アルツハイマー病

アルツハイマー病
その他の名前アルツハイマー型認知症
正常な脳とアルツハイマー病患者の脳を比較した図
発音
専門神経学
症状記憶喪失、言語障害、見当識障害、気分変動[ 1 ] [ 2 ]
合併症終末期における感染症、転倒、誤嚥性肺炎[ 3 ]
通常の発症65歳以上[ 4 ]
間隔長期的[ 2 ]
原因よく理解されていない[ 1 ]
リスク要因遺伝、頭部外傷、臨床的うつ病、高血圧、[ 1 ]心理的ストレス、[ 5 ]身体的[ 6 ]および精神的[ 5 ] [ 7 ]運動不足
診断方法他の可能性のある原因を除外した後の症状と認知機能検査に基づく[ 8 ]
鑑別診断正常な脳の老化、[ 1 ]レビー小体型認知症、[ 9 ] 21トリソミー[ 10 ]
薬アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体拮抗薬[ 11 ]
予後死亡率100％、平均寿命3～12年[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
頻度5000万（2020年）[ 14 ]
名前の由来アロイス・アルツハイマー

アルツハイマー病（AD）は神経変性疾患であり、認知症の中で最も多く見られ、症例の約60～70％を占めています。[ 15 ] [ 16 ]最も一般的な初期症状は、最近の出来事を思い出すことの困難です。[ 1 ]病気が進行するにつれて、言語障害、見当識障害（簡単に道に迷うなど）、気分変動、意欲の喪失、セルフネグレクト、行動上の問題などの症状が現れることがあります。[ 2 ]病状が悪化すると、家族や社会から引きこもることが多くなります。[ 17 ]徐々に身体機能が失われ、最終的には死に至ります。進行速度は様々ですが、診断後の平均余命は3～12年です。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

アルツハイマー病の原因は、まだ十分に解明されていません。[ 17 ]アルツハイマー病の発症には多くの環境的、遺伝的危険因子が関連しています。最も強い遺伝的危険因子は、アポリポタンパク質 Eの対立遺伝子です。[ 18 ] [ 19 ]その他の危険因子には、頭部外傷の履歴、臨床的うつ病、高血圧などがあります。[ 1 ]病気の進行は、主に大脳皮質にアミロイド斑と神経原線維変化と呼ばれる奇形のタンパク質沈着物が蓄積することによって特徴付けられます。これらの誤って折り畳まれたタンパク質凝集体は、正常な細胞機能を妨げ、時間の経過とともに脳内のニューロンの不可逆的な変性とシナプス接続の喪失につながります。[ 20 ]診断は、病歴と認知機能テストに基づき、他の原因を除外するために医療画像検査と血液検査を行います。 [ 8 ] [ 21 ]初期症状はしばしば正常な脳の老化と間違われます。[ 17 ]確定診断には脳組織の検査が必要ですが、これは死後にしか行うことができません。[ 22 ] [ 23 ]

一時的に症状を改善する治療法はあるものの、進行を止めたり、逆行させたりする治療法はありません。[ 2 ]健康的な食事、身体活動、社会との関わりは、一般的に加齢に有益であり、認知機能低下やアルツハイマー病のリスクを軽減するのに役立つ可能性があります。[ 20 ]患者は他者の援助にますます依存するようになり、介護者に負担をかけることがよくあります。[ 24 ]プレッシャーには、社会的、心理的、身体的、経済的な要素が含まれます。[ 24 ]運動プログラムは、日常生活の活動に関して有益であり、結果を改善する可能性があります。[ 25 ]認知症による行動上の問題や精神病は、抗精神病薬で治療されることがあります。しかし、これは早期死亡のリスクを高めます。[ 26 ] [ 27 ]

2020年の時点で、アルツハイマー病の患者は世界に約5000万人います。[ 14 ]最も多く発症するのは65歳以上の人ですが、最大10％の症例は30代から60代半ばの早期発症です。 [ 28 ] [ 4 ] 65歳以上の人の約6％が罹患し、[ 17 ]男性よりも女性に多く見られます。[ 29 ]この病気は、1906年に初めてこの病気を説明したドイツの精神科医で病理学者のアロイス・アルツハイマーにちなんで名付けられました。 [ 30 ]アルツハイマー病が社会に与える経済的負担は大きく、世界での年間コストは推定1 兆ドルです。[ 14 ]アルツハイマー病と関連のある認知症は、世界で7番目に多い死因です。[ 31 ]

アルツハイマー病の広範な影響を考慮し、多くの国では基礎科学と医療の資金提供者がアルツハイマー病研究を大規模に支援しています。例えば、米国国立衛生研究所（ NIH）のアルツハイマー病研究プログラムである「アルツハイマー病対策国家計画」は、2026年度に39億8000万米ドルの予算を計上しています。 [ 32 ]欧州連合（EU）では、2020年のホライズン・ヨーロッパ研究プログラムが認知症関連プロジェクトに5億7000万ユーロ以上を助成しました。[ 33 ]

兆候と症状

アルツハイマー病の進行過程は、一般的に3段階に分類され、認知機能および機能障害が進行するパターンを示します。[ 34 ] [ 28 ]この3段階は、初期（軽度）、中期（中等度）、後期（重度）に分類されます。[ 34 ]この病気は、記憶と関連する海馬を標的とすることが知られており、これが記憶障害の最初の症状の原因となります。病気が進行するにつれて、記憶障害の程度も進行します。[ 20 ]

最初の症状

アルツハイマー病における萎縮の段階

最初の症状は、しばしば誤って老化やストレスに起因するものとされる。[ 35 ]詳細な神経心理学的検査により、アルツハイマー病の診断の臨床基準を満たす8年前から軽度の認知障害が明らかになることがある。 [ 36 ]これらの初期症状は、日常生活の最も複雑な活動に影響を及ぼす可能性がある。[ 37 ]最も顕著な障害は短期記憶喪失であり、これは最近学んだ事実を思い出すことが困難であったり、新しい情報を獲得できないこととして現れる。[ 36 ]

注意力、計画性、柔軟性、抽象的思考といった実行機能の微妙な問題や、意味記憶（意味の記憶や概念の関係性）の障害も、アルツハイマー病の初期段階の症状である可能性がある。[ 36 ]この段階では無関心や抑うつが見られることがあり、無関心は病気の経過を通じて最も持続的な症状として残る。[ 38 ] [ 39 ]認知障害の客観的な兆候があるものの、より重篤な症状がない場合は、軽度認知障害（MCI）と診断されることがある。記憶喪失がMCIの主な症状である場合、健忘性MCIと呼ばれ、アルツハイマー病の前駆症状または初期段階としてよく見られる。 [ 40 ]健忘性MCIは、90％以上の確率でアルツハイマー病と関連している。[ 41 ]

早期

アルツハイマー病患者では、学習と記憶の障害が進行し、最終的に確定診断に至ります。少数ですが、言語、実行機能、知覚（失認）、または動作遂行（失行）の障害が記憶障害よりも顕著な場合があります。[ 42 ]アルツハイマー病はすべての記憶能力に等しく影響を及ぼすわけではありません。過去の生活の記憶（エピソード記憶）、学習した事実（意味記憶）、暗黙記憶（フォークを使って食べる、グラスから飲むなど、物事のやり方に関する身体の記憶）は、新しい事実や記憶よりも影響の程度は小さいです。[ 43 ] [ 44 ]

言語障害は主に語彙の減少と語法の流暢性の低下を特徴とし、口頭および書き言葉の全般的な貧弱化につながります。[ 42 ] [ 45 ]この段階では、アルツハイマー病の人は通常、基本的な考えを適切に伝えることができます。[ 42 ] [ 45 ] [ 46 ]書く、描く、服を着るなどの細かい運動タスクを実行する際に、特定の運動調整および計画の困難 (失行) が存在する可能性がありますが、これは通常気付かれません。[ 42 ]病気が進行しても、アルツハイマー病の人は多くのタスクを独立して実行し続けることができますが、最も認知的に要求の厳しい活動には支援または監督が必要になる場合があります。[ 42 ]

中盤

進行性の悪化は最終的に自立を妨げ、日常生活のほとんどの一般的な活動を行うことができなくなります。[ 42 ]語彙を思い出すことができないために発話障害が明らかになり、頻繁に誤った語句の置き換え（錯語）につながります。読み書きのスキルも徐々に失われます。[ 42 ] [ 46 ]時間の経過とともに複雑な運動シーケンスの調整が低下し、アルツハイマー病が進行するため、転倒のリスクが高まります。[ 42 ]この段階では、記憶の問題が悪化し、近親者を認識できなくなる場合があります。[ 42 ]以前は正常だった長期記憶が損なわれます。[ 42 ]

