mTOR

ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質としても知られ、細胞の成長、細胞増殖、細胞運動、細胞生存、タンパク質合成、オートファジー、転写を制御するセリン-スレオニンタンパク質キナーゼです。[ 1 ] [ 2 ]ホスファチジルイノシトール3キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリーに属し、真核生物全体で進化的に保存されています。また、インスリン受容体およびインスリン様成長因子1受容体の活性化を促進します。[ 3 ]

MTOR
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
別名MTOR、FRAP、FRAP1、FRAP2、RAFT1、RAPT1、SKS、ラパマイシンの機構的標的、ラパマイシンキナーゼの機構的標的
外部IDOMIM : 601231 ; MGI : 1928394 ; HomoloGene : 3637 ; GeneCards : MTOR ; OMA : MTOR - オーソログ
相同遺伝子
種ヒトマウス
Entrez

2475

56717

アンサンブル

ENSG00000198793

ENSMUSG00000028991

ユニプロット

P42345

Q9JLN9

RefSeq (mRNA)

NM_004958 NM_001386500 NM_001386501

NM_020009

RefSeq（タンパク質）

NP_004949

NP_064393

場所（UCSC）1 章: 11.11～11.26 Mb4 章: 148.53～148.64 Mb
PubMed検索[ 6 ][ 7 ]
ウィキデータ
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発見

ラパヌイ (イースター島 - チリ)

TOR（ラパマイシン標的）研究は、1960年代にカナダの科学者スタンレー・スコリナが1964年から1965年にかけて組織したイースター島医療探検隊（METEI）に端を発し、植物や土壌から治療効果が期待できる天然物を特定することを目指しました。[ 8 ] 1972年、スレンドラ・ナス・セガルは土壌細菌ストレプトマイセス・ヒグロスコピカスから小分子を特定し、精製した結果、強力な抗真菌活性があると初めて報告しました。彼はその起源と活性に着目し、この分子をラパマイシンと名付けました。 [ 9 ] [ 10 ]初期の試験で、ラパマイシンには強力な免疫抑制作用と細胞増殖抑制作用、抗癌作用もあることが明らかになりました。ラパマイシンは、1980年代にワイエス・エアスト社がシーガル氏の免疫系への効果をさらに研究する取り組みを支援して初めて、製薬業界から大きな関心を集めました。この研究は最終的に、腎移植後の免疫抑制剤としてFDAの承認につながりました。しかし、FDAの承認以前は、ラパマイシンの作用機序は全く解明されていませんでした。

その後の歴史

TORとmTORの発見は、1991年にジョセフ・ハイトマン、ラオ・モヴァ、マイケル・N・ホールによる天然物ラパマイシンの独立した研究に端を発しています。 [ 11 ] 1994年にはデビッド・M・サバティーニ、ヘディエ・エルジュメント＝ブロマージュ、メアリー・ルイ、ポール・テンプスト、ソロモン・H・スナイダーによる研究[ 12 ] 1995年にはキャンディス・J・セイバーズ、メアリー・M・マーティン、グレゴリー・J・ブルン、ジョシー・M・ウィリアムズ、フランシス・J・デュモント、グレゴリー・ヴィーダーレヒト、ロバート・T・アブラハムによる研​​究[ 13 ] 1991年、ホールとその同僚は酵母を用いてTOR1遺伝子とTOR2遺伝子を特定しました[ 11 ] 1993年にロバート・カフェーキー、ジョージ・リヴィらの同僚とジャネット・クンツ、マイケル・N・ホールらの同僚は、真菌におけるラパマイシンの毒性を媒介する遺伝子（TOR/DRR遺伝子）を独立してクローニングした。[ 14 ] [ 15 ]

ラパマイシンは細胞周期のG1期で真菌の活動を停止させる。哺乳類では、 Tリンパ球のG1期からS期への移行を阻害することで免疫系を抑制する。[ 16 ]そのため、臓器移植後の免疫抑制剤 として使用される。 [ 17 ] ラパマイシンへの関心は、1987年に構造的に関連する免疫抑制天然物FK506（後にタクロリムスと呼ばれる）が発見されたことで再燃した。1989年から1990年にかけて、FK506とラパマイシンはそれぞれT細胞受容体（TCR）とIL-2受容体のシグナル伝達経路を阻害することが判明した。[ 18 ] [ 19 ] この2つの天然物は、FKBP12を含むFK506およびラパマイシン結合タンパク質を発見するために使用され、FKBP12-FK506およびFKBP12-ラパマイシンが異なる細胞機能を標的とする機能獲得メカニズムを介して作用する可能性があるという証拠を提供しました。これらの調査には、メルク社のフランシス・デュモンとノーラン・シーガルによる、FK506とラパマイシンが相互拮抗薬として作用することを示す重要な研究が含まれていました。[ 20 ] [ 21 ] これらの研究は、FKBP12がラパマイシンの標的となる可能性があることを示唆しましたが、複合体がメカニズムカスケードの別の要素と相互作用する可能性を示唆しました。[ 22 ] [ 23 ]

