複合経口避妊薬

複合経口避妊薬
背景
タイプホルモン
初回使用1960年（アメリカ合衆国） （1960年）
失敗率（初年度）
完璧な使い方0.3% [ 1 ]
典型的な用途9% [ 1 ]
使用法
持続効果1～4日
可逆性はい
ユーザーリマインダー毎日同じ24時間以内に撮影
クリニックのレビュー6ヶ月
メリットとデメリット
性感染症予防いいえ
生理調整され、多くの場合、より軽く、痛みも少ない
重さ効果が証明されていない
利点全ての癌における死亡リスクと死亡率の低下の証拠がある。[ 2 ]卵巣癌と子宮内膜癌のリスクが減少する可能性がある。[ 3 ]ニキビ、PCOS、PMDD、子宮内膜症の治療に効果がある可能性がある。
リスク一部の癌の増加。[ 4 ] [ 5 ] DVTの増加、脳卒中、[ 6 ]心血管疾患[ 7 ]
医療記録
抗生物質リファンピシン[ 8 ]、ハーブのオトギリソウ（セントジョーンズワート）、一部の抗てんかん薬の影響を受け、嘔吐や下痢を引き起こすことがあります。片頭痛の既往歴がある場合は注意が必要です。

経口避妊薬（COCP ）は、しばしば避妊薬、または口語的に「ピル」と呼ばれ、女性が経口摂取するように設計された避妊法の一種です。これは、経口用の複合ホルモン避妊薬です。このピルには、プロゲスチン（プロゲストゲン/プロゲステロンというホルモンの合成形）とエストロゲン（通常はエチニルエストラジオールまたは17βエストラジオール）という2つの重要なホルモンが含まれています。 [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]正しく服用すると、月経周期が変化し、排卵がなくなり、妊娠が予防されます。

合成経口避妊薬は1960年に米国で初めて避妊薬として承認され、現在でも非常に人気の高い避妊法です。世界中で1億人以上の女性が使用しており[ 13 ] [ 14 ]、米国では約900万人の女性が使用しています[ 15 ] [ 16 ] 。 2015年から2017年にかけて、米国の15～49歳の女性の12.6%が合成経口避妊薬を使用したと報告しており、この年齢層では2番目に一般的な避妊法となっています（最も一般的な方法は女性の不妊手術です）。 [ 17 ]ただし、合成経口避妊薬の使用は国、 [ 18 ]年齢、教育、婚姻状況によって大きく異なります。例えば、英国では16～49歳の女性の3分の1が、複合ピルまたはプロゲストーゲン単独ピル（POP）を使用しています[ 19 ] [ 20 ]。一方、日本では女性でこの割合が3％未満です（1950～2014年時点）。[ 21 ]

複合経口避妊薬は世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。[ 22 ]ピルは性革命のきっかけとなった。[ 23 ]

背景

経口避妊薬

プロゲステロンの化学構造
エストロゲンの化学構造

ホルモン経口避妊薬は、女性が性ホルモンを操作することで妊娠を避けるために経口で服用する予防薬です。最初の経口避妊薬は米国食品医薬品局（FDA）に承認され、1960年に販売されました。ホルモン経口避妊薬には、合成経口避妊薬とプロゲステロン単独ピルの2種類があります。経口避妊薬は、合成であれプロゲステロン単独であれ、月経周期のホルモン変化を調整し、排卵を抑制し、頸管粘液を変化させて精子の運動性を阻害することで、妊娠を効果的に防ぎます。合成ピルには、月経周期の調整や月経痛の緩和という追加の効果もあります。一般的な適応外使用には月経抑制やニキビ緩和などがあり、合成経口避妊薬には月経性片頭痛の緩和という追加的な利点もあります。

変種

プロゲステロン単独ピル（POP）は、プロゲステロンの合成形態であるプロゲスチンを唯一の有効成分として配合しています。[ 24 ] [ 25 ]米国では、ドロスピレノンとノルエチンドロンが配合物に最も一般的に使用されている化合物です。[ 26 ]

合成経口避妊薬（COC）は、一般的に、歴史的に開発されてきた順序に基づいて世代に分類されます。[ 27 ]この議論は、さまざまな製品の重要な特徴を特定するのにも役立ちます。欧州医薬品庁によると、高濃度のエストロゲンのみを使用する第一世代の合成経口避妊薬は、1960年代に発明されました。[ 27 ]第二世代の製品では、エストロゲンの濃度を下げ、プロゲストーゲンを配合しました。[ 27 ] 1990年代から、合成経口避妊薬の開発は、配合されるプロゲストーゲンの種類を変える方向に進んできました。[ 27 ]これらの製品は、第三世代および第四世代と呼ばれています。[ 27 ]

エストロゲン成分：エストラジオール、エチニルエストラジオール、エステロール[ 24 ]

第一世代プロゲスチン：酢酸ノルエチンドロン、エチノジオール二酢酸塩、リネストレノール、ノルエチノドレル[ 24 ]

第2世代プロゲスチン：レボノルゲストレル、dl-ノルゲストレル[ 24 ]

第3世代プロゲスチン：ノルゲストレル、ゲストデン、デソゲストレル[ 24 ]

月経周期

ホルモン経口避妊薬（HOC）は、女性の月経周期におけるホルモンの変化と相互作用して排卵を防ぎ、避妊を実現します。[ 24 ] 28日間の月経周期には、増殖期、排卵、そして分泌期があります。[ 28 ]

月経は1日目から14日目までの増殖期の始まりを示します。[ 28 ]この期間に、脳の近くにある下垂体は、女性の生殖器系において卵巣の卵胞の発育を指示する卵胞刺激ホルモン（FSH）を血流に分泌します。[ 28 ]卵胞は卵子の発育のための部屋として機能し、エストロゲンを分泌します。エストロゲンは、着床に備えて子宮内膜の肥厚を促すだけでなく、負のフィードバック機構によって下垂体でのFSH分泌を抑制するホルモンです。[ 28 ]

特に排卵においては、下垂体からのFSHと黄体形成ホルモン（LH）分泌に対するエストロゲンによる一時的な正のフィードバックが許可され、卵胞からの成熟卵子の放出が引き起こされる。[ 28 ]

14日目から28日目の分泌期には、この卵胞は黄体へと変化し、エストロゲンとプロゲステロンを血流中に放出し続けます。[ 28 ]エストロゲンとプロゲステロンは主に子宮内膜の厚さを維持するのに役立ちますが、[ 28 ]下垂体における負のフィードバックにより、FSHとLHの分泌が抑制されます。[ 28 ] LHが不足すると、黄体が退化し、最終的に血中のエストロゲンとプロゲステロンのレベルが低下します。[ 28 ]これらの厚さ維持因子がなければ、子宮内膜が崩壊し、月経が起こります。[ 28 ]

作用機序

プロゲステロンとエストロゲンは、組み合わせて、またはプロゲステロン単独として、ホルモン経口避妊薬製剤に含まれる有効成分です。[ 29 ]これらの薬剤は、効果を発揮するために全身吸収されるように経口投与されます。 [ 29 ]月経周期を通して人工的に高められたプロゲステロンのレベルは、下垂体からのFSHとLHの分泌を抑制し、卵胞の発育と排卵を刺激するそれらの作用を阻害します。[ 24 ]同様に、高められたエストロゲンレベルは、下垂体からのFSH分泌を減らすという負のフィードバック機構を活性化し、したがって卵胞の発育を阻害します。[ 24 ]発育した卵胞がなければ排卵が起こらず、受精が不可能になり、避妊が達成されます。[ 29 ]比較すると、プロゲステロンは、LHを阻害する追加作用だけでなく、頸管粘液を精子を寄せ付けない状態に調整する能力があるため、エストロゲンよりも効果的です。[ 24 ]

合成経口避妊薬は、ゴナドトロピンの放出を抑制することで排卵を予防するために開発されました。合成経口避妊薬を含む合成ホルモン避妊薬は、卵胞の発育を抑制し、排卵を予防することを主な作用機序としています。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

通常の状況下では、黄体形成ホルモン（LH）は卵胞の莢膜細胞を刺激してアンドロステンジオンを産生する。次に卵胞の顆粒膜細胞がこのアンドロステンジオンをエストラジオールに変換する。この変換プロセスは、卵胞刺激ホルモン（FSH）刺激の結果として生成される酵素であるアロマターゼによって触媒される。[ 34 ]経口避妊薬を使用している人では、プロゲストーゲンのネガティブフィードバックによって視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）放出のパルス頻度が低下し、FSHの分泌が減少して下垂体前葉からのLHの分泌が大幅に減少する。FSHレベルの低下は卵胞の発育を抑制し、エストラジオールレベルの上昇を防ぐ。プロゲストーゲンのネガティブフィードバックとLH分泌に対するエストロゲンのポジティブフィードバックの欠如は、中期LHサージを防ぐ。卵胞発育の抑制とLHサージの欠如は排卵を妨げる。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

エストロゲンはもともと、周期コントロールの改善（子宮内膜を安定させ、突発出血の発生率を低下させる）を目的として経口避妊薬に配合されていましたが、卵胞の発育を抑制し、排卵を抑制する作用もあることが分かっています。下垂体前葉へのエストロゲンのネガティブフィードバックは、卵胞発育を抑制し、排卵を抑制するFSHの分泌を大幅に減少させます。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

プロゲストーゲン含有避妊薬のもう一つの主要な作用機序は、水分含有量を減少させ、頸管粘液の粘度を高めることによって、精子が頸管から上部生殖器（子宮と卵管）に侵入するのを阻害することである。[ 30 ]

経口避妊薬に含まれるエストロゲンとプロゲストーゲンは生殖器系に他の影響を与えるが、これが避妊効果に寄与することは示されていない。[ 30 ]

  • 卵管の運動性と卵子の輸送が遅くなり、受精が妨げられる可能性があります。
  • 子宮内膜萎縮およびメタロプロテアーゼ含有量の変化により、精子の運動性および生存性が阻害され、理論的には着床が阻害される可能性があります。
  • 子宮内膜浮腫は着床に影響を及ぼす可能性があります。

子宮内膜の変化が実際に着床を阻害するかどうかについては、十分な証拠が存在しない。主な作用機序は非常に効果的であるため、併用経口避妊薬（OPP）の使用中に受精する可能性は非常に低い。主な作用機序が機能しなくなると、子宮内膜の変化があっても妊娠は起こるため、併用経口避妊薬（OPP）の有効性において、子宮内膜の変化が重要な役割を果たす可能性は低い（仮に果たしたとしても、全く役割を果たしていない）。[ 30 ]

処方

経口避妊薬には様々な剤形があり、エストロゲンとプロゲスチンの両方を含むものもあれば、プロゲスチンのみを含むものもあります。成分ホルモンの投与量も製品によって異なり、単相性（毎日同じ投与量のホルモンを投与）のピルもあれば、多相性（投与量が毎日変化する）のピルもあります。合成経口避妊薬は、アンドロゲン活性（酢酸ノルエチステロン、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルゲストリメート、デソゲストレル、ゲストデン）または抗アンドロゲン活性（酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ドロスピレノン、ジエノゲスト、酢酸ノメゲストロール）のプロゲスチンを含むピルの2つのグループに分けられます。

医学文献では、複合経口避妊薬は、導入された時期に基づいて「世代」に分類されていますが、その分類には一貫性がありません。[ 35 ] [ 36 ]