行動および神経精神医学的変化がより多く見られるようになる。一般的な症状としては、徘徊、易怒性および情緒不安定があり、泣き出したり、予期せぬ攻撃性の爆発、介護への抵抗につながる。[ 42 ]夕暮れ症候群も現れることがある。[ 47 ]アルツハイマー病患者の約30%に、錯覚による誤認やその他の妄想症状が現れる。[ 42 ]また、患者は病気の過程や限界に関する見識を失う（病態失認）。[ 42 ]尿失禁が起こることもある。[ 42 ]これらの症状は親族や介護者にストレスを与えるが、患者を在宅介護から他の長期介護施設に移すことで軽減できる。[ 42 ] [ 48 ]

後期段階

左が正常な脳、右がアルツハイマー病後期の脳

最終段階は後期または重症と呼ばれ、介護者に完全に依存します。[ 20 ] [ 34 ] [ 42 ]言語は簡単なフレーズまたは単語に限定され、最終的には完全に話せなくなります。[ 42 ] [ 46 ]言語能力の喪失にもかかわらず、人々は感情的な信号を理解し、それを返すことがよくあります。攻撃性は依然として存在する可能性がありますが、極度の無関心と疲労のほうがはるかに一般的な症状です。アルツハイマー病の患者は最終的に最も単純な作業さえも自力で実行できなくなります。筋肉量と運動能力が低下し、寝たきりになり、自分で食事をとることができなくなります。[ 49 ]死因は通常、病気そのものではなく、褥瘡の感染や肺炎などの外的要因です。 [ 42 ]場合によっては、死の直前に逆説的な明晰さが見られ、予期せず精神の明晰さが回復します。 [ 50 ]

原因

アルツハイマー病の神経病理を示す図

アルツハイマー病は、異常な量のアミロイドβ（Aβ）が細胞外にアミロイドプラークやタウタンパク質として蓄積するか、細胞内に神経原線維変化として蓄積し、脳内に形成されることで神経機能と接続性に影響を及ぼし、脳機能の進行性喪失を引き起こすと考えられています。[ 51 ] [ 52 ]このタンパク質除去能力の変化は加齢と関連しており、脳コレステロールによって制御されており、[ 53 ]他の神経変性疾患とも関連しています。[ 54 ] [ 55 ]

アルツハイマー病の原因は、決定論的な遺伝的差異が特定されている1～2％の症例を除いて、ほとんどがまだ不明です。[14]いくつかの競合する仮説が根本的な原因を説明しようと試みていますが、最も有力な仮説はアミロイドβ（Aβ）仮説です。[ 14 ]

遺伝的

発症が遅い

晩発性アルツハイマー病の遺伝率は約70％である。[ 56 ] [ 57 ]アルツハイマー病のほとんどは家族性ではないため、散発性アルツハイマー病と呼ばれている。[ 58 ]散発性アルツハイマー病のうち、ほとんどは65歳以降に発症する晩発性に分類される。[ 59 ]

散発性アルツハイマー病の最も強い遺伝的危険因子はAPOEε4である。[ 19 ] APOEε4 はアポリポタンパク質 E (APOE) の 4 つの対立遺伝子のうちの 1 つである。APOE はリポタンパク質粒子の脂質結合タンパク質で主要な役割を果たしており、ε4対立遺伝子はこの機能を阻害する。[ 60 ]アルツハイマー病患者の 40% ～ 80% は少なくとも 1 つの APOEε4 対立遺伝子を保有している。[ 61 ] APOEε4 対立遺伝子はヘテロ接合体では疾患のリスクを 3 倍、ホモ接合体では 15 倍に増加させる。[ 62 ]多くのヒト疾患と同様に、環境の影響や遺伝的修飾因子は不完全な浸透をもたらす。例えば、ナイジェリアのヨルバ族では他のヒト集団で見られるような APOEε4 の量とアルツハイマー病の発症率または発症年齢の関係は見られない。[ 63 ] [ 64 ]

早期発症

アルツハイマー病は多遺伝子性疾患であるため、常染色体優性変異による遺伝性アルツハイマー病は全体の1～2%に過ぎません。常染色体優性変異によって引き起こされるアルツハイマー病は、早期発症型家族性アルツハイマー病と呼ばれ、より稀で進行が速い傾向があります。[ 18 ]散発性アルツハイマー病のうち、早期発症型は5%未満であり[ 18 ]、早期発症型アルツハイマー病の約90%が遺伝性です。[ 56 ] [ 57 ]家族性アルツハイマー病とは、通常、1世代または複数世代にわたって2人以上の患者が罹患していることを意味します。[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]

早期発症型家族性アルツハイマー病は、アミロイドβ前駆体タンパク質（APP）をコードする遺伝子とプレセニリンPSEN1およびPSEN2をコードする遺伝子の1つの変異に起因すると考えられる。[ 41 ] APPおよびプレセニリン遺伝子の変異のほとんどは、アミロイドプラークの主成分であるアミロイドβ （Aβ）42と呼ばれる小さなタンパク質の産生を増加させる。[ 68 ]一部の変異は、脳内のAβ42レベルを上昇させることなく、Aβ42と他の主要な形態、特にAβ40との比率を変化させるだけである。[ 69 ]常染色体優性アルツハイマー病に関連する他の2つの遺伝子は、ABCA7とSORL1である。[ 70 ]

TREM2遺伝子の対立遺伝子は、アルツハイマー病を発症するリスクが3～5倍高いことが知られています。[ 71 ]

家族性アルツハイマー病の日本人家系が、APPのコドン693の欠失変異と関連していることが判明した。[ 72 ]この変異とアルツハイマー病との関連は2008年に初めて報告され、[ 73 ]大阪変異として知られている。この変異を持つホモ接合体のみがアルツハイマー病を発症するリスクが増加する。この変異はAβオリゴマー化を促進するが、タンパク質はアミロイドプラークに凝集するアミロイド線維を形成しないため、この疾患の原因は線維ではなくAβオリゴマー化である可能性があることを示唆している。この変異を発現しているマウスは、アルツハイマー病の一般的な病態をすべて示す。[ 74 ]

仮説

ミスフォールドしたタンパク質

ニューロンにおけるタウタンパク質の異常はアルツハイマー病の発症に寄与する可能性がある

アルツハイマー病の病理を定義するのは、アミロイド斑中のアミロイドβタンパク質（Aβ）と神経原線維変化中のタウタンパク質という2つの異常タンパク質である。[ 1 ]これらのタンパク質は、病気を引き起こす能力を促進する2つの特徴を共有している。両方とも、ミスフォールディング、つまりβシートを多く含んだ形状をとることによって異常になる。[ 75 ]そして、シードされたタンパク質凝集のプリオンのようなメカニズムによって脳内で増殖する。[ 76 ] [ 77 ]アルツハイマー病におけるこれらの異常タンパク質の存在は、病気の プロテオパシー起源について、アミロイド（またはAβ）仮説とタウ仮説という2つの仮説を生み出した。

アミロイド仮説は、「アミロイドカスケード仮説」[ 78 ] [ 79 ]または「Aβカスケード仮説」[ 80 ]としても知られ、脳内のミスフォールドAβの蓄積がアルツハイマー病の根本的な原因であると主張しています。アミロイドカスケードにおいて、異常なAβの蓄積はタウオパチーを引き起こし、最終的には進行したアルツハイマー病の複雑な変性変化につながります。[ 81 ]異常なAβは、細胞と直接相互作用することによって、または間接的に、例えば酸化ストレスや神経炎症を引き起こすことによって、脳に損傷を与えると考えられています。[ 82 ]

アミロイド仮説は、遺伝学とバイオマーカーからの証拠によって裏付けられています。アルツハイマー病のすべての常染色体優性遺伝学的原因は、 21番染色体上のアミロイド前駆体タンパク質(APP)か、プレセニリン1およびプレセニリン2として知られるAβを生成する酵素のいずれかに影響します。さらに、21トリソミー(ダウン症候群) の人は、そのほとんどがAPP遺伝子の余分なコピーを持っており、40歳までにほぼ例外なくアルツハイマー病の症状と神経病理を発症します。[ 10 ] [ 83 ]逆に、Aβの生成とその凝集傾向を減少させるAPP遺伝子のまれな変異を持つ人は、アルツハイマー病から保護されています。[ 83 ]さらに、アルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子は、アポリポタンパク質Eの特定のアイソフォームであるAPOE4です。[ 16 ] 3つの主要なアイソフォーム（APOE2、APOE3、APOE4）のうち、APOE4はアストロサイトによるAβの除去効率が最も低く、脳内でのAβの蓄積を促進する。Aβの除去効率が最も高いのはAPOE2アイソフォームを持つ細胞であり、アルツハイマー病を予防する。[ 83 ]脳内のタンパク質沈着物の画像化や脳脊髄液および血液中の脳由来物質の測定などのバイオマーカーから得られる証拠は、Aβの異常がアルツハイマー病における最も初期かつ最も強力な疾患特異的変化であることを示唆している。[ 84 ]