1991年、カルシニューリンがFKBP12-FK506の標的として特定されました。[ 24 ] FKBP12-ラパマイシンの標的は、酵母での遺伝学的および分子学的研究によりFKBP12がラパマイシンの標的として確立され、1991年と1993年にTOR1とTOR2がFKBP12-ラパマイシンの標的であることが判明するまで、謎のままでした。[ 11 ] [ 25 ]続いて1994年の研究で、いくつかのグループが独立して研究を行い、哺乳類組織におけるmTORキナーゼが直接の標的であることを発見しました。[ 26 ] [ 12 ] [ 17 ] mTORの配列解析により、それが酵母ラパマイシン標的遺伝子1および2（TOR1およびTOR2）によってコードされるタンパク質の直接の相同遺伝子であることが明らかになった。これらの遺伝子は、Joseph Heitman、Rao Movva、Michael N. Hallが1991年8月と1993年5月に特定していた。その後、George Liviと同僚は独立して、 1993年10月に発表された研究で、 優性ラパマイシン耐性1および2（DRR1およびDRR2）と呼ぶ同じ遺伝子を報告した。

現在mTORと呼ばれるこのタンパク質は、もともとStuart L. SchreiberによってFRAP、David M. SabatiniによってRAFT1と命名された。[ 26 ] [ 12 ] FRAP1はヒトでは公式の遺伝子記号として使用された。これらの異なる名前のため、Robert T. Abrahamによって最初に使用されたmTOR [ 26 ] は、mTORパスウェイについて研究する科学者のコミュニティによって、このタンパク質を指す言葉として、またJoe Heitman、Rao Movva、およびMike HallによってTOR（ラパマイシンの標的）と名付けられた酵母におけるTORタンパク質の最初の発見に敬意を表して、ますます採用された。TORはもともと1991年にスイスのバーゼルにあるBiozentrumとSandoz Pharmaceuticalsで発見され、TORという名前はこの発見にさらに敬意を表している。TORはドイツ語で戸口や門を意味し、バーゼル市はかつて象徴的なSpalentorを含む市への門で区切られた壁で囲まれていた。[ 27 ]「mTOR」は当初「哺乳類ラパマイシン標的」を意味していましたが、「m」の意味は後に「機構的」に変更されました。[ 28 ] 同様に、その後の発見により、ゼブラフィッシュのTORはzTOR、シロイヌナズナのTORはAtTOR、ショウジョウバエのTORはdTORと命名されました。2009年、FRAP1遺伝子名はHUGO遺伝子命名委員会（HGNC）によって正式にmTOR（mechanistic target of rapamycin）に変更されました。[ 29 ]

TOR の発見とそれに続く mTOR の特定により、現在 mTOR 経路と呼ばれているものの分子および生理学的研究への扉が開かれ、小さな分子が生物学のプローブとして使用される化学生物学の分野の成長に触媒効果をもたらしました。

関数

mTORは、インスリン、成長因子（ IGF-1やIGF-2など）、アミノ酸などの上流経路からの入力を統合します。[ 2 ] mTORは、細胞の栄養、酸素、エネルギーレベルも感知します。[ 30 ] mTOR経路は、哺乳類の代謝と生理学の中心的な制御因子であり、肝臓、筋肉、白色および褐色脂肪組織、[ 31 ]および脳などの組織の機能に重要な役割を果たしており、糖尿病、肥満、うつ病、および特定の癌などのヒトの疾患で制御不全になっています。[ 32 ] [ 33 ]ラパマイシンは、細胞内受容体FKBP12と結合してmTORを阻害します。[ 34 ] [ 35 ] FKBP12-ラパマイシン複合体は、mTORのFKBP12-ラパマイシン結合（FRB）ドメインに直接結合し、その活性を阻害します。[ 35 ]