  • 第一世代の合成経口避妊薬は、プロゲスチンであるノルエチノドレル、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、またはエチノジオールアセテートを含むものと定義されることがあります。[ 35 ]また、50μg以上のエチニルエストラジオールを含むすべての合成経口避妊薬として定義されることもあります。[ 36 ]
  • 第二世代の複合経口避妊薬は、プロゲスチンであるノルゲストレルまたはレボノルゲストレルを含むものと定義されることがあります。[ 35 ]また、プロゲスチンであるノルエチステロン、ノルエチステロン酢酸塩、エチノジオール酢酸塩、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、またはノルゲストレルチメートと、エチニルエストラジオール50μg未満を含むものと定義されることもあります。[ 36 ]
  • 第三世代の複合経口避妊薬は、プロゲスチンであるデソゲストレルまたはゲストデンを含むものと定義されることもあります。[ 36 ]また、デソゲストレル、ゲストデン、またはノルゲストレルを含むものと定義されることもあります。[ 35 ]
  • 第4世代の複合経口避妊薬は、プロゲスチンであるドロスピレノンを含むものと定義されることもあります。[ 35 ]また、ドロスピレノン、ジエノゲスト、またはノメゲストロール酢酸塩を含むものと定義されることもあります。[ 36 ]

医療用途

半分使われたLevlenEDのブリスターパック

避妊薬の使用

合成経口避妊薬は、もともと妊娠を防ぐために毎日同じ時間に服用するように設計された経口薬の一種です。[ 26 ] [ 37 ]さまざまな製剤やブランドがありますが、平均的なパックは28日間（サイクルとも呼ばれます）にわたって服用するように設計されています。サイクルの最初の21日間は、ユーザーはエストロゲンとプロゲストーゲンの2つのホルモンを含む錠剤を毎日服用します。サイクルの最後の7日間は、ユーザーはプラセボ（生物学的に不活性な）錠剤を毎日服用し、これらの日はホルモンフリーの日とみなされます。ホルモンフリーの日ですが、ユーザーはこの期間中も妊娠から保護されています。

混合経口避妊薬パックの中には、21錠しか入っていないものもあり、周期の最後の7日間は服用しないよう勧められています。[ 9 ]その他の混合経口避妊薬の処方には、84日間の有効ホルモンと7日間のプラセボ（ Seasonale ）からなる91錠が含まれています。[ 26 ]混合経口避妊薬の処方には、プラセボ効果の重症度を軽減する手段として、24日間の有効ホルモン薬と4日間のプラセボ薬（例：Yaz 28、Loestrin 24 Fe）が含まれている場合があります。[ 9 ]有効ホルモンとプラセボ/ホルモンフリー期間を含むこれらの混合経口避妊薬は、周期的混合経口避妊薬と呼ばれます。周期的混合経口避妊薬のパックの使用が完了すると、ユーザーは新しいパックと新しい周期を開始します。[ 38

ほとんどの一相性複合経口避妊薬は継続して使用できるため、患者はプラセボ服用日を飛ばして、複合経口避妊薬パックからホルモン活性ピルを継続して服用することができます。[ 9 ]ユーザーがこれを行う最も一般的な理由の 1 つは、消退出血を避けるか軽減することです。周期的複合経口避妊薬を服用している女性の大多数には、定期的な消退出血が見られます。これは、複合経口避妊薬の服用開始前の出血パターンと比較すると軽い月経出血を除けば、ユーザーの月経周期に似た膣出血です。そのため、ある研究では、複合経口避妊薬を服用している 1003 人の女性のうち、約 90 % が 90 日間の標準参照期間中に定期的な消退出血を報告したと報告されています。[ 9 ]消退出血は通常、プラセボ、つまりホルモンのない日に起こります。そのため、プラセボ日を避けることで、消退出血などのプラセボ効果を軽減することができます。

レジメン

このセクションでは、ホルモン経口避妊薬の投与経路と投与間隔の全体的な合理化を示します。特定のホルモン経口避妊薬を投与する際には、医療専門家に助言を求め、指示に従ってください。月経周期を 28 日周期とみなすと、ホルモン経口避妊薬は 21 錠、28 錠、または 91 錠のパッケージで入手できます。[ 29 ]  これらの錠剤は通常、1 日 1 回、毎日、またはほぼ毎日の投与パターンを定期的に実行できるように、単位用量の最適化が行われています。[ 29 ]これらは 1 日用量に処方されているため、効果を最大限に高めるには、毎日同じ時間に薬を服用することをお勧めします。[ 29 ]

28錠入りパック

21錠入りパックの場合、一般的な指示は、21日間毎日1錠を服用し、その後、ホルモン経口避妊薬を服用せずに7日間の空白期間を置いてから、次の21錠入りパックを開始することです。[ 29 ] 28錠入りパックの場合、新しいパックの最初の錠剤は、古いパックの28錠目を飲み終えた翌日に服用する必要があります。[ 29 ] 7日間の空白期間は28錠入りパックには適用されませんが、異なる量の有効成分、それ以外は不活性成分または葉酸サプリメントのみであることを示す特徴的な色の錠剤が含まれている可能性があります。[ 29 ] 91錠入りパックの指示は、異なる量の薬またはサプリメントを含む、色で識別できる錠剤を含む28錠入りパックの指示に従います。[ 29 ]

即効性のある避妊効果を得るためには、他の避妊方法を中止し、月経後1～5日目にホルモン経口避妊薬の服用を開始することが推奨される。[ 39 ]プロゲステロンのみのピルに特有なことは、たとえ5日以内に服用を開始したとしても、最初のピル服用後48時間は他の避妊法を行うことが推奨される。[ 24 ]月経後5日目以降に服用を開始した場合、効果は通常7日後に現れ、それまでは他の避妊方法を継続する必要がある。[ 39 ]

効果

指示通りに正確に使用した場合、妊娠の推定リスクは0.3％で、これは合成経口避妊薬を服用している女性1000人中約3人が1年以内に妊娠することを意味します。[ 40 ]しかし、ユーザーによる合成経口避妊薬の典型的な使用では、タイミングの誤り、薬の飲み忘れ、または望ましくない副作用がよく含まれます。典型的な使用では、妊娠の推定リスクは約9％で、これは合成経口避妊薬を服用している女性100人中約9人が1年以内に妊娠することを意味します。[ 41 ]完全な使用の失敗率は、臨床試験での妊娠率のレビューに基づいており、典型的な使用の失敗率は、中絶の過少報告を修正した1995年と2002年の米国全国家族成長調査（NSFG）の推定値の加重平均に基づいています。[ 42 ] [ 43 ]

典型的な使用の有効性が完璧な使用の有効性よりも低くなる理由はいくつかあります。

  1. 方法の使用方法を指示する側のミス
  2. ユーザー側のミス
  3. ユーザーが指示に従わないことを意識的に行う

たとえば、複合経口避妊薬を使用している人は、医療提供者から服薬頻度について誤った情報を受け取ったり、ある日薬を飲み忘れたり、複合経口避妊薬の処方箋を更新するために薬局に間に合わなかったりする可能性があります。

合成経口避妊薬（POP）は、月経周期開始後5日以内（月経初日から5日以内）に服用を開始した場合、最初の1錠から効果的な避妊効果を発揮します。月経周期のその他の時期に服用を開始した場合、POPは有効成分を7日間連続して服用した後にのみ効果的な避妊効果を発揮します。そのため、その間はコンドームなどの代替避妊法を使用する必要があります。 [ 44 ] [ 45 ]

複合経口避妊薬の有効性は、有効成分を継続的に服用した場合も、周期的に服用した場合も同様であるように思われる。[ 46 ]しかし、避妊効果は様々な要因によって損なわれる可能性がある。有効性の低下に寄与する可能性のある要因は以下の通りである。[ 44 ]

  1. 1袋に1錠以上の有効錠剤がない場合、
  2. 次の有効錠剤の服用開始の遅延（すなわち、錠剤を服用しない期間、不活性錠剤またはプラセボ錠剤の期間を7日間を超えて延長すること）
  3. 嘔吐や下痢による有効成分の腸管吸収不良、
  4. 経口避妊薬と、避妊薬のエストロゲンやプロゲステロンのレベルを低下させる他の薬剤との薬物相互作用。[ 44 ]

いずれの場合も、ホルモン活性ピルを7日間連続して服用するか、薬物相互作用や基礎疾患が中止または解決するまで、バックアップの避妊方法を使用する必要があります。[ 44 ]米国疾病予防管理センター（CDC）のガイドラインによると、通常の服用時間から24時間以内にピルを服用した場合、そのピルは「服用遅れ」とみなされます。服用予定時間から24時間以上経過した場合は、「服用忘れ」とみなされます。[ 40 ] CDCのガイドラインでは、ピルを飲み忘れた、または服用が遅れた場合の今後の対応について説明しています。[ 47 ]

プラセボ錠の役割

プラセボピルの役割は2つあります。1つは、使用者が毎日ピルを服用するという習慣を継続できるようにすることです。もう1つは、平均的な月経周期をシミュレートすることです。毎日ピルを服用し続けることで、使用者はホルモン補充療法を受けない週でも毎日の習慣を維持することができます。プラセボ週中にピルを服用しなくても、週の終わりに有効ピルの毎日の服用を再開すれば、ピルの効果には影響しません。[ 48 ]

28日分のピルパッケージに含まれるプラセボ（ホルモンフリー）の1週間は、平均的な月経周期をシミュレートしますが、ピル周期中のホルモン活動は通常の排卵月経周期とは大きく異なります。ピルは排卵を抑制するため（作用機序の項で詳しく説明します）、避妊薬を使用する人には本当の月経はありません。その代わりに、1週間のホルモン欠乏が消退出血を引き起こします。[ 37 ]有効ピルの服用休止期間中に起こる消退出血は、妊娠していないことを物理的に確認できる安心感を与えるものと考えられてきました。[ 49 ]消退出血も予測可能です。予期せぬ突発的出血は、長期の有効レジメンの副作用として起こる可能性があります。[ 50 ]

月経中の女性が貧血になることは珍しくないため、プラセボ薬の中には鉄剤が含まれている場合があります。[ 51 ] [ 52 ]これは、月経中に枯渇する可能性のある鉄分を補給します。また、乳児の神経管閉鎖障害のリスクを低減するために、妊娠前の数ヶ月間に葉酸サプリメントを摂取することが推奨されているため、合成経口避妊薬などの避妊薬には葉酸が強化されている場合があります。[ 53 ] [ 54 ]

プラセボなしまたはプラセボの頻度が少ない

ピルの処方が単相性（つまり、各ホルモンピルに一定量のホルモンが含まれている）の場合、プラセボピルを服用せずに次の錠剤をすぐに服用することで、消退出血を回避しつつ妊娠を予防することが可能です。二相性または三相性ピルの処方でこの方法を試みると、突発出血のリスクが高まるため、望ましくない場合があります。ただし、妊娠のリスクは増加しません。

2003年から、女性は3ヶ月間服用するタイプのピルも使用できるようになりました。[ 55 ]一定用量の製剤を使用し、プラセボ投与期間を3ヶ月間スキップした場合と同様の効果を持つSeasonaleは、月経周期が短くなるという利点がありますが、突発性出血の潜在的な欠点があります。Seasonaleは、3ヶ月ごとのプラセボ投与期間を低用量エストロゲン投与期間に置き換える別のバージョンです。

プラセボピルと離脱出血をなくすために、混合ピルのバージョンもパッケージ化されています。「アーニャ」または「リブレル」として販売されているこの薬は、7ヶ月後、服用者の71%で突発出血が見られなくなったことが研究で示されています。突発出血は、有効ピルの服用を長期間中断せずに過ごした場合に最もよく見られる副作用です。