タウ仮説は、少なくとも特発性アルツハイマー病の場合、タウタンパク質の異常が疾患カスケードを開始すると提唱している。 [ 85 ]タウ仮説は、Aβプラークが明らかになる前に特定のニューロンでタウオパチーが検出されるという、Heiko Braakらの組織病理学的発見によって裏付けられている。 [ 85 ]具体的には、アルツハイマー病は、青斑核や連合皮質の投射ニューロンなどの特定の脆弱なニューロン集団におけるタウの過剰リン酸化から始まる。タウがアルツハイマー病における認知症に大きく寄与していることについては研究コミュニティで合意されているが、タウオパチーはアルツハイマー病以外にも 30 以上の疾患で発生する。[ 86 ] さらに、タウ遺伝子（MAPT）の変異は、原発性タウオパチーとして知られる神経変性疾患を引き起こしますが、これらの疾患はAβプロテオパチーがない場合に発生します。[ 83 ]そのため、現在の証拠は、異常なAβがアルツハイマー病の原動力となっていることを示唆しています。[ 83 ] [ 87 ]しかし、Aβ仮説とタウ仮説は相互に排他的ではなく、Aβの異常が疾患を引き起こし、タウオパチーがその完全な発現に必要となります。[ 88 ] [ 89 ]

ホルモン

女性は男性よりもアルツハイマー病の発症率が高いため、更年期におけるエストロゲン欠乏が危険因子であると考えられてきました。2025年に実施されたカナダ縦断的老化研究の解析では、閉経年齢が若いことと認知能力が低いこととの関連が示されました。[ 90 ]

感染

感染性病原体がアルツハイマー病を引き起こす可能性は、オスカー・フィッシャーがアミロイド斑を放線菌と呼ばれる微生物の小さな塊（「ドルーゼン」と呼ばれる）に例えた20世紀初頭から考えられてきました。[ 91 ]それ以来、細菌、ウイルス、真菌、原生動物など少なくとも15種類の病原体がアルツハイマー病を引き起こすと考えられてきました。[ 92 ]特定の感染性病原体がアルツハイマー病を引き起こすのに必要かつ十分であるという決定的な証拠は提示されていません。[ 93 ]しかし、微生物感染がアルツハイマー病の危険因子となる可能性はあります。[ 94 ]例えば、HSV1、HHV6、HHV7などのヒトヘルペスウイルスはアルツハイマー病のリスクと関連付けられています。[ 93 ]さらに、いくつかの病原体が脳内でAβ沈着を引き起こすことが報告されており、[ 93 ]凝集したAβには抗菌作用があることから、脳細胞が感染と戦うためにAβを生成する際にAβプラークが形成される可能性があることが示唆されている。[ 94 ] 研究者らは、脳感染症がアルツハイマー病とは無関係のメカニズムによって認知症を引き起こす可能性があると警告している。[ 94 ] [ 93 ]

DNA損傷

DNA損傷は影響を受けた脳に蓄積し、活性酸素種がこのDNA損傷の主な原因である可能性がある。[ 95 ]

コリン作動性

コリン作動性仮説は、神経伝達物質アセチルコリンを産生する基底前脳のニューロンの喪失が、アルツハイマー病の発症における重要なイベントであると提唱している。[ 96 ]これらの細胞は、大脳辺縁系と大脳皮質のシナプスにアセチルコリンを供給する。 [ 40 ] [ 96 ]コリン作動性仮説は、アルツハイマー病患者の脳内のアセチルコリンを増加させる薬の開発につながった。[ 96 ]これらの薬剤の有効性は限られているが、これはおそらく、アルツハイマー病では他の多くの神経伝達物質系が変性するためである。[ 97 ]

寝る

睡眠障害は、アルツハイマー病における炎症の潜在的な危険因子とみなされている。 [ 98 ]睡眠障害は以前はアルツハイマー病の結果としてのみ考えられていたが、2020年現在、蓄積された証拠から、この関係は双方向である可能性があることが示唆されている。[ 99 ] [ 100 ]

神経炎症、金属毒性、喫煙、大気汚染

自然免疫系の全身マーカーは晩発性アルツハイマー病の危険因子であり、[ 101 ]、ミスフォールドしたAβとタウタンパク質はともに酸化ストレスと神経炎症と関連している。[ 102 ]慢性炎症はパーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの他の神経変性疾患の特徴でもある。[ 103 ]アルツハイマー病ではイオン化した銅、鉄、亜鉛などの生体金属の細胞恒常性が乱れるが、これがタンパク質の変化によって生じるのか、あるいはタンパク質の変化を引き起こすのかは不明である。 [ 14 ] [ 104 ]喫煙はアルツハイマー病の重要な危険因子である。[ 1 ]大気汚染への曝露はアルツハイマー病の発症に寄与する因子である可能性がある。[ 14 ]

レトロジェネシスは、胎児が神経管形成から始まり髄鞘形成で終わる神経発達のプロセスを経るのと同じように、アルツハイマー病患者の脳は脱髄と軸索（白質）の死から始まり灰白質の死で終わる逆の神経変性プロセスを経るという医学的仮説である。 [ 105 ]同様に、乳児が認知発達段階を経るように、アルツハイマー病患者は進行性認知障害の逆のプロセスを経るという仮説もある。[ 106 ]

一説によると、加齢に伴うオリゴデンドロサイトとそれに関連するミエリンの機能不全が軸索損傷に寄与し、それが今度はアミロイド産生とタウの過剰リン酸化を引き起こすという。[ 107 ] [ 108 ] 脱髄疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病の合併症が報告されている。 [ 109 ]

その他の仮説

セリアック病との関連性は不明で、2019年の研究ではセリアック病患者の認知症は全体的に増加していないことが判明しましたが、2018年のレビューではアルツハイマー病を含むいくつかの種類の認知症との関連性が判明しました。[ 110 ] [ 111 ]

研究では、特定のウイルスへの感染と、後年アルツハイマー病を発症することとの間に潜在的な関連があることが報告されている。[ 112 ]特に、6,245,282人の患者を対象に実施された大規模な研究では、65歳以上の認知機能が正常な個人において、COVID-19感染後にアルツハイマー病を発症するリスクが増加することが報告されている。 [ 113 ]

いくつかの証拠は、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）などの一部のウイルス感染が認知症と関連している可能性を示唆しているが、矛盾する結果もあり、2024年時点ではアルツハイマー病との関連性は不明である。[ 114 ] [ 115 ] [ 116 ]

一部の研究者は、アルツハイマー病は1型糖尿病と2型糖尿病の両方と多くの共通点があるため、3型糖尿病であると主張している。[ 117 ]

病態生理学

神経病理学

アルツハイマー病の海馬CA3領域の組織病理学的画像。アミロイドプラーク（右上）、神経原線維変化（左下）、顆粒液胞変性体（中央下）がみられる。

アルツハイマー病における脳の肉眼的（マクロ）所見は多様です。多くの場合、皮質溝は広がり、脳回は縮小しますが[ 118 ] 、皮質萎縮の程度は様々で、特に高齢者では判別が難しい場合があります[ 119 ] 。萎縮の影響が最も大きい領域は、海馬体を含む内側側頭葉、扁桃体、前頭葉、頭頂葉であり、後頭葉は比較的萎縮の影響を受けません[ 118 ] 。脳室の容積は皮質の縮小と並行して増加します。[ 118 ] MRIやPETを用いた研究では、アルツハイマー病患者が軽度認知障害からアルツハイマー病へと進行するにつれて、特定の脳領域の大きさが縮小することが記録されており、健康な高齢者の同様の画像と比較されています。[ 120 ] [ 121 ]脳のこれらの肉眼的変化は、他の疾患やある程度は正常な老化でも発生する可能性があるため、アルツハイマー病に特有のものではなく、脳の顕微鏡的検査によってのみ確実に診断できます。[ 119 ]

顕微鏡レベルでは、アルツハイマー病を定義する組織病理学的特徴は、特定の脳領域にAβプラークと神経原線維変化が豊富に存在することです。 [ 122 ]これらの異常は両方とも顕微鏡ではっきりと見ることができます。[ 123 ] [ 118 ]病気の初期段階では、神経原線維変化は主に内側側頭葉に存在し、プラークは主に大脳新皮質に存在しますが、病気が進行するにつれて、病変は脳の大部分で増殖します。[ 122 ]かつては、大脳新皮質に神経原線維変化がなくてもアルツハイマー病が発生する可能性があると考えられていましたが、[ 124 ]新しい方法では、これらの症例の認知症は併存疾患、多くの場合レビー小体病に関連している可能性があることが示されています。[ 86 ]

Aβプラークは、アミロイドβペプチドと細胞物質が密集した、ほとんどが不溶性の沈着物で、ニューロンの外側と周囲に存在します。[ 94 ]神経原線維変化は、微小管関連タンパク質タウが過剰リン酸化されてニューロン内に蓄積した凝集体です。[ 125 ] [ 122 ]多くの高齢者は加齢の結果としてプラークや神経原線維変化を発症しますが、アルツハイマー病患者の脳では、特定の脳領域にそれらがより多く見られます。[ 126 ] [ 118 ]

