アンフェタミン[注 2]は中枢神経系（CNS）刺激薬であり、注意欠陥多動性障害（ADHD）、ナルコレプシー、肥満の治療に用いられる。また、不活性型プロドラッグであるリスデキサンフェタミンの形で過食症の治療にも用いられる。アンフェタミンは1887年にラザール・エデレアヌによって化学物質として発見され、その後1920年代後半に医薬品として発見された。2つのエナンチオマーとして存在する：[注 3]レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミン。アンフェタミンは正確には特定の化学物質、ラセミ体遊離塩基を指し、これは2つのエナンチオマーの純粋なアミン形態での等量部分である。この用語は非公式にはエナンチオマーの任意の組み合わせ、またはどちらか一方を指すために頻繁に用いられる。歴史的には、鼻づまりやうつ病の治療に用いられてきた。アンフェタミンは、運動能力向上剤や認知機能向上剤として、また娯楽目的では媚薬や陶酔剤としても使用されています。多くの国では処方薬となっており、娯楽目的の使用に伴う重大な健康リスクのため、アンフェタミンの無許可所持や流通は厳しく規制されていることが多いです。[出典 1]

最初のアンフェタミン系医薬品はベンゼドリンで、様々な疾患の治療に使用されました。医薬品としてのアンフェタミンは、ラセミ体アンフェタミン、アデロール、[注4] デキストロアンフェタミン、または不活性型プロドラッグであるリス デキサンフェタミンとして処方されます。アンフェタミンは脳内のモノアミンおよび興奮性 神経伝達を増加させ、特にノルエピネフリンおよびドーパミン 神経伝達系に顕著な効果をもたらします。[出典2]

治療用量のアンフェタミンは、多幸感、性欲の変化、覚醒時間の延長、認知制御の向上といった感情的および認知的効果をもたらします。また、反応時間の改善、耐疲労性、食欲減退、心拍数の上昇、筋力の増強といった身体的効果も引き起こします。アンフェタミンを大量に摂取すると認知機能が損なわれ、急速な筋肉分解が引き起こされる可能性があります。娯楽目的でアンフェタミンを大量に摂取すると依存症になるリスクは高くなりますが、治療用量での長期の医療使用では依存症になる可能性は低いでしょう。非常に高用量を摂取すると精神病（幻覚、妄想、偏執症など）を引き起こす可能性がありますが、治療用量での長期使用でもめったに起こりません。娯楽用量は通常、処方された治療用量よりもはるかに多く、深刻な副作用のリスクがはるかに高くなります。[出典 3]

アンフェタミンはフェネチルアミン類に属します。また、アンフェタミンは、ブプロピオン、カチノン、MDMA、メタンフェタミンといった著名な物質を含む、同じ構造クラスである置換アンフェタミン類[注 5]の親化合物でもあります。フェネチルアミン類に属するアンフェタミンは、天然に存在する微量アミン神経調節物質、具体的にはフェネチルアミンおよびN-メチルフェネチルアミンと化学的に関連があり、どちらも人体内で生成されます。フェネチルアミンはアンフェタミンの親化合物であり、N-メチルフェネチルアミンはメチル基の位置のみが異なるアンフェタミンの位置異性体です。[出典 4]

用途

医学

アンフェタミンは、注意欠陥多動性障害（ADHD）、ナルコレプシー、肥満症、およびリスデキサンフェタミンの形で過食症の治療に使用されます。[1] [35] [36]特にうつ病や慢性疼痛に対する過去の医学的適応症のために、適応外処方されることがあります。[1] [51]

ADHD

一部の動物種では、十分な高用量のアンフェタミンを長期にわたって投与すると、ドーパミン系の発達異常や神経損傷を引き起こすことが知られていますが、[52] [53] ADHDのヒトでは、治療用量の医薬品アンフェタミンを長期にわたって使用すると、脳の発達と神経成長が改善されるようです。[54] [55] [56]磁気共鳴画像法（MRI）による研究のレビューでは、アンフェタミンの長期投与により、ADHDの被験者に見られる脳の構造と機能の異常が減少し、基底核の右尾状核など、脳のいくつかの部分の機能が改善されることが示唆されています。[54] [55] [56]

臨床的な刺激薬研究のレビューにより、ADHDの治療における長期にわたる継続的なアンフェタミンの使用の安全性と有効性が確立されている。[44] [57] [58] 2年間にわたるADHDの治療に対する継続的な刺激薬療法のランダム化比較試験により、治療の有効性と安全性が実証されている。 [44] [57] 2件のレビューでは、ADHDに対する長期にわたる継続的な刺激薬療法は、ADHDの中核症状（すなわち、多動性、不注意、および衝動性）を軽減し、生活の質と学業成績を向上させ、学業、反社会的行動、運転、非医療用薬物の使用、肥満、職業、自尊心、サービスの利用（すなわち、学業、職業、健康、金融、および法律サービス）、および社会的機能に関連する9つのカテゴリーにわたる多数の機能的アウトカムの改善をもたらすことが示された。[44] [58]さらに、2024年のメタ分析による系統的レビューでは、ADHDにアンフェタミン治療を使用すると、生活の質が中程度に改善すると報告されています。[60]あるレビューでは、ADHDの子供に対するアンフェタミン治療の9か月間のランダム化比較試験が取り上げられ、平均4.5の IQポイントの上昇、注意力の継続的な増加、破壊的行動と多動性の継続的な減少が見られました。[57]別のレビューでは、これまでに実施された最長の追跡調査に基づいて、小児期に開始する生涯にわたる刺激療法は、ADHDの症状をコントロールするのに継続的に効果があり、成人になってから物質使用障害を発症するリスクを軽減することが示されました。[44]