複合経口避妊薬を継続的に使用することの長期的な安全性を評価するにはさらなる研究が必要ですが、研究では、避妊薬の継続使用と周期的使用を比較した場合、短期的な副作用に違いはない可能性があることが示されています。[ 46 ]

避妊目的以外の使用

ピルに含まれるホルモンは、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、子宮内膜症、子宮腺筋症、ニキビ、多毛症、無月経、月経痛、月経性片頭痛、月経過多（過多月経）、月経関連または子宮筋腫関連貧血、月経困難症（痛みを伴う月経）などの他の病状の治療にも使用されています。[ 41 ] [ 56 ]ニキビ以外では、これらの病状に広く使用されているにもかかわらず、前述の用途で米国FDAに承認された経口避妊薬はありません。[ 57 ]

多嚢胞性卵巣症候群

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の原因は多因子であり、十分に解明されていません。PCOSの女性は、黄体形成ホルモン（LH）とアンドロゲンの値が正常値よりも高いことが多く、卵巣の正常な機能に影響を与えます。[ 58 ]卵巣では複数の小さな卵胞が発達しますが、どれも主席卵胞に成長して排卵を引き起こすほどの大きさにはなりません。[ 59 ]これにより、LH、卵胞刺激ホルモン、エストロゲン、プロゲステロンのバランスが崩れます。排卵が起こらないと、エストロゲンが拮抗せず、子宮内膜増殖症、つまり子宮内の組織の過剰増殖につながる可能性があります。[ 60 ]この子宮内膜の過剰増殖は、正常な子宮内膜組織よりも癌化する可能性が高くなります。[ 61 ]このように、データは様々であるものの、ほとんどの婦人科学会では、PCOSの女性はエストロゲンの影響で子宮内膜がんのリスクが高くなるという点で一般的に同意されています。[ 62 ]

子宮内膜がんのリスクを低減するため、妊娠を希望しないPCOSの女性には、拮抗するエストロゲンの影響を防ぐため、ホルモン避妊薬の服用が推奨されることが多い。併用経口避妊薬とプロゲスチン単独療法の両方が推奨される。併用経口避妊薬のプロゲスチン成分は子宮内膜を増殖から保護し、PCOSの女性の子宮内膜がんリスクを低減する。[ 63 ]ニキビ、多毛症、男性型脱毛症などの症状がコントロールされていない女性では、併用経口避妊薬がこれらの症状の治療に役立つため、プロゲスチン単独療法よりも併用経口避妊薬が好まれる。[ 37 ]

ニキビと多毛症

混合経口避妊薬（OPP）は、ニキビや多毛症などのアンドロゲン化の症状の治療に処方されることがあります。[ 64 ]混合経口避妊薬に含まれるエストロゲン成分は、卵巣におけるアンドロゲン産生を抑制すると考えられています。また、エストロゲンは性ホルモン結合グロブリンの合成を促進し、遊離テストステロン値を低下させます。[ 65 ]

最終的に、遊離アンドロゲンレベルの低下は皮脂の産生減少につながり、皮脂はニキビの発生に大きく寄与します。米国FDAは、14歳または15歳以上で月経が始まっており、避妊が必要な中等度のニキビの治療薬として、4種類の経口避妊薬を承認しています。これらには、オーソ・トリサイクレン、エストロステップ、ベヤズ、ヤーズが含まれます。[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

多毛症とは、太くて黒い毛が生える症状で、通常は細い毛しか生えないか、全く毛が生えない状態です。[ 69 ]顔、胸、腹部の毛の成長も、アンドロゲンの上昇や作用によって引き起こされます。そのため、合成経口避妊薬（OPP）は、血中の遊離アンドロゲン濃度を低下させることで、これらの症状の治療にも効果があります。[ 70 ]

研究では、複合経口避妊薬は顔面の炎症性および非炎症性ニキビ病変の両方を軽減するのに効果的であることが示されています。[ 71 ]しかし、異なる複合経口避妊薬の比較は、いずれかのブランドが他よりも優れているかどうかを理解するために研究されていません。[ 71 ]エストロゲンは、皮脂腺を縮小し、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の産生を増加させて遊離テストステロンを減少させ、LHおよびFSHのレベルを調節することによって皮脂の産生を減少させます。[ 72 ]研究では、POPがニキビ病変に効果的であることは示されていません。

子宮内膜症

子宮内膜症に伴う骨盤痛に対しては、 NSAIDs、GnRHアゴニスト、アロマターゼ阻害薬とともに、複合経口避妊薬が第一選択薬とされています。[ 73 ]複合経口避妊薬は子宮外子宮内膜組織の​​増殖を抑制する働きがあり、これにより炎症作用が軽減されます。[ 37 ]複合経口避妊薬は、上記の他の治療法と同様に、子宮外組織の増殖を完全に除去するのではなく、症状を軽減するだけです。手術が唯一の根治的治療法です。手術後の骨盤痛の再発率を調べた研究では、複合経口避妊薬を継続的に使用する方が、周期的に使用するよりも痛みの再発を軽減するのに効果的であることが示されています。[ 74 ]

子宮腺筋症

子宮内膜症と同様に、子宮腺筋症も子宮筋層に増殖した子宮内膜組織の​​増殖を抑制するために、複合経口避妊薬（OPP）で治療されることが多い。しかし、子宮内膜症とは異なり、レボノルゲストレル含有IUDは、OPPよりも子宮腺筋症の骨盤痛を軽減する効果が高い。[ 37 ]

月経過多

平均的な月経周期では、女性は通常35～40ミリリットルの出血を失います。[ 75 ]しかし、最大20％の女性はそれよりはるかに重い出血、つまり月経過多を経験します。[ 76 ]この過剰な出血は貧血につながり、疲労感や衰弱の症状を伴い、通常の生活活動に支障をきたす可能性があります。[ 77 ]複合経口避妊薬にはプロゲスチンが含まれており、子宮内膜を薄くするため、月経過多の人の出血量が減ります。[ 78 ]

無月経

ピルは、月経不順で悩む女性のために、定期的な月経を誘発するために処方されることもありますが、実際には正常な月経周期を抑制し、規則的な28日間の月経周期を模倣します。

女性アスリート・トライアド（FAT）による月経障害を抱える女性には、月経周期を延長させる錠剤として経口避妊薬が処方されることがあります。[ 79 ]しかし、この症状の根本的な原因はエネルギー不足であり、摂取カロリーと運動による消費カロリーのアンバランスを是正することで治療する必要があります。経口避妊薬は、FATの初期治療として使用すべきではありません。[ 79 ]

月経抑制

妊娠を望まない女性では月経は必要ないため、便宜上、婦人科疾患、出血性疾患、その他の病状のため月経を望まない女性では月経抑制が行われることがある。 [ 80 ]

2種類のホルモン経口避妊薬のうち、混合経口避妊薬のみが無月経を達成でき、POPは経血量を減らすことしかできません。[ 81 ]混合経口避妊薬を月経抑制に使用する方法は、7錠のプラセボ錠をスキップし、21錠の有効錠後に有効錠を服用し続けることです。[ 82 ]これは、延長法または継続法で使用できます。[ 82 ]延長法では、有効錠を3、4、または6か月服用し、その後一定期間プラセボ錠を服用する患者は、消退出血を経験する可能性が高くなります。[ 82 ]間隔は、患者が自分の好みに応じて決定できます。[ 82 ]継続法では、プラセボ錠を使用せずに1年間継続して混合経口避妊薬を服用することができます。[ 82 ]複合経口避妊薬を長期間または継続的に使用すると、最初の数ヶ月は予定外の出血や点状出血が起こることがあります。[ 83 ]ただし、出血や点状出血は数ヶ月使用すると治まると予想されます。[ 83 ]

月経抑制は、特に女性が休暇を取る際に便宜上よく使用されます。[ 80 ]月経困難症（一般的に月経痛として知られる）、月経前ホルモンの変化に関連する症状、子宮筋腫に関連する過度の出血などの婦人科疾患にも使用されます。出血性疾患や慢性貧血の患者にも月経抑制は有効です。[ 80 ]

月経性片頭痛

月経性エストロゲン関連の片頭痛を経験しているが、前兆がなく脳卒中の危険因子がない場合は、複合経口避妊薬の恩恵を受けることができる。[ 84 ] [ 85 ]しかし、高齢の女性や問題のある頭痛の強い家族歴がある人は、ホルモン経口避妊薬を使用すると頭痛が悪化することがある。[ 84 ] [ 85 ]

利点

他の避妊法と比較したホルモン経口避妊薬の際立った特徴は、侵襲性が低く、性行為を妨げないことである。[ 39 ]決定的なデータによると、ホルモン経口避妊薬を使用した最初の1年間の避妊失敗率は、服用忘れを許容する通常の使用では9％ 、完全な使用では1％未満である。[ 24 ] [ 39 ]ホルモン経口避妊薬の妊娠防止効果は全体的に高い。[ 24 ]さらに、ホルモン経口避妊薬を定期的に使用すると、月経前症候群が緩和されるだけでなく、月経が軽くなり痛みも少なくなる傾向がある。[ 39 ]さらに、卵巣がんの発症リスクの抑制とホルモン経口避妊薬の使用との関連が証明されている。[ 86 ] [ 87 ]

禁忌

複合経口避妊薬は一般的に比較的安全な薬剤と考えられていますが、特定の病状を持つ人には禁忌です。世界保健機関（WHO）と米国疾病予防管理センター（CDC）は、病状を考慮した避妊の安全性に関する「医学的適格基準」と呼ばれるガイダンスを公開しています。 [ 88 ] [ 41 ]

性交の際の保護という点では、ホルモン経口避妊薬だけに頼っていては、ヒトパピローマウイルス感染症（HPV）などの性感染症から身を守ることはできません。[ 24 ] [ 39 ]さらに、ホルモン経口避妊薬の使用初期には、突発的な出血や点状出血が非常に多く見られます。 [ 24 ] [ 29 ] [ 39 ]吐き気、頭痛、気分変動など、報告されている副作用のほとんどは、治療が進むにつれて、または製剤を変更すると消えますが、心血管疾患のある患者の血圧上昇や血栓は、ホルモン経口避妊薬の中止ではないにしても、医師の診察を必要とする副作用として記録されています。[ 24 ] [ 29 ] [ 39 ]これは、特に50μgを超えるエストロゲンを含む経口避妊薬を併用すると、虚血性脳卒中や心筋梗塞のリスクが増加することが判明しているためである。 [ 89 ]また、ホルモン経口避妊薬の使用と乳がんリスクの上昇との関連性を示す進行中の研究もいくつかあり、無視できない。[ 90 ] [ 91 ] [ 86 ] [ 87 ]

世界保健機関の避妊薬使用の医療適格基準2015によると、カテゴリー3は、他のより適切な方法が利用できないか受け入れられず、臨床判断のリソースが充実していない場合を除き、そのような避妊法の使用は通常推奨されないことを意味します。カテゴリー4は、臨床判断のリソースが充実していてもその避妊法を使用してはならないことを意味します。[ 92 ]両方のカテゴリーとも、臨床判断のリソースが限られている場合は、その避妊法を使用してはならないことを示唆しています。[ 92 ]以下の表は、世界保健機関の避妊薬使用の医療適格基準2015のカテゴリー3と4の条件をまとめたものです。

