ホルモン濃度の検出において信頼性が低く、[ 64 ]干渉を受けやすいためです。[ 63 ]遊離型T4と遊離型T3の免疫測定検査はどちらも、特に低甲状腺ホルモン濃度では濃度を過大評価する可能性があるため、結果は通常、より感度の高い指標であるTSHと併せて判定されます。[ 65 ] LC-MSMS法はより稀ですが、「特異性、感度、精度が高く、低濃度のホルモンも検出できます。」[ 65 ]

筋生検

筋生検は、甲状腺機能低下症の筋線維変化によるミオパチーの診断に必須ではありませんが、確定診断につながる特徴が明らかになる場合があります。[ 15 ]

治療

橋本病性甲状腺炎の治療法はありません。[ 51 ] [ 66 ]現在、自己免疫リンパ球の甲状腺への浸潤を阻止する方法や、甲状腺組織の再生を促進する方法は知られていません。[ 5 ]しかし、この病状は管理可能です。[ 51 ] [ 66 ]

チロキシン、レボチロキシン、レボチロキシンナトリウム、トリヨードチロニン、リオチロニン、リオチロニンナトリウムの分子構造。
チロキシン、レボチロキシン、レボチロキシンナトリウム、トリヨードチロニン、リオチロニン、リオチロニンナトリウムの分子構造。

ホルモンレベルの管理

ホルモン用語
内因性 合成
T3トリヨードチロ リオチロニン
T4チロキシン レボチロキシン

橋本病による甲状腺機能低下症は、レボチロキシン（LT4 ） [20]、リオチロニン（LT3） [ 5 ]、または乾燥甲状腺抽出物（T4 + T3 ）[ 67 ]などの甲状腺ホルモン補充療法で治療されます。ほとんどの場合、治療は生涯にわたって継続する必要があります。[ 20 ]

標準治療はレボチロキシン（LT4 ）療法であり、これは分子構造が内因性チロキシン（T4 ）と同一の経口薬である。 [ 20 ]レボチロキシンナトリウムには、消化管吸収を高めるためにナトリウム塩が添加されている。[ 68 ]レボチロキシンの利点は、半減期が長いこと[ 69 ]甲状腺ホルモン値が安定すること[ 70 ]、モニタリングが容易であること[ 70 ] 、安全性が優れていること[ 70 ] [ 71 ]、有効性の記録があること[ 65 ]、胎児血液脳関門を通過できるため妊娠中に有用であること[ 13 ]などである。

TSHを正常化するためのレボチロキシンの投与量は、残存する内因性甲状腺機能の量と患者の体重、特に除脂肪体重に基づいて決定される。[ 13 ]投与量は患者ごとに調整可能であり、例えば、高齢者や特定の心臓疾患のある患者には投与量を減らし、妊娠中の患者には増やすことができる。[ 10 ]レボチロキシンは一定のスケジュールで投与される。[ 20 ]レボチロキシンは毎日または毎週投与することができるが、毎週投与するとTSH値の上昇、甲状腺ホルモン値の上昇、およびチロキシン摂取後2～4時間後に一部の患者で一過性の「心エコー図の変化」が現れる可能性がある。[ 72 ] [ 73 ]

一部の患者はレボチロキシンとリオチロニン（分子構造はトリヨードチロニンと同一）の併用療法を選択しますが、併用療法に関する研究は限られており[ 5 ]、5つのメタアナリシス/レビューでは「併用療法の明確な利点は示唆されていません」。[ 13 ]しかし、サブグループ解析では、レボチロキシンを服用しながらも症状が最も改善していない患者は、リオチロニンを含む療法から利益を得る可能性があることがわかりました。[ 13 ]

乾燥甲状腺抽出物の利点、副作用、および長期的なリスクに関するエビデンスは不足しており、甲状腺機能低下症の治療には推奨されなくなりました。[ 67 ]

副作用

甲状腺補充療法の副作用は、「不十分な投与量または過剰な投与量」と関連しています。[ 20 ]注意すべき症状には、不安、震え、体重減少、熱過敏症、下痢、息切れなどがありますが、これらに限定されるものではありません。より懸念される症状には、心房細動や骨密度の低下などがあります。[ 20 ]長期にわたる過剰治療は、死亡率と認知症の増加と関連しています。[ 21 ]