アルツハイマー病を特徴づける2つのタンパク質病変：Aβプラーク（茶色）と神経原線維変化（タウ）（黒色）。異常な高リン酸化タウは、神経細胞体、神経網全体の微細神経突起、そしてプラーク内の腫脹した神経突起に認められる。Aβおよびタウタンパク質に対する抗体を用いた二重免疫組織化学染色。スケールバー＝50ミクロン（0.05 mm）。

プラークと神経原線維変化に加えて、進行期アルツハイマー病の臨床病理学的特徴には、他の神経病理学的変化も寄与する。これらには、脳Aβアミロイド血管症（CAA）[ 127 ] 、 炎症[ 128 ] 、ニューロン[ 129 ]およびシナプスの喪失[ 130 ]などが含まれる。ニューロンとシナプスの消失は認知症の特に顕著な相関関係にあるが、すべての細胞が等しく影響を受けるわけではない。選択的脆弱性、つまりなぜ特定のニューロンとシナプスが影響を受け、他のニューロンとシナプスが影響を受けないのかは、未だ解明されていない重要な問題である。[ 130 ] [ 129 ]

神経病理学的に検査された症例の半数以上、特に非常に高齢者では、アルツハイマー病の病理に他の脳障害の特徴である病変が伴います。 [ 122 ]これらの併存疾患の中で最も一般的なものは、血管疾患、レビー小体病、およびTDP-43タンパク質症です。[ 122 ] [ 131 ]この混合病理は、診断と臨床試験の評価の両方を複雑にする可能性があり、[ 122 ]多くの場合、認知症の複数の潜在的な原因の1つだけを対象とします。

生化学

アミロイドβ（Aβ）

アルツハイマー病は、異常に折り畳まれたAβタンパク質が脳内にアミロイドプラークに、またタウタンパク質が神経原線維変化に蓄積することで起こるタンパク質ミスフォールディング疾患、プロテオパシーであると特定されています。 [ 132 ]プラークは、39～43 アミノ酸長のAβと呼ばれる小さなペプチドで構成されています。Aβは、細胞膜を貫通する膜貫通タンパク質である、より大きなAβ前駆体タンパク質（APP）から派生した断片です。APPは、ニューロンの成長、生存、および損傷後の修復に不可欠です。[ 132 ]アルツハイマー病では、ガンマセクレターゼとベータセクレターゼという酵素が協力してタンパク質分解プロセスを行い、APPをより小さな断片に分割します。[ 132 ]これらの断片の1つがAβで、誤って折り畳まれて原線維に自己組織化します。これらの原線維は凝集体を形成し、Aβプラークとして知られる密集した構造でニューロンの外側に沈着する。[ 132 ]興奮性ニューロンは細胞外プラーク沈着に寄与するAβの主要な産生者として知られている。[ 132 ]

酵素はアミロイドβ前駆体タンパク質に作用し、それを断片に分解します。このアミロイドβ断片は、アルツハイマー病におけるアミロイドプラークの形成に極めて重要な役割を果たします。

リン酸化タウ

アルツハイマー病は、細胞内でタウタンパク質が異常に凝集するため、タウオパチーであるとも考えられています。すべてのニューロンには細胞骨格があり、部分的に微小管と呼ばれる細胞小器官でできた内部支持構造です。これらの微小管は線路のような役割を果たし、栄養素や分子を細胞体から軸索の末端まで導き、また細胞に戻す役割を果たします。タウタンパク質はリン酸化されると微小管を安定化させるため、微小管関連タンパク質と呼ばれています。アルツハイマー病では、タウは化学変化を起こして過剰リン酸化され、次に他の糸と対になって神経原線維変化を形成し、ニューロンの輸送システムを崩壊させ始めます。[ 133 ]病原性タウは、転座因子の調節不全によってニューロン死を引き起こすこともあります。[ 134 ]タウタングルの影響を受けた脳細胞における細胞死のメカニズムとしてネクロプトーシスも報告されている。 [ 135 ] [ 136 ]

病気のメカニズム

Aβペプチドの生成と凝集の障害がどのようにしてアルツハイマー病の病理を引き起こすのかは正確にはわかっていません。[ 137 ] [ 138 ]アミロイド仮説（「アミロイドカスケード仮説」としても知られる）は、異常な形状のAβペプチドの蓄積が、最終的に神経変性と認知症につながる一連の変化を引き起こす中心的な出来事であると仮定しています。[ 139 ] 誤って折り畳まれたAβが脳内に蓄積するのは、プリオンのような「シーディング」メカニズムによって正常なAβ分子が同様に誤って折り畳まれるためです。[ 140 ] [ 141 ] [ 142 ]凝集した Aβ は小さなオリゴマー（ニューロンに対して特に毒性が強い[ 143 ] [ 144 ] [ 139 ]）とアミロイド線維（ Aβ プラークの主成分である長いポリマー）の形をとります。 [ 94 ]一部の研究者は、アミロイド線維がより小さなオリゴマーを結合し、オリゴマーの有害な影響から脳細胞を保護すると主張しています。[ 144 ]しかし、プラークは異常なニューロンプロセスや局所的な炎症に関連しているため、良性ではありません。 [ 122 ] Aβオリゴマーと線維の相対的な影響がどうであれ、凝集した Aβ の存在は、ニューロン代謝の破壊[ 145 ]や炎症などのさまざまな他の変化 に関連します。 [ 122 ] [ 94 ] Aβはまた、アルツハイマー病に罹患した脳の細胞内のミトコンドリアに選択的に蓄積し、特定の酵素の機能とニューロンによるグルコースの利用を阻害します。[ 146 ]

アルツハイマー病の発症において Aβ が中心的な役割を果たしていることを裏付ける証拠があるが、病気が進行するにつれて、脳では (タウオパチーに加えて) 炎症、酸化/ニトロ化ストレス、DNA 損傷、エピジェネティックな変化、興奮毒性、エンドソーム/リソソームの機能不全、タンパク質恒常性異常、オートファジー障害、脂質代謝異常、カルシウムイオン (Ca2+)恒常性異常、翻訳後タンパク質修飾、神経細胞周期の再突入、ミトコンドリア機能不全、細胞骨格の破壊、グルコース代謝異常、血管またはリンパ管障害、生体金属恒常性異常など、さまざまな複雑な細胞および分子の変化が起こります。[ 147 ]鉄恒常性不全は疾患の進行と関連しており、鉄依存性の調節性細胞死であるフェロプトーシスが関与している可能性がある。また、アルツハイマー病患者の脳では、対照群と比較して脂質過酸化産物が増加している。 [ 148 ]

さまざまな炎症プロセスとサイトカインもアルツハイマー病の病理に関与している。炎症はあらゆる疾患における組織損傷の一般的なマーカーであり、アルツハイマー病における組織損傷に続発するものである場合もあれば、免疫応答のマーカーである場合もある。[ 149 ]アルツハイマー病で神経炎症を媒介する細胞には、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、リンパ球、骨髄細胞などがある。[ 128 ]脳内のニューロンと免疫機構の間には強い相互作用があるという証拠が増えている。肥満や全身性炎症は免疫プロセスを阻害し、疾患の進行を促す可能性がある。[ 150 ]ミクログリアはアルツハイマー病関連の炎症において特に重要な役割を果たしている。[ 151 ]ミクログリアは中枢神経系の主要な免疫細胞であり、脳の組織常在マクロファージとして機能している。ミクログリアは、複数のパターン認識受容体を介してAβを認識し取り込むことができるため、脳内のアミロイド除去に中心的な役割を果たしています。[ 152 ]しかし、ミクログリアは、神経機能に有害な炎症誘発性メディエーターの主要な発生源にもなり得ます。[ 152 ]ミクログリアは、脳内のタウとAβの異常な沈着と地形的に関連しており、たとえそれぞれの病理学的要素が異なる脳領域に発生している場合でも関連しています。[ 153 ]軽度認知障害の患者では、脳内でAβに対するPETトレーサーの検出可能な結合がないにもかかわらず、ミクログリアの活性化が記録されており、ADにおける誘発イベントとしてプラーク沈着に先行してミクログリアの機能不全が起こる可能性があることを示唆しています。[ 154 ]

アルツハイマー病では、脳由来神経栄養因子（BDNF）などの様々な神経栄養因子の分布とその受容体の発現の変化が報告されている。 [ 155 ] [ 156 ]

アルツハイマー病の症状が初めて現れる頃には、脳内の複雑な変性メカニズムはすでに何年も活性化しています。そのため、治療薬（特にAβの除去を促進するモノクローナル抗体）の有益な効果は、全く認められないものから、ごくわずかです。[ 157 ] Aβに対する第二世代抗体は、アルツハイマー病の進行を著しく遅らせる効果をもたらしましたが、[ 158 ]認知症の進行を阻止または改善させるには至っていません。そのため、研究者たちは、脳が不可逆的な損傷を受ける前に介入することでアルツハイマー病を予防することが最善の戦略であると考えるようになっています。[ 159 ] [ 160 ]