複合経口避妊薬の注意事項と禁忌

状態 カテゴリ
母乳育児
産後6週間未満4
産後6週間以上6ヶ月未満3
産後（授乳していない）
静脈血栓塞栓症（VTE）の他の危険因子がなく、出産後21日未満3
出産後21日未満でVTEの他の危険因子がある場合4
出産後21日以上42日未満で、VTEの他の危険因子がある場合3
喫煙
年齢が35歳以上で、喫煙本数が1日15本未満3
年齢が35歳以上で、1日15本以上の喫煙者4
動脈性心血管疾患の複数の危険因子3/4*
高血圧
高血圧の既往歴があり、血圧を評価できない3
適切にコントロールされた高血圧（血圧を評価できる場合）3
血圧の上昇（適切に測定した場合）

収縮期血圧140～159mmHgまたは拡張期血圧90～99mmHg

3
血圧の上昇（適切に測定した場合）

収縮期血圧≥160または拡張期血圧≥100 mmHg

4
血管疾患を伴う高血圧レベル（適切に測定された）4
深部静脈血栓症（DVT）/肺塞栓症（PE）
DVT/PEの既往歴がある4
急性DVT/PEを伴う4
DVT/PEを合併し、抗凝固療法を受けている4
長期間の固定を伴う大手術4
既知の血栓形成変異 4
虚血性心疾患の現在および既往歴4
脳卒中（脳血管障害の既往歴） 4
複雑な弁膜症4
抗リン脂質抗体陽性（または不明）全身性エリテマトーデス4
頭痛
35歳以上の前兆のない片頭痛（複合経口避妊薬の開始時）3
35歳未満の前兆のない片頭痛（併用経口避妊薬の継続）3
35歳以上の前兆のない片頭痛（併用経口避妊薬の継続）4
あらゆる年齢における前兆を伴う片頭痛（併用経口避妊薬の開始および継続のため）4
乳癌
現在乳がん4
過去に乳がんを患ったことがあるが、現在5年間乳がんの兆候がない3
腎症/網膜症/神経障害3/4*
その他の血管疾患または20年以上の 糖尿病3/4*
医学的に治療された症状のある胆嚢疾患3
現在の症状のある胆嚢疾患 3
過去に服用した複合経口避妊薬に関連する胆汁うっ滞の既往3
急性または再発性ウイルス性肝炎（併用経口避妊薬の開始時） 3/4*
重度の肝硬変（非代償性） 4
肝臓腫瘍
肝細胞腺腫4
悪性（肝細胞癌）4
抗てんかん療法 について
フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸、プリミドン、トピラマート、オキシカルバゼピン3
ラモトリギンと併用3
リファンピシンまたはリファブチンによる抗菌療法​

*カテゴリーは症状の重症度に応じて評価する必要があります。

凝固亢進

高用量のエストロゲンは血栓のリスクを高める可能性がある。すべての併用経口避妊薬使用者は、非使用者と比較して静脈血栓塞栓症のリスクがわずかに高くなる。このリスクは、併用経口避妊薬使用開始後 1 年以内に最も高くなる。[ 93 ]血栓のリスクを高める既存の病状を持つ人は、併用経口避妊薬の使用により血栓性イベントのリスクがより大幅に高まる。[ 93 ]これらの病状には、高血圧、既存の心血管疾患（弁膜症や虚血性心疾患など[ 94 ] ）、血栓塞栓症または肺塞栓症の既往、脳血管発作、および血栓を形成しやすい家族性傾向（家族性第 V 因子ライデン症候群など）が含まれるが、これらに限定されない。[ 95 ]経口避妊薬（OPP）の使用と関連して、血栓症以外の副作用のリスクを高める病態があります。例えば、前兆を伴う片頭痛の既往歴のある女性は、OPPの使用により脳卒中のリスクが高まります。また、35歳以上の喫煙者でOPPを使用する女性は、心筋梗塞のリスクが高くなります。[ 88 ]

妊娠と産後

妊娠が判明している女性は、合成経口避妊薬を服用すべきではない。また、産褥期にあり授乳中の女性も、血栓のリスクが高まるため、出産後4週間までは合成経口避妊薬の服用を開始しないよう勧告されている。[ 40 ]研究では、合成経口避妊薬の授乳期間と乳量への影響について相反する結果が示されているが、出産後早期に授乳を確立する際に合成経口避妊薬が母乳の生産に一時的なリスクをもたらす懸念がある。[ 96 ]既述のリスクと授乳に関する追加の懸念のため、授乳中の女性は少なくとも出産後6週間までは合成経口避妊薬の服用を開始しないように勧告されているが、授乳中でなく血栓の他のリスク要因がない女性は、出産後21日以降に合成経口避妊薬の服用を開始してもよい。[ 97 ] [ 88 ]

乳癌

世界保健機関（WHO）は、乳がんの女性に合成経口避妊薬の使用を推奨していません。[ 41 ] [ 98 ]合成経口避妊薬にはエストロゲンとプロゲスチンの両方が含まれているため、一部の種類の乳がんを含むホルモン感受性癌の患者に使用することは推奨されていません。[ 99 ] [ 100 ]これらの患者には、合成経口避妊薬の代わりに、銅付きIUDやコンドームなどの非ホルモン避妊法[ 101 ]が第一選択の避妊法であるべきです。[ 102 ]

他の

子宮内膜がんの既知または疑い、あるいは原因不明の子宮出血のある女性も、健康リスクを避けるため、合成経口避妊薬を服用すべきではない。[ 94 ]合成経口避妊薬は、進行した糖尿病、肝腫瘍、肝腺腫、または重度の肝硬変の患者にも禁忌である。[ 41 ] [ 95 ]合成経口避妊薬は肝臓で代謝されるため、肝疾患があると薬剤の排泄が減少する可能性がある。さらに、重度の高コレステロール血症および高トリグリセリド血症も禁忌であるが、この集団において合成経口避妊薬が予後不良につながるという証拠は弱い。[ 37 ] [ 40 ]肥満は合成経口避妊薬の服用の禁忌とはみなされていない。[ 40 ]

副作用

経口避妊薬による健康リスクは妊娠や出産によるリスクよりも低いことが一般的に認められており[ 103 ]、「あらゆる避妊方法による健康上の利益は、その方法によるリスクよりもはるかに大きい」とされています。[ 104 ]一部の団体は、避妊方法と避妊方法なし（妊娠）を比較することは重要ではなく、安全性の比較は利用可能な避妊方法間で行うべきだと主張しています。[ 105 ]

一般

情報源によって副作用の発生率は異なります。最も一般的な副作用は突発性出血です。複合経口避妊薬は、月経困難症、月経前症候群、ニキビなどの症状を改善し、[ 106 ]子宮内膜症や多嚢胞性卵巣症候群の症状を軽減し、貧血のリスクを低下させます。[ 107 ]経口避妊薬の使用は、卵巣がんや子宮内膜がんの生涯リスクも低下させます。[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]

吐き気、嘔吐、頭痛、膨満感、乳房の圧痛、足首や足のむくみ（体液貯留）、体重の変化などが現れることがあります。特に使用開始後数ヶ月は、月経期間以外の膣出血（点状出血）や月経不順・無月経が起こることがあります。[ 111 ]

心臓と血管

複合経口避妊薬は、深部静脈血栓症（DVT）や肺塞栓症（PE）を含む静脈血栓塞栓症のリスク増加と関連している。[ 112 ] [ 113 ]

低用量のエストロゲンを含む経口避妊薬（50μg/日）に比べて、低用量のエストロゲンを含む経口避妊薬では脳卒中や心筋梗塞のリスクが低い可能性があるものの、低用量のエストロゲンを含む経口避妊薬の使用者は、非使用者に比べてリスクが高くなります。 [ 114 ]これらのリスクは、喫煙（リスクを大幅に高める）や長期間のピル使用など、追加のリスク要因を持つ女性、特に35歳以上の女性で最も高くなります。[ 115 ]

併用経口避妊薬を現在使用している場合の10万人女性年あたりの静脈血栓症の絶対リスクはおよそ60であるのに対し、非使用者では30である。[ 116 ]血栓塞栓症のリスクは避妊薬の種類によって異なる。レボノルゲストレル（LNG）を含む併用経口避妊薬と比較し、同じエストロゲン用量および使用期間の場合、ノルエチステロンを含む併用経口避妊薬の深部静脈血栓症の発生率比は、ノルゲストレル（DSG）では1.19 、デソゲストレル（DSG）では1.82、ゲストデンでは1.86、ドロスピレノン（DRSP）では1.64、酢酸シプロテロンでは1.88である。[ 116 ]比較すると、静脈血栓塞栓症は毎年10万人の妊婦あたり100～200人に発生します。[ 116 ]

ある研究では、ドロスピレノンを含む経口避妊薬を服用している女性は、服用していない女性と比較して血栓症のリスクが600％以上増加し、レボノルゲストレルを含む経口避妊薬を服用している女性では360％高かったことが示されました。[ 117 ]米国食品医薬品局（FDA）は、経口避妊薬を服用している80万人以上の女性の健康を評価する研究を開始し、ドロスピレノン配合経口避妊薬を3か月以下服用している女性ではVTEのリスクが93％高く、ドロスピレノン配合経口避妊薬を7～12か月服用している女性では他のタイプの経口避妊薬を服用している女性と比較して290％高いことがわかりました。[ 118 ]

これらの研究に基づき、2012年にFDAはドロスピレノン配合経口避妊薬のラベルを更新し、ドロスピレノンを配合した避妊薬は危険な血栓のリスクが高い可能性があるという警告を追加しました。[ 119 ]

2015年の系統的レビューとメタアナリシスでは、経口避妊薬の併用は、脳静脈洞血栓症（脳静脈洞で血液凝固が起こるまれなタイプの脳卒中）のリスクを7.6倍高めることと関連していることが判明しました。[ 120 ]

ホルモン療法と避妊による​​静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク（QResearch/CPRD）
タイプルート医薬品オッズ比（95%信頼区間ツールチップの信頼区間）
更年期ホルモン療法オーラルエストラジオール単独    ≤1 mg/日    >1 mg/日1.27 (1.16–1.39)* 1.22 (1.09–1.37)* 1.35 (1.18–1.55)*
結合型エストロゲン単独    ≤0.625 mg/日    >0.625 mg/日1.49 (1.39–1.60)* 1.40 (1.28–1.53)* 1.71 (1.51–1.93)*
エストラジオール/メドロキシプロゲステロン酢酸塩1.44 (1.09–1.89)*
エストラジオール/ジドロゲステロン    ≤1 mg/日E2     >1 mg/日E21.18 (0.98–1.42) 1.12 (0.90–1.40) 1.34 (0.94–1.90)
エストラジオール/ノルエチステロン    ≤1 mg/日E2     >1 mg/日E21.68 (1.57–1.80)* 1.38 (1.23–1.56)* 1.84 (1.69–2.00)*
エストラジオール/ノルゲストレルまたはエストラジオール/ドロスピレノン1.42 (1.00–2.03)
結合型エストロゲン/メドロキシプロゲステロン酢酸塩2.10 (1.92–2.31)*
結合型エストロゲン/ノルゲストレル    ≤0.625 mg/日CEE     >0.625 mg/日CEE1.73 (1.57–1.91)* 1.53 (1.36–1.72)* 2.38 (1.99–2.85)*
チボロン単独1.02 (0.90–1.15)
ラロキシフェン単独1.49 (1.24–1.79)*
経皮エストラジオール単独   ≤50 μg/日   >50 μg/日0.96 (0.88–1.04) 0.94 (0.85–1.03) 1.05 (0.88–1.24)
エストラジオール/プロゲストーゲン0.88 (0.73–1.01)
膣エストラジオール単独0.84 (0.73–0.97)
結合型エストロゲン単独1.04 (0.76–1.43)
複合避妊オーラルエチニルエストラジオール/ノルエチステロン2.56 (2.15–3.06)*
エチニルエストラジオール/レボノルゲストレル2.38 (2.18–2.59)*
エチニルエストラジオール/ノルゲストリメート2.53 (2.17–2.96)*
エチニルエストラジオール/デソゲストレル4.28 (3.66–5.01)*
エチニルエストラジオール/ゲストデン3.64 (3.00–4.43)*
エチニルエストラジオール/ドロスピレノン4.12 (3.43–4.96)*
エチニルエストラジオール/シプロテロン酢酸塩4.27 (3.57–5.11)*
注記： (1) QResearchおよびClinical Practice Research Datalink (CPRD)データベースのデータに基づく、ネスト型症例対照研究（2015年、2019年）。(2) バイオアイデンティカルプロゲステロンは含まれていませんが、エストロゲン単独と比較して追加のリスクを伴わないことが知られています。脚注： * =統計的に有意（p < 0.01）。出典：テンプレートを参照。