植物において

植物はラパマイシン標的タンパク質（mTOR）を発現し、TORキナーゼ複合体を有しています。植物にはTORC1複合体のみが存在し、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質にはTORC2複合体も含まれています。[ 36 ]植物種は、タンパク質キナーゼドメインとFKBP-ラパマイシン結合（FRB）ドメインにTORタンパク質を有しており、哺乳類のmTORと同様のアミノ酸配列を共有しています。[ 37 ]

植物におけるmTORの役割

TORキナーゼ複合体は、植物の代謝において重要な役割を果たすことが知られています。TORC1複合体は、植物が生存に適した環境条件にあるときに活性化します。活性化されると、植物細胞は特定の同化反応を起こします。これには、植物の発育、mRNAの翻訳、植物体内の細胞の成長が含まれます。しかし、TORC1複合体の活性化は、オートファジーなどの異化プロセスの発生を阻害します。[ 36 ]植物におけるTORキナーゼシグナル伝達は、老化、開花、根と葉の成長、胚発生、そして植物の根冠上部の分裂組織の活性化を助けることが分かっています。 [ 38 ] mTORはまた、植物の胚組織の発達にも深く関与していることが分かっています。[ 37 ]

複合体

mTOR複合体の概略構成タンパク質、mTORC1（左）とmTORC2（右）。ラパマイシンが結合する生物学的標的であるFKBP12は、 mTORC1の非必須構成タンパク質である。[ 1 ]

mTORは、構造的に異なる2つの複合体、mTORC1とmTORC2の触媒サブユニットです。 [ 39 ] 2つの複合体は異なる細胞内区画に局在し、それによってそれらの活性化と機能に影響を与えます。[ 40 ] RHEBによって活性化されると、mTORC1はリソソーム表面のRagulator-Rag複合体に局在し、十分なアミノ酸の存在下で活性化します。[ 41 ] [ 42 ]

mTORC1

mTOR複合体1（mTORC1）は、mTOR、mTORの調節関連タンパク質（Raptor）、SEC13タンパク質8（mLST8）を含む哺乳類致死タンパク質、および非コア成分であるPRAS40とDEPTORで構成されています。[ 43 ] [ 44 ] この複合体は栄養／エネルギー／酸化還元センサーとして機能し、タンパク質合成を制御します。[ 2 ] [ 43 ] mTORC1の活性は、ラパマイシン、インスリン、成長因子、ホスファチジン酸、特定のアミノ酸とその誘導体（例：L-ロイシン、β-ヒドロキシβ-メチル酪酸）、機械的刺激、酸化ストレスによって制御されます。[ 43 ] [ 45 ] [ 46 ]

mTORC2

mTOR複合体2（mTORC2）は、mTOR、ラパマイシン非感受性mTORコンパニオン（RICTOR）、MLST8、および哺乳類ストレス活性化プロテインキナーゼ相互作用タンパク質1（mSIN1）から構成される。[ 47 ] [ 48 ] mTORC2は、F-アクチンストレスファイバー、パキシリン、RhoA、Rac1、Cdc42、およびプロテインキナーゼC α（PKCα ）を刺激することにより、アクチン細胞骨格 の重要な制御因子として機能することが示されている。[ 48 ] mTORC2はセリン/スレオニンプロテインキナーゼAkt/PKBのセリン残基Ser473をリン酸化することで、代謝と生存に影響を与える。[ 49 ] mTORC2によるAktのセリン残基Ser473のリン酸化は、 PDK1によるAktのトレオニン残基Thr308のリン酸化を刺激し、Aktの完全な活性化につながる。[ 50 ] [ 51 ]さらに、mTORC2はチロシンタンパク質キナーゼ活性を示し、インスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）とインスリン受容体（InsR）のチロシン残基Tyr1131/1136とTyr1146/1151をそれぞれリン酸化して、IGF-IRとInsRの完全な活性化につながる。[ 3 ]

ラパマイシンによる阻害

ラパマイシン（シロリムス）はmTORC1を阻害し、細胞老化を抑制します。[ 52 ]これが、この薬剤の有益な効果の大部分（動物実験における寿命延長を含む）をもたらすと考えられます。サーチュインによるインスリン抵抗性の抑制は、この効果の少なくとも一部を占めています。[ 53 ]サーチュイン3の障害は、ミトコンドリア機能不全につながります。[ 54 ]