監視

甲状腺刺激ホルモン（TSH）は、レボチロキシン治療への反応をモニタリングするための主要な臨床検査値です。[ 74 ]治療開始当初は、TSH値は6～8週間ごとにモニタリングされます。[ 74 ]投与量が調整されるたびに、正しい投与量が決定されるまでその頻度でTSH値が測定されます。[ 74 ]適切な投与量に調整されたら、TSH値は毎年モニタリングされます。[ 74 ] TSHの目標値は議論の対象であり、年齢、性別、個人のニーズ、妊娠などの特別な状況などの要因が考慮されます。[ 75 ]最近の研究では、甲状腺ホルモン値（T 4および/またはT 3）に基づいて治療を調整することが重要である可能性があることが示唆されています。[ 20 ]

リオチロニン治療または併用治療のモニタリングは困難な場合があります。[ 75 ] [ 70 ] [ 76 ]リオチロニンはレボチロキシンよりもTSHを大幅に抑制できます。[ 77 ]短時間作用型リオチロニンの半減期は短いため、24時間にわたって遊離T3が大きく変動する可能性があります[ 76 ] 。 [ 78 ]

患者は病気の経過中に何度か投薬量を調整しなければならない場合があります。内因性甲状腺ホルモン値は、特に病気の初期段階では変動することがあります。[ 79 ]長期治療後でも、甲状腺機能亢進症を発症することがあります。[ 5 ]これは、破壊性甲状腺中毒症（甲状腺に対する自己免疫攻撃により、損傷した組織から甲状腺ホルモンが漏れ出し、甲状腺ホルモン値が上昇する）の急性発作など、いくつかの要因が原因である可能性があります。 [ 18 ] [ 5 ]通常、これに続いて甲状腺機能低下症が起こります。 [ 5 ]

リバースT 3

逆トリヨードチロニン（rT 3 ）の測定は、T 4またはT 3療法の指標として一般（非医療）メディアで頻繁に言及されているが、「しかしながら、現在この適用を裏付ける証拠はない」と2023年時点では述べられている。 [ 63 ]一般メディアではT 3の競合物質として引用されているものの、rT 3は甲状腺ホルモン受容体をめぐってT 3 と競合して甲状腺機能低下の症状を引き起こす可能性は低い。なぜなら、rT 3の結合親和性はT 3の200倍弱いからである。[ 80 ]また、rT 3がT 4からT 3への変換を阻害する可能性も低い。生体内でDIOを介したT 4からT 3への変換を阻害する可能性があることが実証されているにもかかわらず、これは正常な体内ホルモン濃度では考えにくいと考えられている。[ 80 ]

持続的な症状

複数の研究で、甲状腺ホルモン値が正常（甲状腺機能正常）の橋本病患者において持続的な症状が実証されており[ 20 ] [ 75 ] [ 13 ] [ 69 ]、レボチロキシン単剤療法を受けた患者の推定10%～15%が甲状腺機能低下の持続的な症状のために不満を抱いています[ 81 ] [ 21 ] 。医学文献では、いくつかの異なる仮説的な原因が議論されています[ 82 ] [ 69 ] [ 13 ]

組織トリヨードチロニン（T 3）低値仮説

末梢組織におけるT4からT3への変換が不十分な場合がある：LT4単独療法を受けている患者の中には、血中T3レベルが低いか正常範囲を下回る患者もいる[ 20 ] [ 75 ]。また、一部の組織で局所的なT3欠乏症がみられる場合もある[83]。どちらの分子も生物学的作用を持つ可能性があるが、チロキシン（T4 ）は甲状腺ホルモンの「貯蔵型」と考えられており、その作用ははるかに小さい。一方、トリヨードチロニン（T3 ）は体組織で使用される活性型と考えられている[ 84 ] [ 85 ]。したがって、体はチロキシンをトリヨードチロニンに変換する必要がある[ 85 ] 。トリヨードチロニンは主に肝臓、腎臓、骨格筋、下垂体で変換されて生成される[ 86 ]。