癌

卵巣がん、子宮内膜がん、大腸がんのリスク低下

経口避妊薬の併用により、卵巣がん、子宮内膜がん、[ 44 ] および大腸がん [ 4 ] のリスクが減少しました。 [ 106 ] [ 121 ] 2010年に発表された2つの大規模コホート研究では、どちらも経口避妊薬の使用経験者は非使用者と比較して、卵巣がんおよび子宮内膜がんによる死亡の調整相対リスクが有意に減少していることがわかりました。[ 2 ] [ 122 ]経口避妊薬（避妊ピル）を5年以上使用すると、老後の卵巣がんのリスクが50％減少します。[ 121 ] [ 123 ]経口避妊薬の併用により、非使用者と比較して卵巣がんのリスクが40％、子宮内膜がんのリスクが50％減少します。リスク低減効果は使用期間とともに増大し、10年以上使用すると卵巣がんと子宮内膜がんの両方でリスクが80%低減します。卵巣がんと子宮内膜がんの両方でリスク低減効果は少なくとも20年間持続します。[ 44 ]

乳がん、子宮頸がん、肝臓がんのリスク増加

複合経口避妊薬はIARC グループ 1 発がん性物質であり、ヒトに対する発がん性の十分な証拠があることを意味します。

避妊薬の使用と肝臓がんとの関連が疑われてきたが、その後の大規模集団研究ではそのような関連は確認されなかった。[ 124 ]

併用経口避妊薬（COCP）を服用している女性では、乳がんのリスク増加が報告されている。[ 125 ] [ 126 ]現在併用経口避妊薬を使用している女性の乳がんの相対リスクは1.24（95%信頼区間[CI]、1.15-1.33）であり、このリスク増加は使用中止後10年で消失した。[ 127 ]また、COCPを長期間使用した集団では、乳がんによる早期死亡のリスクが高かった（P < 0.0001）。 [ 128 ] 24の観察研究では、COCPを使用する女性の子宮頸がんリスクが高く、特にCOCPの使用期間が長いほどリスクが高くなることが示された。[ 129 ] [ 126 ]

2013年のメタ分析では、経口避妊薬の使用は乳がん（相対リスク1.08）のリスクのわずかな増加と、大腸がん（相対リスク0.86）および子宮内膜がん（相対リスク0.57）のリスクの低下に関連しているという結論が出ています。HPVに感染している人の子宮頸がんリスクは増加します。[ 130 ]同様の乳がんリスクのわずかな増加は、他のメタ分析でも観察されました。[ 131 ] [ 132 ]生殖年齢のデンマーク人女性180万人を11年間追跡調査した研究では、現在または最近ホルモン避妊薬を使用している人の乳がんリスクは、ホルモン避妊薬を使用したことがない女性よりも20％高いことがわかりました。[ 133 ]このリスクは使用期間とともに増加し、10年以上使用するとリスクは38％増加します。[ 133 ]

重さ

2016年のシステマティックレビューでは、ホルモン避妊薬の併用に関する研究では、プラセボ群や無介入群と比較して体重に大きな差は見られなかったという質の低いエビデンスが見つかりました。[ 134 ]避妊法が体重の変化を引き起こさないことを確信できるほどのエビデンスは得られませんでしたが、大きな影響は見つかりませんでした。[ 134 ]このレビューでは、「女性は体重の変化を理由にピルやパッチの使用を中止しなかった」ことも判明しました。[ 134 ]

性機能とリスク回避

性欲

一部の研究者は、経口避妊薬（OPP）の使用と性欲減退との因果関係に疑問を呈している。[ 135 ] 2007年に1700人の女性を対象に行われた研究では、OPP使用者は性的な満足度に変化が見られなかった。[ 136 ] 2005年に行われた性器の覚醒に関する実験室研究では、OPP服用前と服用開始後の14人の女性を対象に検査が行われた。この研究では、服用開始後に女性は覚醒反応の幅が著しく広がり、覚醒度の減少と増加が同程度に多く見られた。[ 137 ] [ 138 ]

2012年、『The Journal of Sexual Medicine』誌は、ホルモン避妊薬が女性の性機能に及ぼす影響について調査した研究のレビューを発表し、ホルモン避妊薬の性的副作用、特に性欲への影響については十分に研究されておらず、研究ではわずかな割合の女性のみが増加または減少を経験したと報告し、大多数の女性は影響を受けていないと報告する、混合効果のみが確立されていると結論付けました。[ 139 ] 2013年、『European Journal of Contraception & Reproductive Health Care』誌は、合計8,422人の女性被験者が複合経口避妊薬を服用した36の研究のレビューを発表し、5,358人（63.6％）が性欲に変化なし、1,826人（21.7％）が増加、1,238人（14.7％）が減少を報告したことがわかりました。[ 140 ] 2019年にNeuroscience & Biobehavioral Reviews誌は、発表済みの研究22件と未発表の研究4件（女性被験者合計7,529人）のメタアナリシスを発表し、女性が月経周期のさまざまな時点でパートナーとの性行為を含む健康リスクにさらされているかどうかを評価しました。その結果、卵胞期の最後の3分の1と排卵期（内因性エストラジオールと黄体形成ホルモンのレベルが上昇する時期）の被験者は、黄体期や月経中と比較して、パートナーとの性行為が増加していることが分かりました。[ 141 ]

2006年に行われた閉経前女性124名を対象とした研究では、経口避妊薬の使用中止前後を含め、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）を測定した。経口避妊薬の使用を継続した女性のSHBG値は、使用したことがない女性の4倍高く、使用を中止したグループでも高値を維持していた。 [ 142 ] [ 143 ]理論的には、SHBG値の上昇はホルモン値の上昇に対する生理学的反応である可能性があるが、性ホルモンへの結合が非特異性であるため、アンドロゲンなどの他のホルモンの遊離値を低下させる可能性がある。 2020年、ランセット糖尿病・内分泌学誌は、オーストラリア のクイーンズランド州、ニューサウスウェールズ州、ビクトリア州の規則的な月経周期を持つ18～39歳の閉経前女性588名を対象に、免疫測定法でSHBG値を測定した横断研究を発表しました。その結果、年齢、BMI 、月経周期の段階、喫煙、出産回数、パートナーの有無、精神活性薬の影響を考慮に入れた後でも、SHBGと性欲は逆相関していることがわかりました。[ 144 ]

性的魅力と機能

複合経口避妊薬は自然な膣の潤滑を増加させる可能性がありますが、[ 145 ]一部の女性は潤滑の減少を経験するかもしれません。[ 145 ] [ 146 ]

2004年にProceedings of the Royal Society B: Biological Sciences誌に、ニューカッスル大学とチャールズ大学の19歳から33歳までの48人の女性の顔のデジタル写真2枚が、研究期間中にホルモン避妊薬を服用していなかったとして発表された。この写真が、月経周期の後期卵胞期と中期黄体期初期の段階で撮影され、各大学の261人の盲検被験者（男性130人、女性131人）によって評価された。被験者は、写真のペアに写っている各女性の顔の魅力を比較し、被験者は、偶然の予想以上に、撮影された女性の後期卵胞期の画像の方が黄体期の画像よりも魅力的であると認識していることがわかった。[ 147 ]

2007 年、「Evolution and Human Behavior」誌に、プロのラップ ダンサー18 人が60 日間、月経周期、勤務シフト、紳士クラブでのチップ収入を記録した研究が発表されました。この研究では、296 勤務シフト (ラップ ダンス約 5,300 回) の混合モデル分析により、正常な月経周期のダンサー 11 人は、卵胞期後期と排卵期に 5 時間シフトあたり 335ドル、黄体期に 1 シフトあたり 260 ドル、月経期に 1 シフトあたり 185 ドルを稼いでいたのに対し、ホルモン避妊薬を使用していたダンサー 7 人は、卵胞期後期と排卵期に収入のピークは見られなかったことがわかりました。[ 148 ] 2008年に「進化と人間の行動」誌に掲載されたある研究によると、ニューヨーク州立大学アルバニー校の女子学生51名が月経周期の4つの異なる時期に1から10まで数えている音声を録音し、その録音を聞いた盲検化された被験者は妊娠の確率が高い月経周期の時期に魅力的であると評価した。一方、ホルモン避妊薬を服用していた女性の音声の評価では、月経周期を通して魅力に変化は見られなかった。[ 149 ]

リスクを取る行動

1998 年、「Evolution and Human Behavior」誌に、ニューヨーク州立大学アルバニー校の 18 歳から 54 歳 (平均年齢 21.9 歳) の女子学部生 300 名を対象とした研究が掲載されました。この研究では、調査の質問票に記入する前の 24 時間に、レイプや性的暴行のリスクが異なる 18 種類の行動に従事した被験者と最終月経の初日について調査しました。その結果、排卵期の被験者はレイプや性的暴行のリスクがある行動に従事することが統計的に有意に減少したのに対し、避妊薬を服用している被験者は月経周期を通して同じ行動に変化が見られなかった (月経周期中のホルモン変動が、レイプや性的暴行のリスクがある行動を回避するという心理的適応機能を示唆している) ことがわかりました。[ 150 ] [ 151 ] 2003年に「進化と人間の行動」誌は1998年の調査の概念的再現研究を発表し、その結果を確認した。 [ 152 ]

2006 年に、認知科学会の年次会議で発表された研究では、ミシガン州立大学の女子学部生 176 名(平均年齢 19.9 歳) を対象に、結果が保証された選択肢かリスクを伴う選択肢のどちらかを選択し、最終月経の初日を告げる意思決定実験が行われた結果、被験者のリスク回避の選好は月経周期によって変化し (排卵期の被験者はいずれもリスクの高い選択肢を選ばなかった)、ホルモン避妊薬を服用していない被験者のみが月経周期によるリスク回避への影響を示したことが判明しました。[ 153 ] 2019年のNeuroscience & Biobehavioral Reviewsのメタ分析では、26の研究に参加した7,529人の女性被験者が月経周期のさまざまな段階で潜在的に脅威となる人や危険な状況に対するリスク認識と回避がより優れているかどうかも評価され、被験者は黄体期と比較して後期卵胞期と排卵期に優れたリスク認識精度を示したことがわかりました。[ 141 ]

うつ

脳内の神経伝達物質であるセロトニンの低レベルは、うつ病と関連付けられています。第一世代の合成経口避妊薬のようにエストロゲン濃度が高い場合や、一部のプロゲスチン単独避妊薬のようにプロゲスチン濃度が高い場合、セロトニンを減少させる脳内酵素の濃度が上昇し、脳内のセロトニン濃度が低下することが示されています。