診断

アルツハイマー病患者の脳のPETスキャンでは、側頭葉の機能喪失がみられる。

アルツハイマー病（AD）は剖検所見によってのみ確定診断できる。剖検がない場合、ADの臨床診断は他の所見に基づいて「可能性あり」または「可能性が高い」とされる。[ 22 ] [ 23 ] [ 161 ]臨床的にADと診断された人の最大23％は誤診され、ADの症状に似た症状を伴う別の病気を示唆する病理を有する可能性がある。[ 23 ]

ADは通常、患者の病歴、友人や親族からの観察、行動の変化に基づいて臨床的に診断されます。診断には、少なくとも2つの認知領域に機能的能力に影響を及ぼすほど重篤な障害を伴う特徴的な神経心理学的変化が存在することが必要です。障害される可能性のある領域には、記憶（最も一般的に障害される）、言語、実行機能、視空間機能、またはその他の認知領域が含まれます。神経認知変化は、以前の機能レベルからの低下でなければならず、診断には神経認知機能低下の他の一般的な原因を除外する必要があります。[ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]コンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像（MRI）や単光子放出コンピューター断層撮影（SPECT）または陽電子放出断層撮影（PET）を使用した高度な医療画像診断は、他の脳病理や認知症のサブタイプを除外するために役立ちます。[ 165 ] MRIやCTでは、アルツハイマー病では通常、全身性または局所性の皮質萎縮が見られ、非対称性の場合がある。海馬の萎縮もよく見られる。脳画像診断では、脳血管疾患も一般的に見られ、最も一般的には過去の脳卒中（小領域または大領域の脳卒中）であり、これが多くの認知症の要因となっていると考えられている（認知症の最大46％で画像診断により脳血管疾患も認められる）。[ 162 ] FDG-PETスキャンは診断に必須ではないが、標準的な検査が不明確な場合に時々使用される。FDG-PETでは、両側性で非対称性で側頭葉と頭頂葉の活動が低下していることがわかる。[ 162 ]高度な画像診断により、前駆段階（軽度認知障害）からアルツハイマー病への移行が予測される場合がある。[ 166 ]アルツハイマー病のPETで使用されるFDA承認の放射性医薬品診断薬は、フロルベタピル（2012年）、フルテメタモール（2013年）、フロルベタベン（2014年）、フロルタウシピル（2020年）です。[ 167 ]米国の多くの保険会社がこの検査をカバーしていないため、2018年現在、臨床現場での使用は主に臨床試験に限られています。[ 168 ]

記憶検査を含む知的機能の評価は、病態をさらに詳細に把握するのに役立つ。[ 1 ]医療機関は、医師の診断プロセスを簡素化し標準化するために診断基準を策定している。確定診断は、脳組織が得られ、老人斑や神経原線維変化の組織学的検査が可能な場合にのみ、死後評価によって確認することができる。[ 168 ] [ 169 ]

基準

アルツハイマー病の臨床診断基準は3つある。2013年版の精神障害の診断と統計マニュアル第5版（DSM-5）、 2011年に改訂された国立老化研究所-アルツハイマー病協会（NIA-AA）の定義、そして2010年に改訂された国際ワーキンググループの基準である。[ 41 ] [ 168 ]

DSMの第4版（DSM-IV-TR）に記載されているように、 ADでは記憶、言語、知覚能力、注意、運動能力、見当識、問題解決能力、実行機能能力の8つの知的領域が最も一般的に障害されています。 [ 170 ]

DSM -5は、重度および軽度の神経認知障害の両方について、アルツハイマー病の疑いまたは可能性の基準を定義している。[ 171 ] [ 172 ] [ 161 ]重度または軽度の神経認知障害に加えて、少なくとも1つの認知障害がある場合に限り、アルツハイマー病の疑いまたは可能性の診断が下される。[ 171 ] [ 173 ]アルツハイマー病による重度神経認知障害の場合、個人がアルツハイマー病の遺伝的証拠を有する場合[ 174 ]または2つ以上の後天的な認知障害と、他の障害によらない機能障害が存在する場合、アルツハイマー病の疑いと診断される。[ 175 ]それ以外の場合、診断は非定型的な経路をたどるため、アルツハイマー病の疑いと診断される。[ 173 ] ADによる軽度の神経認知障害の場合、遺伝学的証拠があればアルツハイマー病の可能性が高いと診断できるが、遺伝学的証拠がなく、学習と記憶の両方が低下し、2つ以上の認知障害があり、他の障害に起因しない機能障害がある場合は、ADの可能性があると診断できる。[ 171 ] [ 176 ]

NIA-AA基準は、臨床評価よりも研究で主に使用されています。[ 177 ] NIA-AA基準では、ADを前臨床、軽度認知障害（MCI）、アルツハイマー型認知症の3つの主な段階で定義しています。[ 178 ] [ 179 ]前臨床段階での診断は複雑で、無症候性の個人に焦点を当てています。[ 179 ] [ 180 ]後者の2つの段階では、症状を経験している個人について説明します。[ 179]バイオマーカーとともに、[ 181 ]主にニューロン損傷（主にタウ関連）とアミロイドβ沈着のバイオマーカー。 [ 177 ] [ 179 ]中核となる臨床基準自体は、併存疾患が存在しない認知障害の存在に基づいています。[ 179 ] [ 182 ] [ 183 ]疑いのあるAD認知症では、時間の経過とともに認知機能が着実に低下し、記憶関連または非記憶関連の認知機能障害がみられます。[ 183 ]疑いのあるAD認知症では、脳血管疾患など他の原因疾患が存在します。[ 183 ]

テクニック

ミニメンタルステート検査（MMSE）などの認知機能検査は、アルツハイマー病の診断に役立ちます。この検査では、報告されたような絵を模写したり、いくつかの単語を覚えたり、読んだり、数字を順番に引き算したりする指示が与えられます。

ミニメンタルステート検査（MMSE）、モントリオール認知評価（MoCA）、ミニコグなどの認知機能検査を含む神経心理学的検査は、アルツハイマー病（AD）の認知障害の診断に広く使用されています。 [ 184 ]これらの検査は、軽度認知障害に対する感度が不足しており、言語や注意力の問題によってバイアスがかかる可能性があるため、必ずしも正確ではありません。[ 184 ]特に病気の初期段階では、結果の信頼性を高めるために、より包括的な検査アレイが必要です。[ 185 ] [ 186 ]

アルツハイマー病と他の疾患の鑑別診断には、さらに神経学的検査が極めて重要です。 [ 35 ]家族への聞き取り調査は評価に用いられ、介護者は日常生活能力や精神機能の低下に関する重要な情報を提供することができます。[ 187 ]アルツハイマー病患者は自分の障害に気づいていないことが多いため、介護者の視点は特に重要です。[ 188 ]多くの場合、家族は認知症の初期症状の検出が困難で、医師に正確な情報を伝えられないことがあります。[ 189 ]

補足検査は、他の潜在的に治療可能な診断を除外し、誤診を避けるのに役立ちます。[ 190 ]一般的な補足検査には、血液検査、甲状腺機能検査、ビタミンB12レベルの評価、神経梅毒の除外、代謝の問題の除外（腎機能、電解質レベル、糖尿病の検査を含む）などがあります。[ 190 ] MRIまたはCTスキャンは、腫瘍や脳卒中など、症状の他の潜在的な原因を除外するために使用されることもあります。[ 184 ]せん妄やうつ病は個人によく見られることがあり、除外することが重要です。[ 191 ]

うつ病の心理テストは、うつ病がアルツハイマー病と同時に起こる場合（アルツハイマー病のうつ病を参照）、認知障害の初期症状である場合、または原因となる場合があるため行われる。[ 192 ] [ 193 ] [ 194 ]

精度が低いため、C-PIB-PETスキャンは、軽度認知障害（MCI）の兆候が見られる場合に早期診断ツールとして、またはアルツハイマー病の発症を予測するために推奨されていません。[ 195 ]アルツハイマー病を発症する可能性のある人を特定するために、 18F -FDG PETスキャンを単一の検査として使用することは、証拠によって裏付けられていません。 [ 196 ]

2025年5月、米国FDAは、アルツハイマー病の兆候や症状を呈している55歳以上の成人を対象に、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの早期発見を目的とした、富士レビオ・ダイアグノスティックスのLumipulse G pTau217/ß-アミロイド1-42血漿比診断装置による血液検査を承認した。[ 197 ]