適切な変換には、微量栄養素である亜鉛[ 87 ] 、セレン[ 8 ] 、鉄[ 88 ]、そしておそらくビタミンA [89]が十分に含まれていることが必要である。[ 90 ]変換率は加齢とともに低下する可能性がある。[ 90 ]一部の末梢組織では、脱ヨウ素酵素2型がT4からT3への変換に必要であるため、「 DIO2遺伝子多型を持つ患者は末梢T3の利用可能性が変動する可能性がある」ため、一部の組織で局所的な甲状腺機能低下症を引き起こす可能性がある。[ 69 ] [ 13 ] [ 8 ] Thr92Ala DIO2多型は、人口の12～36％にみられる。[ 69 ]

後者の患者では、レボチロキシン単独療法では不十分な場合があり[ 69 ] 、 T4とT3の併用療法で改善がみられる場合がある。[ 20 ] [ 8 ] [ 91 ]標準的な免疫測定検査では血中T4およびT3濃度が過大評価される可能性があるため、限外濾過LC-MSMS T4およびT3検査は、追加のT3投与が有効な患者を特定するのに役立つ可能性がある。[ 65 ]

不適切なマーカー仮説

甲状腺機能正常症をどのように定義するか、そしてTSHがその最良の指標であるかどうかについては、議論が続いています。[ 81 ] TSHは甲状腺機能低下の検出に有用であり、視床下部-下垂体-甲状腺系における甲状腺ホルモンの状態を反映する可能性がありますが、他の体組織におけるホルモンの存在は反映しません。[ 21 ] [ 75 ] [ 83 ]その結果、LT4単独療法では「真に生化学的に甲状腺機能正常状態」が得られない可能性があります。[ 69 ]患者は「TSH値が正常より低い、または正常値を下回る」こと[ 83 ]および／またはT4およびT3のモニタリングを希望する場合があります。甲状腺ホルモンの組織への作用を反映する他のバイオマーカーのモニタリングも提案されています。[ 13 ] [ 92 ] [ 21 ]

免疫測定法による遊離T3および遊離T4検査では、特に甲状腺ホルモン値が低い場合に値を過大評価する可能性があるため、甲状腺機能低下症が十分に治療されていない可能性があります。[ 65 ] LC-MSMS検査はより信頼性の高い測定値を提供できる可能性があります。[ 65 ]

自己免疫仮説の甲状腺外影響

自己免疫が甲状腺機能正常症の症状に何らかの役割を果たしているという仮説がある。[ 75 ] [ 93 ] [ 69 ]仮説的なメカニズムとしては、TPO抗体産生リンパ球が甲状腺から他の組織に移動し、交差反応によって症状や炎症を引き起こすという説や、[ 69 ] [ 94 ]「[...] 持続的に上昇した循環サイトカインレベルの炎症性性質」[ 75 ]などがある。複数の研究で、甲状腺機能正常症の患者でも抗体が症状と一致することが明らかになっている[ 5 ] [ 69 ] 。また、抗体レベルが高いと症状が悪化する[ 20 ]が、 「発見された関連性は因果関係を証明するものではない」[ 69 ] 。現在、橋本病の自己免疫に対する治療法はないが、甲状腺摘出手術後に観察される健康状態の改善は、自己免疫刺激の除去によるものと仮説されている。[ 13 ] [ 94 ]

身体的および心理社会的併存疾患仮説

甲状腺機能正常症の症状は橋本病や甲状腺機能低下症によるものではなく、他の「身体的および心理社会的合併症」によるものであるという仮説があります。[ 82 ] [ 21 ]

健康状態の改善

甲状腺中毒症の患者の中には、健康状態の改善を感じる人もいますが、過剰治療にはリスクがあります（レボチロキシンには既知のリスクがあり、リオチロニンには未知のリスクがあります）。[ 21 ]ある研究では、外科的な甲状腺摘出により、疲労感と健康状態が大幅に改善される可能性があることが示されました。 [ 75 ] [ 5 ]以下の手術に関する考慮事項を参照してください

抗体の減少

橋本病における抗甲状腺抗体の減少が有益であることは確立されていません。 [ 93 ] [ 13 ] [ 95 ]セレン試験の系統的レビューとメタアナリシスでは、セレンはTPO抗体を減少させるものの、「病気の寛解、進行、レボチロキシン用量の減少、または生活の質の向上」に対する効果の証拠は不足していることがわかりました。[ 8 ]