避妊に関する現在の医学参考書[ 44 ]や、アメリカのACOG [ 154 ]、WHO [ 88 ]、イギリスのRCOG [ 155 ]などの主要な組織は、現在の証拠から、低用量複合経口避妊薬がうつ病のリスクを高める可能性は低く、うつ病の女性の症状を悪化させる可能性は低いという点で一致しています。

高血圧

ブラジキニンは血管拡張を引き起こし、血圧を下げます。特定の酵素（アンジオテンシン変換酵素、アミノペプチダーゼP）はブラジキニンを分解します。プロゲステロンはアミノペプチダーゼP（AP-P）の濃度を上昇させ、ブラジキニンの分解を促進します。その結果、高血圧の発症リスクが高まります。[ 156 ]

甲状腺

経口避妊薬に含まれるエストロゲンは、甲状腺結合グロブリンを増加させ、遊離T4を減少させる可能性があります。したがって、経口避妊薬の使用期間が長い場合、特に10年以上の場合は、甲状腺機能低下症と強く関連している可能性があります。また、経口避妊薬を使用する場合は、より高用量のチロキシンが必要になる場合があります。[ 157 ]

その他の影響

低用量の合成経口避妊薬に関連するその他の副作用としては、帯下（膣分泌物の増加）、月経量の減少、乳房痛（乳房の圧痛）、ニキビの減少などがあります。従来の高用量の合成経口避妊薬に関連する副作用としては、吐き気、嘔吐、血圧の上昇、肝斑（顔面の皮膚の変色）などがありますが、これらの副作用は低用量の製剤とはあまり関連がありません。

経口避妊薬などによる過剰なエストロゲンは、胆汁中のコレステロール値を上昇させ、胆嚢の動きを低下させ、胆石の原因となるようです。[ 158 ]経口避妊薬の特定の処方に含まれるプロゲスチンは、筋肉量を増やすためのウェイトトレーニングの効果を制限する可能性があります。[ 159 ]この影響は、一部のプロゲスチンがアンドロゲン受容体を阻害する能力によって引き起こされます。ある研究では、ピルが女性の好む男性の体臭に影響を与え、それがパートナーの選択に影響を与える可能性があると主張しています。[ 160 ] [ 161 ] [ 162 ]複合経口避妊薬の使用は子宮内膜症のリスク低下と関連しており、実際に使用している間の子宮内膜症の相対リスクは0.63ですが、系統的レビューによると、エビデンスの質は限られています。[ 163 ]

併用経口避妊薬は、総テストステロン値を約0.5 nmol/L、遊離テストステロン値を約60%減少させ、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）値を約100 nmol/L増加させます。第二世代プロゲスチンおよび/またはエストロゲン（EE 20～25 mg程度）を含む避妊薬は、SHBG濃度への影響が少ないことが分かっています。[ 164 ]併用経口避妊薬は骨密度を低下させる可能性もあります。[ 165 ]

薬物相互作用

一部の薬剤はピルの効果を減弱させ、突発出血や妊娠の可能性を高める可能性があります。リファンピシン、バルビツール酸、フェニトイン、カルバマゼピンなどがこれに該当します。さらに、アンピシリンやドキシサイクリンなどの広域スペクトル抗生物質についても注意が必要です。これらの薬剤は、「大腸からエチニルエストラジオールを回収する細菌叢を阻害することによって」問題を引き起こす可能性があります（ BNF 2003）。[ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] [ 169 ]

伝統的な薬草であるセントジョーンズワートも、肝臓のP450システムのアップレギュレーションにより、一部の経口避妊薬のエチニルエストラジオールとプロゲスチンの成分の代謝を高める可能性があることが示唆されている。[ 170 ]

アクセシビリティ

医薬品の一般への販売は、地方自治体によって決定される。米国では、責任機関は食品医薬品局（FDA）である。2023年7月の報道発表によると、毎日服用するホルモン経口避妊薬が初めて処方箋なしで一般向けに販売された。[ 171 ]この薬剤クラスは1973年に処方箋なしでの使用が承認されていたが、その法的地位が緩和されるまでにさらに50年を要した。このような許可は、医療専門家の指導を必要とせず、一般の人々による安全かつ効果的な使用が実証されたことにより、妥当なものとなっている。[ 171 ]最終的には、自治体が申請者の証拠に基づいて行動し、地方の法律を改正する必要がある。[ 171 ]

歴史

第一世代の避妊薬の導入
プロゲスチンエストロゲンブランド名メーカー私たち英国
ノルエチノドレルメストラノールエノビッド（米国）コノビッド（英国）サール19601961
ノルエチステロンメストラノールオルトノヴァムノリニルシンテックスとオルソ19631966
ノルエチステロンエチニルエストラジオールノルレストリンシンテックスとパーク・デイビス19641962
リネストレノールメストラノールリンジオールオルガノン–1963
メゲストロール酢酸塩エチニルエストラジオールヴォリダン・ヌヴァコンBDH–1963
酢酸ノルエチステロンエチニルエストラジオールノルレストリンパーク・デイビス1964?
キンゲスタノール酢酸塩エチニルエストラジオールリグロヴィスビスター––
キンゲスタノール酢酸塩キネストロールウノヴィスワーナー・チルコット––
メドロキシプロゲステロン酢酸塩エチニルエストラジオールプロベストアップジョン1964–
酢酸クロルマジノンメストラノールC-クイーンメルク19651965
ジメチステロンエチニルエストラジオールオラコンBDH1965–
エチノジオールジアセテートメストラノール卵子サール19661965
エチノジオールジアセテートエチニルエストラジオールデムレンサール19701968
ノルゲストリノンエチニルエストラジオールプランナーミニプランナールーセル・ウクラフ––
ノルゲストレルエチニルエストラジオールオーバルワイエス19681972
アナジェストン酢酸塩メストラノールネオノヴムオルソ––
リネストレノールエチニルエストラジオールリンジオールオルガノン–1969
出典: [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ] [ 177 ] [ 178 ]

1930年代までに、科学者たちはステロイドホルモンを分離して構造を決定し、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロンの高用量が排卵を阻害することを発見しました。[ 179 ] [ 180 ] [ 181 ] [ 182 ] しかし、動物抽出物から製造されたこれらのホルモンをヨーロッパの製薬会社から入手するのは非常に高価でした。[ 183 ]

1939 年、ペンシルバニア州立大学の有機化学教授であったラッセル・マーカーは、植物ステロイドのサポゲニンからプロゲステロンを合成する方法を開発した。当初はサルサパリラからサルサポゲニンを使用していたが、これは高価すぎることが判明した。 3 年間にわたる植物学の研究の末、マーカーは、より優れた出発物質、つまりオリサバ近郊のベラクルスの熱帯雨林に生息する食用ではないメキシコヤムイモ ( Dioscorea mexicanaとDioscorea composita ) から得たサポニンを発見した。このサポニンは実験室でアグリコン部分のジオスゲニンに変換することができた。メキシコヤムイモからのプロゲステロン合成の商業的可能性に研究スポンサーのパーク・デイビスの関心を引くことができなかったマーカーは、ペンシルバニア州立大学を去り、1944 年にメキシコシティで 2 人のパートナーとともにSyntex を共同設立した。彼が1年後にシンテックスを去った頃には、バルバスコヤムの取引が始まり、メキシコのステロイド産業の全盛期が始まっていた。シンテックスはステロイドホルモンにおけるヨーロッパの製薬会社の独占を打ち破り、その後8年間でプロゲステロンの価格をほぼ200分の1に引き下げた。[ 184 ] [ 185 ] [ 186 ]

20世紀半ばにはホルモン避妊薬開発の舞台が整ったが、製薬会社、大学、政府は研究を進めることに関心を示さなかった。[ 187 ]

排卵を防ぐプロゲステロン

注射で投与されるプロゲステロンは、1937年にメイクピースらによって動物の排卵を抑制することが初めて示されました。[ 188 ]

1951年、ホルモン研究の第一人者で、マサチューセッツ州シュルーズベリーのウースター実験生物学財団（WFEB）の共同設立者でもある生殖生理学者グレゴリー・ピンカスは、マンハッタンで行われた夕食会で、アメリカの産児制限運動の創始者マーガレット・サンガーと初めて出会った。その夕食会は、家族計画連盟（PPFA）の医療責任者兼副会長アブラハム・ストーンが主催したもので、ピンカスはPPFAから少額の助成金を得てホルモン避妊薬の研究を始めることができた。[ 189 ] [ 190 ] [ 191 ]研究は1951年4月に開始され、生殖生理学者のミン・チュー・チャンは、1953年に発表されたメイクピースらによる1937年の実験を繰り返し拡張した。この実験では、プロゲステロンの注射によりウサギの排卵が抑制されることが示されていた。[ 188 ] 1951年10月、GDサール社はピンカスのホルモン避妊薬研究への資金提供の要請を拒否したが、彼をコンサルタントとして雇用し続け、評価のための化合物を提供し続けた。[ 183 ]​​ [ 192 ] [ 193 ]

1952年3月、サンガーは長年の友人であり支援者で、婦人参政権論者で慈善家のキャサリン・デクスター・マコーミックにピンカスの研究について触れた短いメモを送った。マコーミックは1952年6月、WFEBとその共同創設者で旧友のハドソン・ホーグランドを訪れ、避妊研究について学んだ。PPFAの関心の欠如とわずかな資金不足により研究が停滞していることに不満を抱いたマコーミックは、1953年6月にWFEBでサンガーとホーグランドとの会合を手配した。そこでマコーミックは初めてピンカスと面会し、ピンカスはマコーミックがPPFAに提供したこれまでの50倍の資金提供によって研究を大幅に拡大・加速することを約束した。[ 192 ] [ 194 ]

ピンカスとマコーミックは、ハーバード大学臨床婦人科 教授で、フリー・ホスピタル・フォー・ウィメンの婦人科部長であり、不妊治療の専門家でもあるジョン・ロックに、女性を対象とした臨床研究を主導するよう依頼した。1952年の学会で、長年の知り合いであったピンカスとロックは、正反対の目的を達成するために似たようなアプローチを用いていることを発見した。1952年、ロックは不妊症患者80名に、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール5～30mg/日）とプロゲステロン（プロゲステロン50～300mg/日）を経口投与し、3ヶ月間の無排卵「偽妊娠」状態を誘発した。すると、その後4ヶ月以内に女性の15%が妊娠した。[ 192 ] [ 195 ] [ 196 ]

1953年、ピンカスの提案により、ロックは不妊症患者27名に3ヶ月間の無排卵性「疑似妊娠」状態を誘発した。この治療では、周期5日目から24日目までの20日間、経口で300 mg/日のプロゲステロンのみを投与し、その後休薬日を設けて消退出血を誘発した。[ 197 ]この結果、その後の4ヶ月間で、以前の持続的なエストロゲンおよびプロゲステロン投与法でみられた無月経がなく、同じ15%の妊娠率を示した。 [ 197 ]しかし、女性の20%に突発出血が見られ、第1周期で排卵が抑制されたのは女性の85%に過ぎなかった。これは、最初に一貫して排卵を抑制するためには、さらに高用量でより高価なプロゲステロン経口投与が必要であることを示している。[ 197 ]同様に、石川らは、300 mg/日の経口プロゲステロンを投与された症例の「一部」においてのみ排卵抑制が起こったことを発見した。[ 198 ]経口プロゲステロンによる排卵の不完全な抑制にもかかわらず、2つの研究では妊娠は起こらなかったが、これは単なる偶然である可能性もある。[ 198 ] [ 199 ]しかし、石川らは、経口プロゲステロンを服用した女性の頸管粘液は精子が通過できなくなり、これが妊娠が起こらなかった理由である可能性があると報告した。[ 198 ] [ 199 ]