ラパマイシンはmTORC2に対してより複雑な作用を及ぼし、長期曝露下では特定の細胞種においてのみmTORC2を阻害します。mTORC2の阻害は、耐糖能の低下とインスリン抵抗性の低下といった糖尿病様症状を引き起こします。[ 55 ]

遺伝子欠失実験

mTORC2シグナル伝達経路は、mTORC1シグナル伝達経路ほど明確ではありません。mTORC複合体の構成要素の機能は、ノックダウンとノックアウトを用いて研究されており、以下の表現型が生じることが分かっています

  • NIP7：ノックダウンはmTORC2の活性を減少させ、それはmTORC2基質のリン酸化の減少によって示される。[ 56 ]
  • RICTOR : 過剰発現は転移につながり、ノックダウンは成長因子誘導性PKCリン酸化を阻害する。[ 57 ]マウスにおけるRictorの恒常的欠失は胎児致死につながる。[ 58 ]一方、組織特異的欠失は様々な表現型につながる。肝臓、白色脂肪組織、膵臓β細胞におけるRictor欠失の一般的な表現型は、1つまたは複数の組織における全身性耐糖能障害およびインスリン抵抗性である。[ 55 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]マウスにおけるRictor発現の減少はオスの寿命を短縮するが、メスの寿命は短縮しない。[ 62 ]
  • mTOR：PP242 [2-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-5-オール]によるmTORC1およびmTORC2の阻害はオートファジーまたはアポトーシスにつながる。PP242によるmTORC2単独の阻害はAKTのSer-473部位のリン酸化を防ぎ、細胞周期のG1期で細胞を停止させる。[ 63 ]マウスにおけるmTOR発現の遺伝的減少は寿命を著しく延長する。[ 64 ]
  • PDK1 : ノックアウトは致死的である。低形質対立遺伝子は臓器容積と生物体サイズを小さくするが、AKT活性化は正常である。[ 65 ]
  • AKT：ノックアウトマウスは、自発的なアポトーシス（AKT1）、重度の糖尿病（AKT2）、脳小化（AKT3）、および成長障害（AKT1/AKT2）を呈する。[ 66 ] AKT1のヘテロ接合性マウスは寿命が延びる。[ 67 ]
  • mTORC1のS. cerevisiae相同遺伝子であるTOR1は、炭素と窒素の代謝の両方の調節因子である。TOR1 KO株は窒素と炭素の利用可能性に対する反応を調節しており、酵母における重要な栄養変換因子であることを示している。[ 68 ] [ 69 ]

臨床的意義

老化

mTORシグナル伝達経路[1]

TOR活性の低下は、 S. cerevisiae、C. elegans、 D . melanogasterの寿命を延ばすことがわかっています。[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] mTOR阻害剤ラパマイシンは、マウスの寿命を延ばすことが確認されています。[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

カロリー制限やメチオニン制限などの食事療法は、mTOR活性を低下させることで寿命を延ばすという仮説がある。 [ 70 ] [ 71 ]いくつかの研究では、少なくとも脂肪組織などの特定の組織では、加齢とともにmTORシグナル伝達が増加する可能性があり、ラパマイシンはこの増加を阻害することで部分的に作用する可能性があることが示唆されている。[ 79 ]別の理論では、mTORシグナル伝達は拮抗的多面発現の一例であり、若い頃にはmTORシグナル伝達が高いことは良いことだが、老年期には不適切に高いレベルで維持されるというものである。カロリー制限とメチオニン制限は、 mTORの強力な活性化因子であるロイシンやメチオニンなどの必須アミノ酸のレベルを制限することで部分的に作用する可能性がある。[ 80 ]ラットの脳にロイシン を投与すると、視床下部のmTOR経路が活性化され、摂食量と体重が減少することが示されている。[ 81 ]