セレン[ 96 ] [ 8 ]ビタミンD [ 97 ]およびメトホルミン[ 98 ]は、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体を減少させることができる。レボチロキシン[ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]アロエベラジュース[ 102 ]およびブラッククミンシード[ 103 ]が甲状腺ペルオキシダーゼ抗体を減少させる可能性があるという予備的な証拠がある。メトホルミンはチログロブリン抗体を減少させることができる。[ 98 ]セリアック病を併発していない場合、グルテンフリー食が抗体を減少させることができるかどうかは確立されていない。[ 104 ] [ 105 ]グルテンフリー食はいくつかの研究で抗体を減少させることが示され、他の研究では効果がないことが示されたが、これらの研究では併発するセリアック病を除外していないなど、重大な交絡因子があった。[ 104 ]ある研究では、外科的甲状腺摘出により抗甲状腺抗体のレベルが大幅に低下することが判明しました。[ 75 ] [ 5 ]下記の外科手術の考慮事項を参照してください。

手術の検討

自己免疫疾患の初期治療として手術は選択されません。また、合併症のない橋本病は甲状腺摘出術の適応とはなりません。[ 5 ]患者は通常、著しい圧迫症状、美容上の懸念、または超音波検査で結節が認められる場合は、医師と手術について相談することができます[ 5 ]厄介な全身症状を呈し、抗甲状腺ペルオキシダーゼ（抗TPO）抗体が1000 IU/mlを超える（正常範囲は100 IU/ml未満）患者を対象とした適切に実施されたある研究では、甲状腺全摘出術によって症状が改善し、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体の中央値が2232 IU/mlから152 IU/mlに低下したことが示されましたが、[ 5 ] [ 106 ]術後合併症は予想よりも多く、感染症（4.1%）、永続性副甲状腺機能低下症（4.1%）、反回神経損傷（ 5.5 %）が認められました。 [ 82 ]

その他

亜鉛は遊離T3レベルを上昇させる可能性がある。 [ 105 ]小規模なパイロットスタディでは、アシュワガンダの根がT3とT4レベルを上昇させる可能性があることが判明したが、この利点を裏付ける強力な証拠はなく、アシュワガンダは副腎機能不全を引き起こす可能性がある。[ 105 ] 2022年現在、橋本病における低用量ナルトレキソンの研究は1件のみであり、有効性は示されていないため、その使用を支持するものは何もない。乳糖不耐症のない人が乳製品を除去することは支持されていない。[ 105 ]大豆イソフラボンは理論的にはT3とT4の産生に影響を与える可能性があるが、十分なヨウ素を摂取している人を対象とした研究では効果は認められていない。[ 105 ]

予後

明らかな症状を伴う甲状腺機能不全は最も一般的な合併症であり、潜在性甲状腺機能低下症および慢性自己免疫甲状腺炎の患者の約5%が毎年甲状腺不全に進行します。一時的な甲状腺中毒症（甲状腺の過剰な活動）が起こることもあり、まれに活動性眼窩症（眼球の突出と炎症）を伴う完全な甲状腺機能亢進症であるバセドウ病に進行することがあります。[ 107 ]

線維性自己免疫性甲状腺炎のまれな症例では、重度の息切れや嚥下困難を呈し、進行性甲状腺腫瘍に類似しますが、これらの症状は手術またはコルチコステロイド療法によって必ず改善します。原発性甲状腺B細胞リンパ腫は1000人に1人未満の割合で発症しますが、長期間自己免疫性甲状腺炎を患っている患者に発症する可能性が高く、橋本病患者では原発性甲状腺リンパ腫を発症するリスクが67～80倍高くなります。[ 108 ]

甲状腺ホルモン欠乏による筋線維の変化の結果として生じるミオパシーは、治癒するまでに数か月から数年の甲状腺ホルモン治療が必要になる場合があります。 [ 15 ] [ 109 ]

抗甲状腺抗体

レボチロキシンで治療した患者では、甲状腺ペルオキシダーゼ抗体は典型的には（常にではないが）低下し、[ 95 ] 6～24ヶ月の追跡調査後には10～90％の減少が見られる。[ 110 ]レボチロキシンで治療した患者を対象としたある研究では、38人中35人（92％）の甲状腺ペルオキシダーゼ抗体レベルが5年間で低下し、平均70％低下したことが観察された。38人中6人（16％）の甲状腺ペルオキシダーゼ抗体レベルは正常に戻った。[ 110 ]