これらの臨床試験の後、プロゲステロンは、高用量で高価な投与量が必要であること、排卵が完全に抑制されないこと、そして突発的な出血が頻繁に起こることから、経口排卵抑制剤としての使用は断念されました。[ 188 ] [ 200 ]その代わりに、研究者たちは将来、経口避妊薬としてより強力な合成プロゲストーゲンを使用することになりました。[ 188 ] [ 200 ]

排卵を防ぐためのプロゲスチン

1951年10月、メキシコシティのシンテックス社で、カール・ジェラッシの指導の下、ジョージ・ローゼンクランツの指導のもと、化学者ルイス・ミラモンテスが、高活性プロゲスチンであるノルエチステロンをベースとした最初の経口避妊薬を合成した。イリノイ州スコーキーのサール社でフランク・B・コルトンが、 1952年に経口投与可能な高活性プロゲスチンであるノルエチノドレル（ノルエチステロンの異性体）を、1953年にノルエタンドロロンを合成した。[ 183 ]

ピンカスは製薬会社の知人に黄体ホルモン作用を持つ化合物を送るよう依頼した。チャンは動物実験で約200種類の化合物をスクリーニングし、最も有望な3つとしてシンテックスのノルエチステロンとサールのノルエチノドレルおよびノルエタンドロロンを発見した。[ 201 ]

1954年12月、ロックはマサチューセッツ州ブルックラインで不妊症患者50人を対象に、3種類の経口プロゲスチンを5～50mg、3ヶ月間（1周期21日間、5日目から25日目の後に休薬日を設け、消退出血を起こさせる）投与し、排卵抑制効果を検証する最初の研究を開始した。ノルエチステロンまたはノルエチノドレルの5mg投与、およびノルエタンドロロンの全投与量では排卵が抑制されたものの突発出血が起きた。一方、ノルエチステロンまたはノルエチノドレルの10mg以上の投与では突発出血なく排卵が抑制され、その後5ヶ月間で14%の妊娠率が得られた。ピンカスとロックは、動物実験でシンテックスのノルエチステロンが極めてわずかなアンドロゲン性しか示さなかったのに対し、ノルエチノドレルにはアンドロゲン性が全くないことを理由に、女性を対象とした最初の避妊試験にサールのノルエチノドレルを選択した。[ 202 ] [ 203 ]

複合経口避妊薬

その後、ノルエチノドレル（およびノルエチステロン）に少量のエストロゲンであるメストラノール（合成中間体）が混入していることが判明し、ロックの1954～5年の研究では4～7%のメストラノールが含まれていた。ノルエチノドレルをさらに精製してメストラノール含有量を1%未満に抑えると突発出血が引き起こされたため、1954年の女性を対象とした最初の避妊試験では、突発出血と関連しない2.2%のメストラノールを意図的に配合することが決定された。ノルエチノドレルとメストラノールの配合は、エノビッドという商標名が付けられた。[ 203 ] [ 204 ]

エノビドの最初の避妊試験は、セルソ・ラモン・ガルシアとエドリス・ライス・レイの主導により、1956年4月にプエルトリコのリオ・ピエドラスで開始されました。[ 205 ] [ 206 ] [ 207 ]エドワード・T・タイラーの主導により、エノビド（およびノルエチステロン）の2回目の避妊試験が、1956年6月にロサンゼルスで開始されました。[ 186 ] [ 208 ] 1957年1月、サールは1956年までのエノビドに関する婦人科および避妊研究を検討するシンポジウムを開催し、エノビドのエストロゲン含有量を33％削減することで、突発的出血の発生率を大幅に増加させることなく、エストロゲンによる胃腸の副作用の発生率を下げることができるという結論に達しました。[ 209 ]

これらの大規模試験は、錠剤製剤の臨床効果に関する初期の理解に貢献した一方で、試験の倫理的影響は大きな論争を引き起こしました。注目すべきは、試験開始前のプエルトリコ人コホートの参加者において、自律性とインフォームド・コンセントが明らかに欠如していたことです。これらの参加者の多くは、貧困層の労働者階級の出身でした。[ 10 ]

公開可能

経口避妊薬の入手可能性は国によって大きく異なり、多くの国では法的入手可能性と事実上の入手可能性に差異が見られます。2011年から2012年に147カ国で収集されたデータを用いた2013年の調査によると、経口避妊薬は38%の国で処方箋なしで非公式に入手可能であり、24%の国で処方箋なしで合法的に入手可能（医療専門家によるスクリーニングは不要）、8%の国で処方箋なしで合法的に入手可能（スクリーニングが必要）、31%の国で処方箋がないと入手できない状況でした。[ 210 ]

アメリカ合衆国

経口避妊薬、1970年代

1957年6月、米国食品医薬品局（FDA）は、600人以上の女性による使用データに基づき、エノビッド10mg（ノルエチノドレル9.85mgとメストラノール150μg）を月経障害の治療薬として承認しました。その後行われた多数の避妊試験では、エノビッド10mg、5mg、2.5mgの用量で高い有効性が示されました。1959年7月、サール社はエノビッド10mg、5mg、2.5mgの用量で避妊を承認適応症に追加する追加申請を提出しました。FDAは、サール社が低用量製剤を申請から撤回することに同意するまで、この申請を審査しませんでした。 1960年5月、FDAはエノビッド10mgを避妊薬として承認すると発表し、1960年6月に承認した。その時点で、エノビッド10mgは3年間一般に使用されており、控えめに見積もっても少なくとも50万人の女性が使用していた。[ 207 ] [ 211 ] [ 212 ]

避妊薬としてFDAの承認を受けていたにもかかわらず、サール社はエノビッド10mgを避妊薬として販売することはありませんでした。8か月後の1961年2月、FDAはエノビッド5mgを避妊薬として承認しました。1961年7月、サール社はついにエノビッド5mg（ノルエチノドレル5mgとメストラノール75μg）を避妊薬として医師に販売し始めました。[ 211 ] [ 213 ]

FDAは1960年に最初の経口避妊薬を承認したが、 1965年のグリスウォルド対コネチカット州裁判まで、すべての州で既婚女性が避妊薬を利用できるわけではなく、 1972年のアイゼンシュタット対ベアード裁判まで、すべての州で未婚女性が避妊薬を利用できるわけではなかった。 [ 187 ] [ 213 ]

エナビッド（米国ではエノビッド10mg）を1日20mg服用した女性に血栓と肺塞栓症が起きたという最初の症例報告は、エナビッドの承認から4年後の1961年11月になって初めて公表されたが、その時点でエナビッドは100万人以上の女性に使用されていた。 [ 207 ] [ 214 ] [ 215 ]経口避妊薬使用者の静脈血栓症リスク増加と、喫煙者や高血圧、その他の心血管系や脳血管系のリスク要因がある経口避妊薬使用者の脳卒中や心筋梗塞リスク増加を決定的に証明するには、ほぼ10年にわたる疫学研究を要した。[ 211 ]経口避妊薬のこうしたリスクは、1969年に出版されたフェミニストジャーナリスト、バーバラ・シーマンの著書『ピルに対する医師の反論』で詳しく取り上げられている。シーマンは、ゲイロード・ネルソン上院議員が1970年に招集したネルソンピル公聴会の開催に尽力した。[ 216 ]公聴会を主催した上院議員はすべて男性で、第1回目の公聴会の証人もすべて男性だったため、アリス・ウルフソンをはじめとするフェミニストたちは公聴会に抗議し、メディアの注目を集めた。[ 213 ]彼女たちの活動の結果、経口避妊薬の副作用やリスクを説明し、インフォームドコンセントを促進するために患者への添付文書を添付文書に含めることが義務づけられるようになった。[ 217 ] [ 218 ] [ 219 ]今日の標準用量経口避妊薬には、最初に市販された経口避妊薬よりも3分の1低いエストロゲン量が含まれており、さまざまな処方で、より強力な異なるプロゲスチンの低用量が含まれています。[ 44 ] [ 211 ] [ 213 ]

2015年以降、一部の州では薬剤師による経口避妊薬の処方を認める法律が可決されました。この法律は、医師不足への対応と女性の避妊への障壁の低減を目的としていました。[ 220 ]オレゴン州、カリフォルニア州、コロラド州、ハワイ州、メリーランド州、ニューメキシコ州の薬剤師は、各州の薬剤師会から専門的な研修と認定を受けた後、避妊薬を処方する権限を有します。[ 221 ] [ 222 ] 2024年1月現在、29州の薬剤師が経口避妊薬を処方できます。[ 223 ]

プロゲスチンベースの避妊薬（オピル）は2023年にFDAの承認を受け、店頭で購入できる。[ 224 ]エストロゲンベースの避妊薬は2024年現在でも処方箋が必要である。

オーストラリア

アメリカ国外で初めて導入された経口避妊薬は、 1961年1月にオーストラリアで発売されたシェリング社のアノブラー（ノルエチステロン酢酸塩4mg＋エチニルエストラジオール50μg）であった。[ 225 ]

ドイツ

ヨーロッパで初めて導入された経口避妊薬は、 1961年6月に西ドイツでシェリング社が開発したアノブラーでした。[ 225 ]現在も使用されている低用量のホルモン剤は、ベルギーの婦人科医フェルディナンド・ペータースによって研究されました。[ 226 ] [ 227 ]

イギリス

1960年代半ばまで、英国では医薬品の市販前承認は必要とされなかった。英国家族計画協会（FPA）は、そのクリニックを通じて英国における家族計画サービスの主要提供者であり、1934年に制定された同協会の承認避妊薬リストに掲載されている避妊薬のみを提供していた。1957年、サール社は月経障害治療薬エナビッド（米国ではエノビッド10mg）の販売を開始した。また1957年、FPAは経口避妊薬の試験・監視を行う不妊治療研究評議会（CIFC）を設立し、経口避妊薬の動物実験を開始した。1960年と1961年にはバーミンガム、スラウ、ロンドンで3つの大規模臨床試験を開始した。[ 207 ] [ 228 ]

1960年3月、バーミンガムFPAはノルエチノドレル2.5mg＋メストラノール50μgの治験を開始したが、錠剤に誤ってメストラノールが36μgしか含まれていなかったため、当初は妊娠率が高かったため、ノルエチノドレル5mg＋メストラノール75μg（英国ではコノビッド、米国ではエノビッド5mg）の治験が継続された。[ 229 ] 1960年8月、スラウFPAはノルエチノドレル2.5mg＋メストラノール100μg（英国ではコノビッドE、米国ではエノビッドE）の治験を開始した。[ 230 ] 1961年5月、ロンドンFPAはシェリング社のアノブラーの治験を開始した。[ 231 ]

1961年10月、FPAはCIFCの医療諮問委員会の勧告を受けて、サール社のコノビッドを承認避妊薬リストに追加した。[ 232 ] 1961年12月、当時の保健大臣エノック・パウエルは、経口避妊薬コノビッドをNHSを通じて月2シリングの補助金付き価格で処方できると発表した。 [ 233 ] [ 234 ] 1962年には、シェリング社のアノブラーとサール社のコノビッドEがFPAの承認避妊薬リストに追加された。[ 207 ] [ 230 ] [ 231 ]

フランス

1967年12月、ノイヴィルト法により、フランスではピルを含む避妊が合法化されました。[ 235 ]ピルはフランスで最も人気のある避妊法であり、特に若い女性に多く使用されています。フランスで使用されている避妊法の60%を占めています。ピル導入以来、中絶率は安定しています。[ 236 ]