老化のフリーラジカル理論によれば、[ 82 ]活性酸素種はミトコンドリアタンパク質に損傷を与え、ATP産生を減少させる。その後、ATP感受性AMPKを介してmTOR経路が阻害され、mTORC1がリボソームを活性化するリン酸化カスケードを開始するため、ATP消費タンパク質合成がダウンレギュレーションされる。[ 16 ]そのため、損傷タンパク質の割合が増加する。さらに、mTORC1の破壊はミトコンドリア呼吸を直接阻害する。[ 83 ]老化プロセスに対するこれらの正のフィードバックは、保護機構によって打ち消される。mTOR活性の低下（他の要因の中でも）は、オートファジーを介して機能不全の細胞成分の除去をアップレギュレーションする。[ 82 ]

mTORは老化関連分泌表現型（SASP）の重要な開始因子である。 [ 84 ]インターロイキン1アルファ（IL1A）は老化細胞の表面に存在し、NF-κBとの正のフィードバックループによりSASP因子の産生に寄与する。 [ 85 ] [ 86 ] IL1AのmRNAの翻訳はmTOR活性に大きく依存している。[ 87 ] mTOR活性はMAPKAPK2を介してIL1Aのレベルを上昇させる。[ 85 ] mTORによるZFP36L1 の阻害は、このタンパク質がSASP因子の多数の成分の転写産物を分解するのを防ぐ。 [ 88 ]

がん

mTORシグナル伝達の過剰活性化は腫瘍の発生と発達に大きく寄与し、乳がん、前立腺がん、肺がん、黒色腫、膀胱がん、脳がん、腎臓がんなど多くの種類のがんにおいてmTOR活性の調節不全が認められています。[ 89 ]恒常的活性化の理由はいくつかあります。最も一般的なものは、腫瘍抑制因子PTEN遺伝子の変異です。PTENホスファターゼは、mTORの上流エフェクターであるPI3Kの効果を阻害することにより、mTORシグナル伝達に悪影響を及ぼします。さらに、多くのがんにおいて、PI3KまたはAktの活性増加の結果として、mTOR活性の調節不全が認められます。[ 90 ]同様に、下流のmTORエフェクターである4E-BP1、S6K1、S6K2 、 およびeIF4Eの過剰発現は、がんの予後不良につながります[ 91 ]また、 mTORの活性を阻害するTSCタンパク質の変異は、結節性硬化症複合体と呼ばれる状態を引き起こす可能性があり、これは良性病変として現れ、腎細胞癌のリスクを高めます。[ 92 ]

mTOR活性の増加は、主にタンパク質合成への影響​​により、細胞周期の進行を促進し、細胞増殖を促進することが示されています。さらに、活性化mTORはオートファジーを阻害することで間接的に腫瘍の増殖を促進します。[ 93 ]恒常的に活性化されたmTORは、 HIF1Aの翻訳を促進し、血管新生をサポートすることで、癌細胞に酸素と栄養素を供給します。[ 94 ] mTORはまた、癌細胞の増殖速度を高めるための別の代謝適応、すなわち解糖系の活性化にも役立ちます。mTOR 、特にmTORC2の基質であるAkt2は、解糖酵素PKM2の発現をアップレギュレーションし、ワールブルク効果に寄与します。[ 95 ]

中枢神経系障害 / 脳機能

自閉症

mTORは、自閉症スペクトラム障害における興奮性シナプスの「刈り込み」機構の不全に関与していることが示唆されています。[ 96 ]

アルツハイマー病

mTORシグナル伝達はアルツハイマー病（AD）の病理といくつかの側面で交差しており、病気の進行に寄与する可能性のある役割を示唆しています。一般的に、知見はAD脳におけるmTORシグナル伝達の亢進を示しています。例えば、ヒトAD脳の死後研究では、PTEN、Akt、S6K、およびmTORの調節不全が明らかになっています。[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] mTORシグナル伝達は、凝集して病気の2つの特徴であるそれぞれAβプラークと神経原線維変化を形成する可溶性アミロイドβ（Aβ）およびタウタンパク質の存在に密接に関連しているようです。[ 100 ]試験管内研究では、AβがPI3K/AKT経路 の活性化因子であり、それがmTORを活性化することを示しました。[ 101 ] さらに、AβをN2K細胞に適用すると、最終的に神経原線維変化を発症するニューロンで高い発現を示すことが知られているmTORの下流標的であるp70S6Kの発現が増加する。[ 102 ] [ 103 ] 7PA2家族性AD変異を導入したチャイニーズハムスター卵巣細胞も対照群と比較してmTOR活性の増加を示し、この活動亢進はγ-セクレターゼ阻害剤を用いて阻害される。[ 104 ] [ 105 ] これらの試験管内研究では、Aβ濃度の上昇がmTORシグナル伝達を増加させることを示唆しているが、有意に高い細胞毒性のあるAβ濃度はmTORシグナル伝達を減少させると考えられている。[ 106 ]