小児

橋本病と診断された多くの小児は、成人と同様の経過を辿ります。[ 111 ]しかし、抗甲状腺抗体と甲状腺機能低下症を発症した小児の最大50%は、後に正常な抗体と甲状腺ホルモン値を示すことが観察されています。[ 5 ] 12歳の少女で真の寛解が観察された症例が1例あります。彼女の甲状腺は、超音波検査で初期の炎症から甲状腺機能低下症を伴う重度の末期橋本病へと進行し、その後「炎症のわずかな特徴のみでほぼ正常」に戻り、甲状腺機能正常症になったことが観察されました。[ 112 ]

疫学

橋本病は世界人口の2%に影響を与えていると推定されています。[ 5 ] [ 25 ] 1000人中約1.0～1.5人が常にこの病気に罹患しています。[ 55 ]

性別

この病気は誰でも発症する可能性がありますが、女性では男性の8倍[ 20 ]から15倍多く発生します。性差の説明として胎盤の役割との関連を示唆する研究もあります。 [ 113 ]他の研究では、性別による有病率 の違いは性ホルモンの影響によるものであると示唆されています。[ 16 ]

ヨウ素の過剰摂取

自己免疫性甲状腺炎は、米国や日本など、食事中のヨウ素摂取量が多い社会や、遺伝的に感受性のある人々において、有病率が高くなっています。[ 114 ]ヨウ素が十分な地域における甲状腺機能低下の最も一般的な原因です。[ 10 ]また、ヨウ素摂取量がかつては低かった地域では、リンパ球浸潤率が増加しましたが、ヨウ素補給により増加しました。[ 24 ] [ 115 ]

ヨウ素欠乏症は、食事中のヨウ素摂取量を増やすことで治療します。食生活に劇的な変化が起こると、甲状腺機能低下症やその他の甲状腺疾患を発症するリスクが高まります。ヨウ素欠乏症と高塩分摂取は、橋本病のリスクを高める可能性があるため、慎重に行う必要があります。[ 115 ]

ヨウ素含有量の低い、あるいは高い食事にアクセスできる地域は、地理的な要因によって大きく左右されます。甲状腺機能低下症の発症リスクの高い集団を守るためには、水と食塩の両方におけるヨウ素濃度を厳重に監視する必要があります。[ 116 ]甲状腺機能低下症の地理的傾向は世界各地で異なり、地域によって疾患の定義や症例報告の方法が異なるためです。集団が広範囲に分散していたり​​、定義が曖昧だったりすると、データが予期せぬ形で歪む可能性があります。[ 25 ]

北米

橋本病は、米国の人口の最大5%に影響を与える可能性があります。[ 117 ]橋本病は、北米における原発性甲状腺機能低下症の最も一般的な原因と考えられています。[ 55 ]

年齢

橋本病は、子供を含むあらゆる年齢で発症する可能性がありますが[ 114 ] 、中年期、特に男性に多く見られます。 [ 118 ]発症率は50代でピークに達しますが、患者は通常30～50歳で診断されます。[ 47 ] [ 117 ]ある研究で最も高い有病率は、地域社会の高齢者で確認されました。[ 119 ]甲状腺抗体の陽性検査の有病率は年齢とともに増加し、「70歳以上の女性では33%にも達する」ことが示されています。[ 24 ]

人種

橋本病の有病率は地域によって異なります。最も高いのはアフリカで、最も低いのはアジアです。[ 9 ]米国では、アフリカ系アメリカ人の罹患率は低いですが、関連死亡率は高くなっています。[ 120 ]

自己免疫疾患

自己免疫疾患をすでに患っている人は、これらの疾患が一般的に併存するため、橋本病を発症するリスクが高くなります。[ 25 ]上記の「原因」>「併存疾患」を参照してください

甲状腺機能低下症の長期的な傾向は、技術や治療法の進歩に伴い、この疾患がどのように変化してきたかを示しています。超音波技術や治療法の選択肢は向上しているにもかかわらず、米国と欧州を対象としたデータによると、甲状腺機能低下症の発症率は増加しています。1993年から2001年の間に、女性1000人あたり3.9人から4.89人の間で推移していました。一方、男性1000人あたりでは、1994年から2001年の間に0.65人から1.01人に増加しました。[ 119 ]