防止

疫学研究では、チェスをするなどの知的活動や定期的な社会的交流はアルツハイマー病のリスク低下と関連付けられているが、因果関係は見つかっていない。

アルツハイマー病を治癒することが証明されている疾患修飾治療法は存在しないため、AD研究は発症と進行を予防するための介入に重点を置いてきた。 [ 13 ] ADを予防するための特定の対策を支持する証拠はなく[ 1 ] 、発症または進行を予防するための対策に関する研究では一貫性のない結果が得られている。疫学研究では、個人のAD発症確率と、薬剤、生活習慣、食事などの修正可能な要因との関係が提唱されている。ADに対する介入が、疾患自体を予防する一次予防法として機能するのか、それとも疾患の早期段階を特定する二次予防法として機能するのかを判断するには、いくつかの課題がある。[ 198 ]これらの課題には、介入期間、介入開始時の疾患の異なる段階、ADに特異的なバイオマーカーに関する包含基準の標準化の欠如などが含まれる。[ 198 ] ADの予防に役立つ要因を特定するには、さらなる研究が必要である。[ 198 ]

薬

高コレステロール血症、高血圧、糖尿病、喫煙などの心血管リスク因子は、アルツハイマー病の発症リスクの上昇や経過の悪化と関連している。[ 199 ] [ 200 ]コレステロールを下げるスタチンの使用は、アルツハイマー病に有益である可能性がある。[ 201 ]明らかな認知障害のない人に対する降圧薬や抗糖尿病薬は、脳血管病変に影響を及ぼすことで認知症のリスクを低下させる可能性がある。[ 1 ] [ 202 ]アルツハイマー病との関係を具体的に調べるにはさらなる研究が必要であり、薬物療法が直接的に果たす役割と、同時に起こる他のライフスタイルの変化（食事、運動、喫煙）との関連性を明らかにする必要がある。[ 1 ]

うつ病はアルツハイマー病のリスク増加と関連しており、抗うつ薬による治療は予防策となる可能性がある。[ 5 ]

歴史的に、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の長期使用は炎症を軽減するため、ADを発症する可能性が低下すると考えられてきましたが、NSAIDは治療薬としては有用ではないようです。[ 168 ]さらに、女性は男性よりもADの発症率が高いため、更年期のエストロゲン欠乏が危険因子であると考えられていましたが、更年期のホルモン補充療法（HRT）が認知機能低下のリスクを低下させることを示す証拠は不足しています。[ 203 ]

ライフスタイル

身体活動や認知運動、高等教育や職業上の達成、喫煙、ストレス、睡眠、糖尿病や高血圧などの他の合併症の管理などの特定のライフスタイル活動は、アルツハイマー病の発症リスクに影響を及ぼす可能性がある。[ 5 ]

運動は認知症の発生率の低下と関連しており、[ 6 ] AD患者の症状の重症度を軽減するのに効果的です。[ 204 ] [ 205 ]記憶力と認知機能は、週3回40分間の早歩きなどの有酸素運動で改善できます。[ 206 ]また、脳の神経可塑性を誘発する可能性もあります。 [ 207 ]読書、クロスワードパズル、チェスなどの精神的な運動に参加することは、予防に効果があると報告されています。[ 5 ] WHOの身体活動の推奨事項を満たすことは、ADのリスクの低下と関連しています。[ 208 ]

高等教育や職業上の達成、そして余暇活動への参加は、アルツハイマー病の発症リスクの低減[ 7 ] 、あるいは症状の発現を遅らせることに寄与する。これは認知的予備力理論と整合しており、人生経験によっては神経機能の効率化が促進され、認知的予備力が高まり、認知症の症状発現を遅らせるとしている。[ 7 ]教育はアルツハイマー病の発症期間を変えることなく遅らせる。[ 209 ]

喫煙をやめることで、特にAPOEɛ4アレルを持つ人では、アルツハイマー病の発症リスクが軽減される可能性がある。 [ 209 ] [ 5 ]喫煙によって引き起こされる酸化ストレスの増加は、下流の炎症プロセスや神経変性プロセスを引き起こし、アルツハイマー病の発症リスクを高める可能性がある。[ 210 ]喫煙の回避、禁煙のためのカウンセリングや薬物療法が行われ、環境中のタバコの煙を避けることが推奨される。[ 5 ]

アルツハイマー病は睡眠障害と関連しているが、正確な関係は不明である。[ 211 ] [ 212 ]かつては、加齢とともに睡眠障害とアルツハイマー病を発症するリスクはそれぞれ独立して増加すると考えられていたが、研究では睡眠障害がアルツハイマー病の危険因子である可能性が示唆されている。[ 213 ]一説によると、 Aβなどの毒性物質のクリアランスを増加させるメカニズムが睡眠中に活性化するという。[ 211 ] [ 214 ]睡眠時間が短くなると、Aβの産生が増加し、Aβのクリアランスが減少し、結果としてAβが蓄積する。[ 98 ] [ 211 ] [ 212 ]毎晩十分な睡眠（約7～8時間）をとることは、アルツハイマー病の発症を予防するための潜在的な生活習慣介入となっている。[ 5 ]

ストレスはアルツハイマー病発症の危険因子である。[ 5 ]ストレスがアルツハイマー病発症にどのようなメカニズムで影響するかは不明であるが、生涯にわたるストレス要因が人のエピゲノムに影響を及ぼし、特定の遺伝子の過剰発現または過少発現につながる可能性が示唆されている。[ 215 ]ストレスとアルツハイマー病の関係は不明であるが、ストレスを軽減し心をリラックスさせる戦略は、アルツハイマー病の進行を防ぐのに役立つ戦略である可能性がある。[ 216 ]例えば、瞑想は認知機能と健康をサポートするのに役立つライフスタイルの変化であるが、長期的な影響を評価するにはさらなる研究が必要である。[ 207 ]

管理

ADには治癒法はありません。[ 217 ]利用可能な治療法は比較的小さな対症療法を提供しますが、本質的には緩和療法にとどまります。 [ 14 ] [ 218 ]治療は薬物療法、心理社会的療法、介護療法に分けられます。

医薬品

アルツハイマー病の症状の治療に使用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルの3次元分子モデル
進行したアルツハイマー病の症状に承認されている薬、メマンチンの分子構造

対症療法

ADの根本的な原因ではなく、認知症状の治療に使用される薬剤には、4種類のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル）とNMDA受容体拮抗薬であるメマンチンがあります。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は軽度から重度のAD患者を対象としており、メマンチンは中等度または重度のアルツハイマー病患者を対象としています。[ 168 ]これらの薬剤の使用による効果は小さいです。[ 219 ] [ 220 ] [ 221 ] [ 16 ]

コリン作動性ニューロンの活動低下は、ADのよく知られた特徴である。[ 222 ]アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、体内でのアセチルコリン（ACh）の分解速度を低下させ、脳内のACh濃度を高め、コリン作動性ニューロンの死によって引き起こされるAChの損失と戦うために使用される。[ 223 ]軽度から中等度のADにおける医学的有効性を支持する証拠がある。 [ 224 ] [ 219 ]また、ある程度進行した段階でも有効である。[ 219 ]これは、症状の発症を遅らせることには及ばない。[ 225 ]

メマンチンは、抗インフルエンザ薬として初めて使用された非競合性NMDA受容体拮抗薬です。NMDA受容体を遮断し、グルタミン酸による過剰刺激を抑制することで、グルタミン酸作動性神経系に作用します。[ 226 ] [ 227 ]メマンチンは、中等度から重度のアルツハイマー病の治療においてわずかな効果があると報告されています。[ 228 ]メマンチンとドネペジルの併用[ 229 ]は、「統計的に有意だが、臨床的には限界的な有効性がある」と報告されています。[ 230 ]

EGb 761として知られるイチョウ葉エキスは、アルツハイマー病（AD）やその他の神経精神疾患の治療に使用されてきました。[ 231 ]その使用はヨーロッパ全域で承認されています。[ 232 ] 2016年のレビューでは、イチョウ葉に関する臨床試験の証拠の質は、その使用を正当化するのに不十分であると結論付けられました。[ 233 ]

非定型抗精神病薬は、アルツハイマー病患者の攻撃性や精神病を軽減するのにある程度有効ですが、その利点は、脳卒中、運動障害、認知機能低下などの重篤な副作用によって相殺されます。[ 234 ]非定型抗精神病薬は、行動修正などの第一選択療法が失敗した場合にのみ認知症に推奨され、副作用のリスクがあるため、可能な限り短期間で使用する必要があります。[ 162 ]このグループの人々では抗精神病薬の使用を中止しても安全であると思われます。[ 235 ]

副作用

最も一般的な副作用は吐き気と嘔吐で、どちらもコリン作動性物質の過剰分泌に関連しています。これらの副作用は使用者の約10～20%に発生し、軽度から中等度であり、薬の投与量を徐々に調整することで管理できます。[ 236 ]あまり一般的ではない二次的影響としては、筋肉のけいれん、心拍数の低下（徐脈）、食欲不振と体重減少、胃酸分泌の増加などがあります。[ 224 ]メマンチンの副作用として報告されているものはまれで軽度であり、幻覚、錯乱、めまい、頭痛、疲労などがあります。[ 237 ]