試験管内試験で観察されたデータと一致して、ADの動物モデルの皮質と海馬では対照群と比較してmTOR活性と活性化p70S6Kが有意に増加していることが示されています。[ 105 ] [ 107 ] ADの動物モデルにおけるAβの薬理学的または遺伝学的除去は、正常なmTOR活性の阻害を排除し、mTORシグナル伝達におけるAβの直接的な関与を示しています。[ 107 ] さらに、正常なマウスの海馬にAβオリゴマーを注入することにより、mTORの過活動が観察されています。[ 107 ] ADに特徴的な認知障害はPRAS-40のリン酸化によって媒介されているようで、リン酸化されるとmTORの過活動から切り離されてmTORの過活動を可能にします。PRAS-40のリン酸化を阻害すると、Aβ誘発性のmTOR過活動を防ぐことができます。[ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] これらの知見を考慮すると、mTORシグナル伝達経路はADにおけるAβ誘発毒性の1つのメカニズムであると思われる。

タウタンパク質の過剰リン酸化による神経原線維変化は、アルツハイマー病（AD）の特徴の1つである。p70S6Kの活性化は、リン酸化の増加と脱リン酸化の減少を介して、神経原線維変化の形成とmTORの過剰活性を促進することが示されている。[ 102 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] また、mTORはタウや他のタンパク質の翻訳を増加させることでタウ病理に寄与するとも提案されている。[ 113 ]

シナプス可塑性は学習と記憶という2つのプロセスに大きく寄与しており、AD患者ではこの2つのプロセスが重度に障害されている。翻訳制御、すなわちタンパク質恒常性の維持は神経可塑性に不可欠であることが示されており、mTORによって制御されている。[ 105 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] mTOR活性によるタンパク質の過剰産生と不足はどちらも学習と記憶の障害に寄与していると思われる。さらに、mTOR過剰活性に起因する障害はラパマイシン治療によって緩和できることを考えると、mTORはシナプス可塑性を介して認知機能に影響を与える上で重要な役割を果たしている可能性がある。[ 101 ] [ 118 ]神経変性 におけるmTOR活性のさらなる証拠は、mTOR経路の上流標的であるeIF2α-Pが持続的な翻訳阻害を介してプリオン病における細胞死を媒介するという最近の研究結果から得られている。[ 119 ]

mTORがAβクリアランスの低下にも関与していることを示す証拠もある。mTORはオートファジーの抑制因子である[ 120 ]。そのため、mTORシグナル伝達の亢進はAD脳におけるAβクリアランスを低下させるはずである。オートファジーの破綻は、ADを含むタンパク質ミスフォールディング疾患の潜在的な病因となる可能性がある。[ 121 ] [ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] ハンチントン病のマウスモデルを用いた研究では、ラパマイシンによる治療がハンチンチン凝集体のクリアランスを促進することが実証されている。[ 127 ] [ 128 ] おそらく、同じ治療がAβ沈着物のクリアランスにも有効である可能性がある。

リンパ増殖性疾患

自己免疫リンパ増殖性症候群（ALPS）[ 129 ] 、多中心性キャッスルマン病[ 130 ]、移植後リンパ増殖性疾患（PTLD） [ 131 ]などの特定のリンパ増殖性疾患において、mTOR経路の亢進が同定されている。

タンパク質合成と細胞の成長

mTORC1の活性化は、ヒトの筋原線維タンパク質合成と骨格筋肥大に必要であり、これは身体運動と特定のアミノ酸またはアミノ酸誘導体の摂取の両方に反応する。[ 132 ] [ 133 ]骨格筋におけるmTORC1シグナル伝達の持続的な不活性化は、老年期の筋肉消耗、癌性悪液質、身体活動不足による筋萎縮における筋肉量と筋力の低下を促進する。[ 132 ] [ 133 ] [ 134 ] mTORC2の活性化は、分化したマウスのneuro2a細胞における神経突起の伸展を媒介すると思われる。[ 135 ] β-ヒドロキシβ-メチル酪酸による前頭前野ニューロンにおける間欠的なmTOR活性化は、動物における樹状突起刈り込みに関連する加齢に伴う認知機能低下を抑制し、これはヒトでも観察される現象である。[ 136 ]