歴史

橋本病としても知られる橋本甲状腺炎は、九州大学医学部の日本人医師、橋本計（1881-1934）にちなんで名付けられました。 [ 121 ]彼は1912年にドイツの医学誌『 Archiv für Klinische Chirurgie 』で、甲状腺内へのリンパ球の激しい浸潤である甲状腺甲状腺腫症の症状を初めて記述しました。[ 4 ] [ 122 ]この論文は30ページと5つの図で構成されており、すべて甲状腺組織の組織学的変化を記述していました。さらに、彼の最初の研究のすべての結果は4人の女性から収集されました。これらの結果は、これらの女性に観察された病理学的特徴、特にリンパ球と形質細胞の浸潤、胚中心を伴うリンパ濾胞の形成、線維化、甲状腺上皮細胞の変性、および管腔内の白血球を説明しました[ 4 ]彼はこれらの特徴がミクリッチ病のものと組織学的に類似していると報告した。前述のように、彼はこの新しい疾患にこれらの特徴を発見すると、この疾患を甲状腺腫症（struma lymphomatosa）と名付けた。この疾患はリンパ球浸潤とリンパ濾胞の形成を特徴としており、いずれもこれまで報告されていなかった特徴であった。[ 4 ]

橋本病の発見と論文発表にもかかわらず、この疾患は当時ヨーロッパで一般的だったリーデル甲状腺炎とは別個のものとして認識されていませんでした。他の研究者によって多くの論文が報告・発表されましたが、橋本甲状腺腫様甲状腺炎は1900年代初頭になってようやくリーデル甲状腺炎の初期段階として認識されました。この疾患が独立した疾患として認識されるようになったのは、1931年にクリーブランドの研究者アレン・グラハムらが橋本病と同様に詳細な症状と所見を報告した時でした。[ 4 ]

1956年、ローズ博士とウィテブスキー博士は、特定のげっ歯類を他のげっ歯類の甲状腺抽出物で免疫化すると、ハカルらの研究者が説明しようとしていた病気と類似することを実証しました。[ 4 ]これらの博士たちはまた、同じ動物の血清サンプル中に抗甲状腺グロブリン抗体が存在することを明らかにしました。 [ 4 ]

同年後半、ロンドンのミドルセックス病院の研究者たちは、同様の症状を呈する患者を対象に人体実験を行いました。彼らは患者の血清から抗甲状腺グロブリン抗体を精製し、これらの患者がヒト甲状腺グロブリンに対して免疫反応を起こしていると結論付けました。[ 4 ]このデータから、橋本病甲状腺腫は甲状腺の自己免疫疾患である可能性があると提唱されました。「これらの発見を受けて、臓器特異的自己免疫疾患の概念が確立され、橋本病はそのような疾患の一つとして認識されました。」[ 4 ]

この認識を受けて、ミドルセックス病院の同じ研究者たちは1962年にランセット誌に橋本計氏の肖像画を含む論文を発表しました。[ 4 ]この瞬間からこの病気はより広く知られるようになり、教科書にも橋本病が頻繁に登場するようになりました。[ 123 ]

妊娠

受胎

妊娠の経過と胎児の発育への悪影響を防ぐため、妊娠前に甲状腺機能低下症をレボチロキシンで治療することが推奨されます。 [ 13 ]体外受精では、甲状腺機能低下症を治療すると胚移植の成功率が向上します。 [ 124 ]

妊娠

内分泌学会は、甲状腺自己免疫疾患のハイリスク群とみなされる妊婦に対し、スクリーニング検査を推奨している。[ 125 ]妊娠中の甲状腺疾患の普遍的スクリーニングについては議論の余地があるが、ある研究は「普遍的スクリーニングの潜在的な利益を支持する」としている。[ 126 ]妊婦は、抗甲状腺抗体（妊娠の5～14% [ 13 ]）、甲状腺機能低下症につながる甲状腺機能低下症、またはその両方を有する可能性がある。それぞれにリスクが伴う。[ 13 ]