日本

日本では、日本医師会のロビー活動により、ピルの一般使用が40年近くも阻止されていました。高用量の「第二世代」ピルは婦人科疾患の治療には承認されていましたが、避妊には使用されていませんでした。医師会が提起した主な反対理由は、ピルの長期使用に関する安全性への懸念と、ピルの使用によってコンドームの使用が減少し、性感染症（STI）の発生率が上昇する可能性があるという懸念でした。[ 237 ]

しかし、厚生省がバイアグラの日本での使用を申請からわずか6カ月で承認し、承認前にさらにデータが必要であると主張し続けたため、女性団体が抗議した。[ 238 ]その後、1999年6月にバイアグラの使用が承認され、日本は国連加盟国で最後に承認された国となった。[ 239 ]しかし、日本でバイアグラは普及していない。[ 240 ]推計によると、出産可能年齢の日本の女性2800万人のうち、ピルを使用しているのはわずか1.3％で、米国では15.6％である。政府が推奨しているピル処方ガイドラインでは、ピル使用者は3カ月ごとに医師の診察を受けて骨盤検査を受け、性感染症や子宮がんの検査を受けることが求められている。対照的に、米国や欧州では、ピル使用者にとって年1回または2回クリニックを受診することが標準となっている。しかし、2007年以降、多くの日本の産婦人科医は、ピル使用者に対しては年1回の診察のみを義務付けており、年複数回の診察は高齢者や副作用のリスクが高い人にのみ推奨されている。[ 241 ] 2004年時点で、日本では避妊法の80%をコンドームが占めており、これが日本のエイズ発症率が比較的低い理由であると考えられる。[ 241 ]

社会と文化

アメリカ合衆国の出生率の推移。1960年代の避妊薬の登場は出生率の急激な低下と相関し、20世紀半ばのベビーブームは終焉を迎えた。アイルランドのように避妊薬が違法であったり、一般的に入手できなかったりした国では、ベビーブームはより長く続いた。[ 242 ]

ピルは1960年代初頭に米国食品医薬品局（FDA）の承認を受け、1960年代後半には急速に普及し、大きな社会的影響を与えた。タイム誌は1967年4月にピルを表紙に取り上げた。[ 243 ] [ 244 ]まず第一に、ピルはそれまでのほとんどの可逆的な避妊法よりも効果が高く、女性に前例のないほど妊娠能力をコントロールする力を与えた。[ 245 ]ピルの使用は性交とは別であり、性行為の際に自発性や感覚を妨げるような特別な準備をする必要がなく、ピルを服用するかどうかの選択は個人的なものだった。こうした要因の組み合わせにより、ピルは導入後数年のうちに爆発的な人気を博した。[ 184 ] [ 213 ]

クラウディア・ゴールディンをはじめとする研究者たちは、この新しい避妊技術が、女性の近代的な経済的役割の形成において重要な役割を果たしたと主張している。それは、女性の初婚年齢を引き上げ、教育やその他の人的資本への投資を可能にし、一般的にキャリア志向を高めることにつながったからである。経口避妊薬が合法化された直後、女性の大学進学率と卒業率は急上昇した。[ 246 ]経済的な観点から見ると、経口避妊薬は学業を続けるコストを削減した。性的な関係を犠牲にすることなく生殖能力をコントロールできるようになったことで、女性は長期的な教育計画やキャリア計画を立てることが可能になった。[ 247 ]

ピルは非常に効果的で、すぐに広く普及したため、婚前交渉や乱交がもたらす道徳的・健康的影響についての議論も活発化した。性行為がこれほど生殖から切り離されたことはかつてなかった。ピルを使用するカップルにとって、性交は純粋に愛情表現、または肉体的快楽の手段、あるいはその両方となり、もはや生殖の手段ではなくなった。これは以前の避妊法にも当てはまったが、それらの避妊法の失敗率は比較的高く、普及率も低かったため、ピルほどこの区別を明確にすることはできなかった。したがって、経口避妊薬の使用が広まったことで、多くの宗教家や宗教団体が、性の適切な役割と生殖との関係について議論することになった。特にローマカトリック教会は、経口避妊薬の現象を研究した後、1968年の教皇の回勅『フマネ・ヴィタエ』で明示された避妊に関する教えを改めて強調した。この回勅は、人工避妊はセックスの本質と目的を歪めるという、カトリックの確立された教えを繰り返した。[ 248 ]一方、英国国教会やドイツのプロテスタント教会（EKD）などの他のプロテスタント教会は、複合経口避妊薬を受け入れました。[ 249 ]

アメリカ合衆国上院は1970年にピルに関する公聴会を開始し、医療専門家から様々な意見が聞かれました。産婦人科医会会長のマイケル・ニュートン博士は次のように述べています。

これらの薬が実際にがんを引き起こす、あるいはがんと関連しているという証拠はまだ明確ではありません。FDA諮問委員会は、これらの薬ががんの発生に関連しているかどうかを示す十分な証拠がないとすれば、そして私はその証拠はまだ薄いと考えていますが、これらの薬については注意が必要ですが、いずれにせよ、がんを引き起こすかどうかという明確な証拠はないと考えています。[ 250 ]

もう一人の医師、人口評議会のロイ・ハーツ博士は、この薬を服用する人は誰でも「この問題に関する我々の知識と無知」を知るべきであり、すべての女性がこのことを知って、ピルを服用するか否かを決定できるようにすべきだと述べた。[ 250 ]

当時の保健教育福祉長官ロバート・フィンチは、連邦政府がすべての避妊薬の販売に付随する妥協的な警告声明を受け入れたと発表した。[ 250 ]

1960年に経口避妊薬が導入されたことで、より多くの女性が就職の機会を得て、教育を受けられるようになりました。女性がより多くの仕事に就き、教育を受けるようになった結果、夫は料理などの家事を引き受ける必要に迫られました。[ 251 ]アメリカの家庭におけるジェンダー規範の変化を阻止しようと、多くの映画、テレビ番組、その他のポップカルチャー作品が、理想的なアメリカの家族の姿を描き出しました。以下にその例を挙げます。

詩

音楽

環境への影響

合成経口避妊薬を使用する女性は、尿と便の中に天然エストロゲンであるエストロン（E1）とエストラジオール（E2）、および合成エストロゲンであるエチニルエストラジオール（EE2）を排泄する。[ 254 ]これらのホルモンは水処理施設 を通過して河川に流入する可能性がある。[ 255 ]避妊パッチなど他の避妊法では、合成経口避妊薬に含まれるものと同じ合成エストロゲン（EE2）が使用されており、トイレに流すと水中のホルモン濃度が上昇する可能性がある。[ 256 ]この排泄物は内分泌かく乱を引き起こす役割を果たしていることが示されており、処理済み下水処理水で汚染された河川の野生魚類の性的発達と生殖に影響を及ぼす。 [ 254 ] [ 257 ] イギリスの河川で行われた研究では、野生の魚類におけるインターセックスの発生率と重症度は河川中のE1、E2、EE2の濃度と有意に相関しているという仮説が裏付けられました。[ 254 ]

活性汚泥処理施設の性能調査によると、エストロゲン除去率は大きく異なっていたが、平均するとエストロンで78%、エストラジオールで91%、エチニルエストラジオールで76%であった（エストリオールの排出濃度はエストロンとエストラジオールの中間であるが、エストリオールは魚類に対する内分泌攪乱物質としてはるかに弱い）。[ 258 ]

いくつかの研究では、避妊薬を含む避妊へのアクセスを増やすことで人口増加を抑えることが、気候変動の緩和と適応のための効果的な戦略になり得ると示唆されている。[ 259 ] [ 260 ]トーマス・ワイヤーによると、避妊は地球温暖化対策において費用対効果が高いため「最も環境に優しい技術」である。避妊に7ドル費やすごとに、40年間で世界の炭素排出量を1トン削減できるが、低炭素技術で同じ結果を達成するには32ドルかかる。[ 261 ]

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    作用機序複合経口避妊薬は受精を防ぐため、避妊薬として認められます。受精後に効果を発揮するという明確な証拠はありません。すべての複合経口避妊薬に含まれるプロゲスチンは、排卵を抑制し頸管粘液を濃くすることで避妊効果の大部分を担っていますが、エストロゲンも排卵抑制にわずかながら寄与しています。エストロゲンは月経周期のコントロールを強化します。複合経口避妊薬は排卵を効果的に抑制し、精子が上部生殖管に上昇するのを阻止するため、子宮内膜の着床受容性に対する潜在的な影響はほとんど理論的なものではありません。2 つの主要なメカニズムが機能しない場合、子宮内膜の変化にもかかわらず妊娠が起こるという事実は、それらの子宮内膜の変化がピルの作用機序に大きく寄与していないことを示しています。

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    米国で販売されている複合経口避妊薬には、10種類のプロゲスチンが使用されています。プロゲスチンには複数の分類システムがありますが、最も一般的に使用されているのは、米国におけるピルの歴史を要約し、いわゆる「プロゲスチンの世代」に分類する方法です。最初の3世代のプロゲスチンは、19-ノルテストステロン由来です。第4世代はドロスピレノンです。新しい世代のプロゲスチンはハイブリッドです。第一世代のプロゲスチン。第一世代のプロゲスチンには、ノルエチノドレル、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、エチノジオール二酢酸塩などが含まれます。これらの化合物は、最も効力が低く、半減期も比較的短いです。初期の高用量ピルでは、この短い半減期は問題ではありませんでしたが、より近代的なピルでプロゲスチンの用量が減少するにつれて、予定外の出血や不正出血の問題がより一般的になりました。第二世代のプロゲスチン。予定外の出血や点状の出血の問題を解決するため、第二世代のプロゲスチン（ノルゲストロールとレボノルゲストレル）は、ノルエチステロン関連のプロゲスチンよりも大幅に効力が高く、半減期が長くなるように設計されました...第二世代のプロゲスチンは、脂質、脂性肌、ニキビ、顔の毛の成長への悪影響など、より多くのアンドロゲン関連の副作用と関連付けられています。第三世代のプロゲスチン。第三世代のプロゲスチン（デソゲストレル、ノルゲストリメート、その他、ゲストデン）は、第二世代のプロゲスチンの強力なプロゲステロン作用を維持しながら、アンドロゲンの副作用を減らすために導入されました。アンドロゲンの影響が軽減されると、ピルのエストロゲンの影響がより完全に発現します。これにはいくつかの臨床上の利点があります...一方、エストロゲンの発現が増加すると静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高まるのではないかという懸念が生じました。この懸念は、国際的な研究が完了し、正しく解釈されるまで、ヨーロッパでピル恐怖症を引き起こしました。第 4 世代プロゲスチン。ドロスピレノンは、高血圧の治療に使用されるカリウム保持性利尿薬であるスピロノラクトンの類似体です。ドロスピレノンは、抗ミネラルコルチコイドおよび抗アンドロゲン特性を備えています。これらの特性により、月経前不快気分障害やニキビの治療など、新しい避妊用途が生まれました。アンドロゲン性の低い第 3 世代の製剤で VTE リスクが増加する可能性があるという懸念を受けて、ドロスピレノンではそれらの問題が予測されていました。大規模な国際的な研究により、それらの問題に対する明確な答えが得られました。次世代プロゲスチン。異なる世代のプロゲスチンと共有される特性を持つプロゲスチンが開発されました。それらは、以前のプロゲスチンよりも子宮内膜に対してより深く、多様で、個別の影響を及ぼします。このクラスには、ジエノゲスト (米国) とノメゲストロール (欧州) が含まれます。

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さらに読む

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