シグナル伝達カスケード図
運動や特定のアミノ酸またはその誘導体（主にロイシンとHMB）に反応して筋原線維タンパク質合成とミトコンドリア生合成に関与する分子シグナル伝達カスケードの図。 [ 132 ]食物タンパク質由来の多くのアミノ酸はmTORC1の活性化を促進し、Rag GTPaseを介したシグナル伝達によってタンパク質合成を増加させる。[ 1 ] [ 132 ]
略語と表現:
 • PLD:ホスホリパーゼD  • PA:ホスファチジン酸 • mTOR: ラパマイシンの標的分子 • AMP:アデノシン一リン酸 • ATP:アデノシン三リン酸 • AMPK: AMP活性化プロテインキナーゼ • PGC-1α:ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター1α  • S6K1: p70S6キナーゼ • 4EBP1:真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質1  • eIF4E:真核生物翻訳開始因子4E  • RPS6:リボソームタンパク質S6  • eEF2:真核生物伸長因子2  • RE:抵抗運動、EE:持久力運動 • Myo:筋原線維、Mito:ミトコンドリア • AA:アミノ酸 • HMB: β-ヒドロキシβ-メチル酪酸 • ↑は活性化を表す • Τは阻害を表す
筋肉タンパク質合成と時間のグラフ
抵抗トレーニングは、運動後最大48時間にわたって筋タンパク質合成（MPS）を刺激します（点線で表示）。[ 137 ]この期間中のどの時点でも、タンパク質を豊富に含む食事を摂取すると、運動によって引き起こされる筋タンパク質合成の増加が増強されます（実線で表示）。[ 137 ]

リソソーム損傷はmTORを阻害し、オートファジーを誘導する

活性型mTORC1はリソソーム上に位置する。リソソーム膜が、侵入細菌、浸透圧活性産物を生成する膜透過性化学物質（この種の損傷は、リソソーム内で重合する膜透過性ジペプチド前駆体を使用してモデル化できる）、アミロイドタンパク質凝集体（上記のアルツハイマー病のセクションを参照）、尿酸結晶や結晶性シリカなどの細胞質有機または無機封入体などの様々な外因性または内因性因子によって損傷されると、mTORは阻害される[138] 。[ 138 ]リソソーム/内膜損傷後のmTOR不活性化のプロセスは、GALTORと呼ばれるタンパク質複合体によって媒介される。[ 138 ] GALTOR [ 138 ]の中核を成すのはガレクチン8です。これはガレクチンと呼ばれる細胞質レクチンのβ-ガラクトシド結合スーパーファミリーに属し、リソソーム膜の損傷を認識し、境界膜の内腔側に露出したグリカンに結合します。膜損傷後、通常は恒常性条件下でmTORと結合するガレクチン8は、mTORと相互作用しなくなり、代わりにSLC38A9、RRAGA / RRAGB、およびLAMTOR1に結合して、Ragulator（LAMTOR1-5複合体）のグアニンヌクレオチド交換機能を阻害します。[ 138 ]

mTORは一般的にオートファジーの抑制因子であり、飢餓応答[ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]における代謝応答において最もよく研​​究されている。しかし、リソソーム損傷時には、mTOR阻害によってオートファジー応答の品質管理機能が活性化され、損傷したリソソームを除去するリゾファジー[ 144 ]と呼ばれるプロセスが誘導される。この段階では、別のガレクチンであるガレクチン3がTRIM16と相互作用し、損傷したリソソームに対する選択的なオートファジーを誘導する。[ 145 ] [ 146 ] TRIM16はULK1とオートファジーを開始する他の複合体（Beclin 1- VPS34 - ATG14とATG16L1 - ATG5 - ATG12 ）の主要成分（Beclin 1とATG16L1 ）を集めます。[ 146 ]それらの多くはULK1-ATG13複合体のように直接mTORの負の制御下にあります。[ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]またはクラスIII PI3K （Beclin 1、ATG14、VPS34）の成分のように間接的にmTORの負の制御下にあります。 これはmTORによって阻害されないときにULK1によるリン酸化の活性化に依存するためです。これらのオートファジー駆動成分は、オートファゴソーム形成に必要なすべてのプロセスを統合して、物理的および機能的に互いに連携しています。(i) ULK1- ATG13 - FIP200/RB1CC1複合体は、FIP200/RB1CC1とATG16L1との直接相互作用を介してLC3B / GABARAP共役機構と結合します。 [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] (ii) ULK1 -ATG13- FIP200/RB1CC1複合体は、 ATG13のHORMAドメインとATG14との直接相互作用を介してBeclin 1 - VPS34 - ATG14と結合します。[ 150 ] (iii) ATG16L1は、 PI3Pに結合するWIPI2と相互作用します。、クラスIII PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14の酵素産物である。[ 151 ]このように、リソソーム損傷時にGALTOR [ 138 ]を介して開始されるmTOR不活性化、およびリソソーム膜破損を認識するガレクチン-9によるAMPK [ 138 ]の同時活性化により、上記のオートファジーシステムの主要構成要素（ULK1 [ 152 ] Beclin 1 [ 153 ] ）が直接リン酸化され活性化され、さらにmTORC1 [ 154 ]を不活性化することで、[ 155 ]強力なオートファジー誘導と損傷したリソソームのオートファジー除去が可能になる。