抗体

アミロイドβを標的とする2つのモノクローナル抗体（ドナネマブとレカネマブ[ 238 ] [ 239 ] [ 240 ]）が承認されているが、2025年時点では、副作用、有効性に関する疑問、コストのために、治療におけるその役割は不透明である。[ 241 ]

レカネマブは米国で承認されており、アミロイド関連の画像異常に関する警告が付されている。[ 242 ] [ 243 ] 2024年8月初旬現在、レカネマブは日本、韓国、中国、香港、イスラエルでの販売が承認されているが、欧州連合の諮問機関は7月26日に副作用を理由に承認していない。[ 244 ]

ドナネマブは米国で承認されている。[ 245 ]

心理社会的

心理社会的介入は薬物治療の補助として使用され、行動、感情、認知、刺激指向のアプローチに分類できます。[ 246 ]

行動介入は、問題行動の前兆と結果を特定し、軽減することを目指します。このアプローチは、全体的な機能の改善に成功したという報告はありませんが[ 247 ] 、失禁などの特定の問題行動を軽減するのに役立つ可能性があります[ 248 ]。徘徊などの他の行動問題におけるこれらの手法の有効性に関する質の高いデータは不足しています[ 249 ]。[ 250 ]音楽療法は、行動および心理的症状の軽減に効果的です[ 251 ] 。

感情志向型介入には、回想療法、妥当性検証療法、支持的心理療法、感覚統合療法（スヌーズレンとも呼ばれる） 、擬似プレゼンス療法などがある。コクランレビューでは、これらが有効であるという証拠は見つかっていない。[ 252 ]回想療法（RT）では、個人またはグループで過去の経験について話し合う。多くの場合、写真、家庭用品、音楽や音声録音、または過去の身近なアイテムの助けを借りて行われる。2018年に行われたRTの有効性のレビューでは、効果に一貫性がなく、効果が小さく、臨床的意義が疑わしく、設定によって異なることがわかった。[ 253 ]擬似プレゼンス療法（SPT）は愛着理論に基づいており、AD患者の最も近い親戚の声を録音した音声を再生する。SPTが問題行動を軽減する可能性があることを示す部分的な証拠がある。[ 254 ]

現実指向療法と認知再訓練を含む認知指向療法の目的は、認知障害の軽減です。現実指向療法は、時間、場所、人物に関する情報を提示することで、周囲の状況やその中での自分の位置を理解しやすくします。一方、認知再訓練は、精神能力を訓練することで、障害された能力の改善を目指します。どちらも認知能力の改善に一定の有効性が報告されています。[ 255 ]

刺激志向の治療法には、芸術療法、音楽療法、ペット療法、運動、その他あらゆる種類のレクリエーション活動が含まれます。刺激療法は、行動、気分、そして程度は低いものの機能の改善にある程度効果があることが示されています。しかし、これらの効果は重要ですが、刺激療法を使用する主な根拠は、患者の日常生活の変化です。[ 246 ]

介護

ADには治療法がなく、徐々に自分のニーズを満たすことができなくなるため、介護が本質的には治療であり、病気の経過中は注意深く管理されなければなりません。

初期および中期段階では、生活環境やライフスタイルを変更することで、安全性を高め、介護者の負担を軽減することができます。[ 256 ] [ 257 ]このような変更の例としては、簡素化された日課の遵守、安全ロックの設置、病気の人への合図として家庭用品にラベルを貼ること、または改造した日常生活用品を使用することが挙げられます。[ 246 ] [ 258 ] [ 259 ]食事が困難になった場合は、食べ物を小さく切ったり、ピューレ状にしたりする必要があります。[ 260 ]嚥下困難が生じた場合は、栄養チューブの使用が必要になる場合があります。このような場合、食事の継続の医学的有効性と倫理性は、介護者や家族にとって重要な考慮事項です。[ 261 ] [ 262 ]身体拘束は、病気のどの段階でも指示されることはめったにありませんが、アルツハイマー病患者やその介護者への危害を防ぐために必要な状況があります。[ 246 ]

病気の最終段階では、治療は死に至るまで不快感を和らげることに重点が置かれ、多くの場合ホスピスの助けを借りて行われます。[ 263 ]

ダイエット

食事はアルツハイマー病の発症に対する修正可能な危険因子である可能性があるが、さらなる研究が必要である。[ 264 ]地中海式ダイエットとDASHダイエットはどちらも認知機能の低下が少ないことが知られている。[ 265 ]別のアプローチとして、これら2つのダイエットの要素をMINDダイエットとして統合するというものがある。[ 265 ] 大規模疫学研究と臨床試験の結果では、ほとんどの個々の食事成分が独立した役割を果たしていることは示されていない。[ 265 ]

予後

アルツハイマー病の初期段階は診断が難しい。[ 266 ]確定診断は通常、認知機能障害が日常生活に支障をきたすようになった時点で下されるが、患者がまだ自立した生活を送っている場合もある。症状は、記憶喪失などの軽度の認知障害から、認知機能障害および非認知機能障害へと進行し、特に病気の後期には自立した生活を送ることが不可能になる。[ 42 ]

AD患者の平均余命は短縮します。 [ 267 ] 60～70歳では通常平均余命は23～15年、90歳では4.5年です。[ 268 ] ADと診断されると、60代と70代前半では7～10年（13～8年の損失）、90歳ではわずか3年以下（1.5年の損失）になります。[ 267 ]

1995年の時点で、診断後14年以上生存した人は3％未満でした。[ 269 ]生存率の低下に有意に関連する疾患の特徴は、認知障害の重症度の増加、機能レベルの低下、神経学的検査の異常、転倒歴、栄養失調、脱水および体重減少です。[ 3 ]心臓の問題、糖尿病、アルコール乱用の履歴など、他の合併疾患も生存期間の短縮に関連しています。[ 270 ] [ 271 ] [ 272 ]発症年齢が若いほど総生存年数は長くなりますが、平均余命は若い人の間では健康な人口と比較すると特に短くなります。[ 273 ]

年齢やいくつかの病状を考慮しても、男性の生存予後は女性よりも不良です。[ 274 ] [ 275 ] 2025年現在、男性の死亡率が高い理由は不明です。男性は女性とは異なる認知症の危険因子、例えば外傷性脳損傷などを持っているのではないかと推測されています。[ 275 ]

誤嚥性肺炎は、ADによる直接的な死因として最も多くみられる。[ 3 ] AD患者における癌の有病率が低い理由は依然として不明であるが、一部の研究者は、両疾患に共通する生物学的メカニズムが何らかの役割を果たしているのではないかと仮説を立てている。しかし、この点については更なる調査が必要である。[ 276 ]

疫学

発症率に関しては、無病集団を数年にわたって追跡調査したところ、スペインとイタリアでは全ての認知症で10～15/1000人年、ADで5～8/1000人年の発生率が示されている。[ 277 ] [ 278 ]つまり、毎年新たに発症する認知症の半数はアルツハイマー病である。加齢はこの病気の主な危険因子であり、発症率はすべての年齢で同じではない。65歳を過ぎると5年ごとにこの病気を発症するリスクはおよそ2倍になり、1000人年あたり3/1000人年から69/1000人年まで増加する。[ 277 ] [ 278 ]集団におけるADの有病率は、発症率や生存率などの要因に依存する。ADの発症率は加齢とともに増加するため、有病率は有病率が示される集団の平均年齢に依存する。 2020年の米国では、60～74歳のAD認知症の有病率は5.3％と推定され、74～84歳では13.8％、85歳以上では34.6％に増加しています。[ 279 ]世界中の一部の発展途上地域では、有病率は低くなっています。[ 280 ] [ 281 ] ADの有病率と発症率はどちらも着実に増加しており、2020年に世界でAD患者が5000万人であったのに対し、2050年までに有病率は3倍の1億5200万人に達すると推定されています。[ 14 ] [ 282 ] [ 283 ]

性差

アルツハイマー病の女性は男性よりも多く見られます。[ 29 ]この違いは、女性の寿命が長いことに起因すると考えられてきました。ある研究によると、年齢調整後のアルツハイマー病罹患率は男女で同程度でした。[ 16 ]しかし、多くの研究では、年齢調整後の女性の数値がさらに高いことが示されており、例えばフラミンガム研究では、女性の生涯リスクは男性のほぼ2倍であることが示されています。[ 29 ]

2025年現在、なぜ女性にADが多いのかは不明ですが、上記の原因の項で述べたように、多くの説が存在します。また、女性では男性よりもタウタンパク質の蓄積が速いため、病状の経過にも明らかな違いが見られます。[ 284 ]また、 APOE4の存在は、男性よりも女性でADのリスクを高めます。[ 285 ]女性と男性で同じ量のAD病変が観察された場合でも、認知機能の低下は女性の方が大きくなります。[ 286 ]

これは、抗タウ治療のタイミング[ 284 ]や更年期ホルモン療法などの治療に関連しています。カナダの老化縦断研究では、MHTを受けている女性はMHTを受けていない女性よりも記憶力のスコアが高かったことが分かりました。[ 90 ]