妊娠中の抗甲状腺抗体

妊娠初期における甲状腺ペルオキシダーゼ抗体の存在は、出産後1年間の母体の甲状腺機能低下症および甲状腺機能障害のリスク増加と関連している。[ 127 ]抗体の存在は、「反復流産のリスクが2～4倍、早産のリスクが2～3倍増加する」ことにも関連しているが、その理由は不明である。甲状腺ペルオキシダーゼ抗体は、胎盤胎児ユニットに対する他の自己免疫プロセスを示唆していると推測されている。[ 13 ]甲状腺自己免疫を有する甲状腺機能正常女性におけるレボチロキシン治療は、流産および早産の相対リスク、あるいは生児の転帰に有意な影響を与えない。「したがって、このような状況における治療に関して強い推奨を行うことはできないが、ケースバイケースで検討が行われる可能性がある。」[ 13 ]

妊娠中の甲状腺機能低下症

甲状腺機能が低下し、それが安定していない女性は、親子ともに合併症のリスクが高くなります。母親へのリスクには、妊娠高血圧症候群（妊娠高血圧腎症および子癇を含む） 、妊娠糖尿病、胎​​盤早期剥離、産後出血などがあります。[ 13 ]乳児へのリスクには、流産、早産、低出生体重、新生児呼吸窮迫、水頭症、尿道下裂、胎児死亡、乳児集中治療室入院、神経発達遅延（児童のIQ低下、言語発達遅延、または全般的発達遅延）などがあります。[ 126 ] [ 124 ] [ 13 ]

甲状腺機能低下症を治療すると、妊娠の成功率が向上します。[ 124 ]妊娠中のTSH値が標準治療よりも低い場合は、レボチロキシン治療が考慮されることがあります。[ 13 ]リオチロニンは胎児血液脳関門を通過しないため、リオチロニン（T3 ）のみ、またはリオチロニン+レボチロキシン（T3 + T4 ）療法は妊娠中には適応されません。[ 13 ]

内分泌科医と産科医の緊密な協力は、女性と胎児の両方に利益をもたらします。[ 126 ] [ 128 ] [ 129 ]

妊娠中の免疫の変化

ホルモンの変化と栄養芽層における主要な免疫調節分子の発現は、免疫抑制と胎児寛容につながる。免疫応答の制御において主要な役割を担うのはTreg細胞である。細胞性免疫応答と体液性免疫応答の両方が減弱し、免疫寛容と自己免疫の抑制につながる。妊娠中は、甲状腺ペルオキシダーゼと甲状腺グロブリン抗体のレベルが低下することが報告されている。[ 130 ]

産後

妊娠の成否に関わらず、妊娠経験のある女性には甲状腺ペルオキシダーゼ抗体検査が推奨されます。「過去の妊娠は、閉経前女性の自己免疫性顕性甲状腺機能低下症の発症に大きな役割を果たしており、若い女性における甲状腺機能低下症のリスクを評価する際には、過去の妊娠回数を考慮する必要があります。」[ 41 ]

産後甲状腺炎は、橋本病の女性に発症することがあります。[ 5 ]健康な女性では、産後甲状腺炎は出産後1年まで発症することがあります。橋本病とは治療法が異なるため、区別する必要があります。[ 131 ]

出産後、Treg細胞は急速に減少し、免疫応答が再構築されます。これは自己免疫性甲状腺疾患の発症または増悪につながる可能性があります。[ 130 ]妊娠初期に甲状腺ペルオキシダーゼ抗体を持つ女性の最大50%において、産後に甲状腺自己免疫が産後甲状腺炎として増悪します。[ 132 ]産後甲状腺炎の女性では、妊娠中に健康な女性と比較して、 IFN-γとIL-4の分泌量が増加し、血漿コルチゾール濃度が低下することが報告されています。これは、妊娠中の免疫抑制が弱いことが産後甲状腺機能障害の一因となる可能性があることを示唆しています。[ 133 ]

胎児マイクロキメリズム

出産後数年で、キメラ男性細胞が母体の末梢血、甲状腺、肺、皮膚、またはリンパ節で検出されることがあります。母体の甲状腺内の胎児免疫細胞が活性化し、自己免疫性甲状腺疾患の発症または悪化の引き金となる可能性があります。橋本病患者では、甲状腺中に胎児マイクロキメリズム細胞が健康な女性よりも有意に多く検出されました。 [ 134 ]

その他の動物

橋本病はニワトリ、ラット、マウス、イヌ、マーモセットで発生することが知られていますが、バセドウ病は発生しません。[ 135 ]

参照

参考文献

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