さらに、いくつかの種類のユビキチン化イベントがガレクチン駆動プロセスと並行して起こり、それを補完する。TRIM16 -ULK1-Beclin-1のユビキチン化はこれらの複合体を安定化させ、前述のようにオートファジー活性化を促進する。[ 146 ] ATG16L1はユビキチン に対して固有の結合親和性を持っている。[ 149 ]一方、LAMP1、LAMP2、GNS/ N-アセチルグルコサミン-6-スルファターゼ、TSPAN6/テトラスパニン-6、PSAP/プロサポシン、TMEM192/膜貫通タンパク質192などの損傷を受けたグリコシル化リソソーム膜タンパク質の糖タンパク質特異的FBXO27ユビキチンリガーゼによるユビキチン化は[ 156 ]、リゾファジー中にリクルートされるp62/ SQSTM1などのオートファジー受容体を介してリゾファジーの実行に寄与する可能性がある[ 149 ]。

強皮症

強皮症は全身性硬化症とも呼ばれ、皮膚（derma ）の硬化（sclero ）を特徴とする慢性の全身性自己免疫疾患であり、重症化すると内臓に影響を及ぼします。[ 157 ] [ 158 ] mTORは線維性疾患や自己免疫に関与しており、mTORC経路の遮断は強皮症の治療法として研究されています。[ 159 ]

スミス・キングスモア症候群

まれな機能獲得型変異がスミス・キングスモア症候群を引き起こします。[ 160 ]

治療薬としてのmTOR阻害剤

移植

mTOR 阻害剤（例：ラパマイシン）はすでに移植拒絶反応の予防に使用されています。

グリコーゲン貯蔵病

いくつかの論文では、ラパマイシンがmTORC1を阻害し、骨格筋におけるGS（グリコーゲン合成酵素）のリン酸化を増加させることができると報告されています。この発見は、筋肉へのグリコーゲン蓄積を伴う グリコーゲン貯蔵病に対する潜在的な新たな治療法となります

抗がん剤

ヒトの癌治療に使用される主なmTOR阻害剤は、テムシロリムスとエベロリムスの2つです。mTOR阻害剤は、腎細胞癌（テムシロリムス） 、膵臓癌、乳癌、腎細胞癌（エベロリムス）など、さまざまな悪性腫瘍の治療に使用されています。 [ 161 ]これらの薬剤の完全な作用機序は明らかではありませんが、腫瘍の血管新生を阻害し、G1/S期移行を阻害することによって機能すると考えられています。[ 162 ]

アンチエイジング

mTOR阻害剤は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患を含む、いくつかの加齢関連疾患の治療／予防に有用である可能性があります。[ 163 ] [ 164 ]高齢者（65歳以上）を対象としたmTOR阻害剤ダクトリシブとエベロリムスによる短期治療後、治療を受けた被験者は1年間で感染症の数が減少しました。[ 165 ]

エピガロカテキンガレート（EGCG）、カフェイン、クルクミン、ベルベリン、ケルセチン、レスベラトロール、プテロスチルベンなどの様々な天然化合物は、培養された単離細胞に適用するとmTORを阻害することが報告されている。[ 166 ] [ 167 ] [ 168 ]これらの物質を栄養補助食品として摂取した場合、ショウジョウバエやマウスなどの動物では有望な結果が得られているにもかかわらず、ヒトがmTORシグナル伝達を阻害したり寿命を延ばしたりするという質の高い証拠はまだ存在しない。現在、様々な試験が進行中である。[ 169 ] [ 170 ]

相互作用

ラパマイシンの標的分子は、以下のものと相互作用することが示されている：[ 171 ]

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