民族

アメリカ合衆国では、2010年にアルツハイマー病で死亡するリスクは、非ヒスパニック系白人が非ヒスパニック系黒人より26％高く、ヒスパニック系は非ヒスパニック系白人より30％低かった。[ 287 ]しかし、アフリカ系アメリカ人、東アジア人、ヒスパニック系/ラテン系などの少数民族では、アルツハイマー病研究がまだ多く残されている。[ 288 ] [ 289 ]研究では、これらのグループは臨床試験で過小評価されており、特定の遺伝的危険因子（すなわちAPOE4）を持っている場合、白人と比較してアルツハイマー病を発症するリスクは同じではないと報告されている。[ 289 ] [ 290 ] [ 291 ]

歴史

1902年、アロイス・アルツハイマー病の患者オーギュスト・デターが発見。彼女の症例は、後にアルツハイマー病として知られるようになる最初の症例として記録された。

古代ギリシャ・ローマの哲学者や医師は、高齢になると認知症が進行すると考えていた。[ 30 ] 1901年になって初めて、ドイツの精神科医アロイス・アルツハイマーが、後に彼の名にちなんでアルツハイマー病と呼ばれるようになる最初の症例を、彼がオーギュスト・Dと名付けた50歳の女性で特定した。彼は、彼女が1906年に亡くなるまで彼女の症例を追跡し、初めて公に報告した。[ 292 ]その後の5年間で、医学文献には同様の症例が11件報告され、そのうちのいくつかではすでにアルツハイマー病という用語が使われていた。[ 30 ]この病気は、エミール・クレペリンが、オーギュスト・Dの原著論文に含まれる臨床的特徴（妄想や幻覚）と病理学的特徴（動脈硬化性変化）の一部を省略して、初めて特徴的な病気として記述しました。 [ 293 ]彼は、1910年7月15日に出版された精神医学教科書の第8版で、クレペリンが初老期認知症とも名付けたアルツハイマー病を老年性認知症のサブタイプとして取り上げました。[ 294 ]

20 世紀のほとんどの間、アルツハイマー病の診断は、認知症の症状を呈した 45 歳から 65 歳の人に限定されていました。1977 年以降、アルツハイマー病に関する会議で、初老期認知症と老年期認知症の臨床的および病理学的兆候はほぼ同じであると結論付けられ、用語が変更されましたが、著者らは、このことは両者に異なる原因がある可能性を排除するものではないとも付け加えています。[ 295 ]これにより、最終的に年齢に関係なくアルツハイマー病と診断されるようになりました。 [ 296 ] 65 歳以上の人の症状を説明するために、アルツハイマー型老年性認知症(SDAT)という用語はしばらくの間使用され、それより若い人を説明するために古典的アルツハイマー病が使用されていました。最終的に、アルツハイマー病という用語は、特徴的な共通の症状パターン、病気の経過、および神経病理学を有するすべての年齢の人を説明するために、医学用語として正式に採用されました。[ 297 ]

国立神経・コミュニケーション疾患・脳卒中研究所（NINCDS）とアルツハイマー病・関連疾患協会（ADRDA、現在はアルツハイマー病協会として知られている）は、 1984年に最も一般的に使用されているNINCDS-ADRDAアルツハイマー病の診断基準を確立し、 [ 298 ] 2007年に大幅に更新されました。[ 299 ] [ 190 ]これらの基準では、アルツハイマー病の可能性がある、または可能性が高いという臨床診断のために、認知障害の存在と認知症症候群の疑いが神経心理学的検査によって確認されることが求められています。確定診断には、脳組織の顕微鏡検査を含む組織病理学的確認が必要です。診断基準と確定的な組織病理学的確認の間には、良好な統計的信頼性と妥当性が報告されています。[ 300 ]

社会と文化

社会コスト

認知症、特にアルツハイマー病は、世界中で社会にとって最も費用のかかる病気の一つである可能性があります。[ 301 ]人口の高齢化に伴い、これらの費用はおそらく増加し、重要な社会問題と経済的負担になるでしょう。[ 302 ] ADに関連する費用には、直接的な医療費と間接的な医療費があり、AD患者の社会的ケアに応じて国によって異なります。[ 301 ] [ 303 ] [ 304 ]直接的な費用には、医師の診察、入院、治療、老人ホームでのケア、特別な機器、家計の費用が含まれます。[ 301 ] [ 302 ]間接的な費用には、インフォーマルケアの費用とインフォーマル介護者の生産性の低下が含まれます。[ 302 ]

2019年現在、米国では、アルツハイマー病患者の介護の4分の3近くを非公式（家族）介護が占めていると推定されており、年間2,340億ドルの費用と約185億時間の介護にかかっています。[ 301 ]世界中でアルツハイマー病患者の介護にかかる社会的なコストは、2050年までに約10倍に増加し、約9.1兆ドルに達すると予測されています。 [ 303 ]

より重度の認知症や行動障害のある人の費用はより高額になり、身体的なケアを提供するための追加の介護時間に関連します。[ 304 ]

介護の負担

アルツハイマー病患者は生涯にわたって支援を必要とし、そのケアは専任の介護者という形で提供される可能性が高く、多くの場合、配偶者や近親者がその役割を担います。介護は、介助を行う人に身体的、精神的負担だけでなく、時間的、経済的負担も伴います。[ 305 ] [ 306 ]アルツハイマー病は、介護者に社会的、心理的、身体的、経済的側面を含む大きな負担をかけることで知られています。[ 24 ] [ 307 ] [ 308 ]在宅ケアは、アルツハイマー病患者とその家族の両方から一般的に好まれます。[ 309 ]この選択肢は、より専門的で費用のかかるケアの必要性を遅らせたり、なくしたりすることにもつながります。[ 309 ] [ 310 ]それにもかかわらず、介護施設入居者の3分の2は認知症を患っています。[ 246 ]

認知症の介護者は、身体および精神障害の発生率が高い。[ 311 ]主介護者の心理社会的問題が大きく関係する要因としては、自宅に認知症患者がいること、介護者が配偶者であること、介護される人の抑うつ、行動障害、幻覚、睡眠障害または歩行障害、社会的孤立などの要求の厳しい行動があげられる。[ 312 ] [ 313 ]米国では、認知症患者の介護にかかる年間費用は、正式な医療の場合 28,078～56,022 ドル、親戚や友人による非公式な介護の場合 36,667～92,689 ドル（非公式な介護者による介護の市場価値代替費用を想定）、賃金損失が 15,792～71,813 ドルとなっている。[ 314 ]

認知行動療法と個人またはグループでの対処戦略の指導は、介護者の精神的健康を改善する効果があることが実証されています。 [ 24 ] [ 315 ]

メディア

アルツハイマー病は、次のような映画で描かれてきた。ジョン・ベイリーの妻アイリス・マードックの回想録に基づいた『アイリス』 （2001年） 、[ 316 ]ニコラス・スパークスの1996年の同名小説に基づいた『きみに読む物語』 （2004年）、[ 317 ] 『思い出のひととき』（2004年）、『タンマスラ』（ 2005年）、[ 318 ]萩原浩の同名小説に基づいた『明日の記憶』 （2006年）、 [ 319 ]アリス・マンローの短編小説『熊が山を越えて来た』に基づいた『アウェイ・フロム・ハー』（2006年）[ 320 ] 『アリスのままで』（2014年）は、リサ・ジェノバの2007年の同名小説を原作とし、ジュリアン・ムーアが主役を演じた、若年性アルツハイマー病を患うコロンビア大学教授を描いた作品である。アルツハイマー病に関するドキュメンタリーには、『マルコムとバーバラ あるラブストーリー』（1999年）と『マルコムとバーバラ 愛の別れ』（2007年）があり、どちらもマルコム・ポイントンが出演している。[ 321 ] [ 322 ] [ 323 ]

アルツハイマー病は、イギリスのミュージシャン、ザ・ケアテイカーの音楽でも取り上げられており、 Persistent Repetition of Phrases（2008年）やAn Empty Bliss Beyond This World（2011年）やEverywhere at the End of Time（2016年 - 2019年）などのリリースがある。[ 324 ] [ 325 ] [ 326 ]この疾患を描いた絵画には、アメリカ人アーティスト、ウィリアム・ウターモーレンの晩年の作品がある。ウターモーレンは、1995年から2000年にかけて、自身の病気を芸術を通して表現する実験として自画像を描いていた。[ 327 ] [ 328 ]

研究

アルツハイマー病のリスクや進行を軽減する可能性のある特定の薬剤には、Aβプラーク、炎症、APOE、神経伝達物質受容体、神経新生、成長因子、ホルモンに影響を及ぼす薬剤が含まれます。[ 329 ] [ 330 ] [ 331 ]

電子健康記録を用いた機械学習アルゴリズムは、アルツハイマー病を早期に予測する方法として研究されている。[ 332 ]

2025年現在、182件の臨床試験で138種類の薬剤が複数の標的に対して試験されています。[ 333 ]

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