ADHDのモデルは、脳の神経伝達物質システムのいくつかの機能障害に関連していることを示唆している。[61]これらの機能障害には、中脳皮質辺縁系投射におけるドーパミン神経伝達の障害と、青斑核から前頭前皮質へのノルアドレナリン投射におけるノルエピネフリン神経伝達の障害が関与している。[61]メチルフェニデートやアンフェタミンなどの刺激薬は、これらのシステムの神経伝達物質の活動を増加させるため、ADHDの治療に効果的である。[26] [61] [62]これらの刺激薬を使用する人の約80％でADHDの症状の改善が見られる。[63]刺激薬を使用するADHDの子供は、一般的に仲間や家族との関係が良好で、学校の成績が良く、注意散漫や衝動性が少なく、注意の持続時間が長い。[64] [65]小児、青年、成人のADHDに対する医薬品アンフェタミンの治療に関するコクランレビュー[注 7]では、短期研究ではこれらの薬剤が症状の重症度を軽減することが実証されているものの、副作用のために非刺激薬よりも治療中止率が高いと述べられている。[ 67 ] [68]しかし、2025年に実施された113件のランダム化比較試験のメタ分析システマティックレビューでは、刺激薬が短期的な有効性が確固たる唯一の介入であり、非刺激薬（アトモキセチンなど）よりも全原因による治療中止率が低いことが判明した。[注 8] [69]トゥレット症候群などのチック障害のある小児のADHD治療に関するコクランレビューでは、一般的に刺激薬はチックを悪化させないが、高用量のデキストロアンフェタミンは一部の患者でチックを悪化させる可能性があることが示された。[70]

過食症

過食症（BED）は、強迫的な過食が繰り返し起こる持続的なエピソードを特徴とする。[71]これらのエピソードには、しばしば著しい苦痛と摂食のコントロールが失われている感覚が伴う。[71] BEDの病態生理は完全には解明されていないが、皮質-線条体-視床-皮質ループに沿ったドーパミン報酬回路の機能不全が関与していると考えられている。[72] [73] 2024年7月現在、リスデキサンフェタミンは、BEDに対する唯一の米国食品医薬品局（FDA ）および米国医薬品局（TGA）承認の薬物療法である。[36] [74]証拠は、リスデキサンフェタミンのBEDに対する治療効果は、少なくとも部分的には、BEDとADHDの精神病理学的重複によって支えられていることを示唆している。ADHDは、リスデキサンフェタミンによる治療からも利益を得る認知制御障害として概念化されている。[72] [73]

TAAR1の臓器特異的発現と機能の図
この図は、TAAR1の活性化が消化管ホルモンの放出を介してインクレチン様効果を誘導し、食物摂取量、血糖値、インスリン分泌に影響を与える様子を示しています。[75]末梢におけるTAAR1の発現は「x」で示されています。[75]

リズデキサンフェタミンの過食性摂食障害（BED）に対する治療効果は、主に、薬理活性代謝物であるデキストロアンフェタミンに変換された後、中枢神経系に直接作用することです。 [74]中枢的には、デキストロアンフェタミンは、行動の認知制御を調節する前頭前皮質領域で、ドーパミンとノルエピネフリンの神経伝達物質の活動を増加させます。 [72] [74] ADHDにおける治療効果と同様に、デキストロアンフェタミンは過食エピソードに先立つ優勢な摂食反応を無効にする認知プロセスを強化することにより、BED患者の認知制御を強化し、衝動性を軽減する可能性があります。 [72] [76] [77]デキストロアンフェタミンは、脳内のモノアミン作動系を制御するGタンパク質共役受容体である微量アミン関連受容体1（TAAR1）の完全アゴニストでもあります。 [78] [79] TAAR1の活性化は前頭前皮質における障害されたドパミン作動性シグナル伝達を回復させ、それによって過食行動に関連する抑制制御の欠陥を修正する可能性がある。[79] 中枢神経系のメカニズム以外に、デキストロアンフェタミンの末梢作用もBEDの治療効果に寄与している可能性がある。ノルアドレナリン作動性シグナル伝達経路を介して、デキストロアンフェタミンは脂肪細胞の脂肪分解を引き起こし、それによって燃料基質として利用されるために血漿へのトリグリセリドの放出を促す。 [73] [80]さらに、デキストロアンフェタミンは、食物摂取を調節するペプチド神経伝達物質であるコカインおよびアンフェタミン調節転写産物（CART）の合成を誘導する。[81]視床下部内で、CARTはレプチンシグナル伝達経路と相互作用して食欲抑制を促進する。[81]デキストロアンフェタミンは、食物摂取量と体重の調節に関与する消化管の末梢臓器のTAAR1も活性化します。 [79] [75]これらの作用が相まって、摂食に対する満腹感を促進する食欲抑制効果をもたらし、二次的効果として過食を減少させる可能性があります。 [77] [75]リスデキサンフェタミンの食欲抑制効果はBEDにおける有効性に寄与していますが、認知制御の強化は、この障害の根本的な精神病理に対処するために必要かつ十分であることを示唆する証拠があります。[72] [82]この見解は、抗肥満薬やその他の食欲抑制剤が体重減少を引き起こす能力があるにもかかわらず、BEDの症状の重症度を有意に軽減できなかったという事実によって裏付けられています。[82]

ランダム化比較試験の医学的レビューでは、リスデキサンフェタミンを50～70mgの用量で投与すると、成人の中度から重度のBEDの治療に安全かつ有効であることが実証されています。[出典5]これらのレビューでは、リスデキサンフェタミンがBEDの治療に持続的に有効であり、過食日数と1週間あたりの過食エピソードの大幅な減少に関連することが示唆されています。[出典5]さらに、メタ分析の体系的レビューでは、12か月の延長安全性および忍容性のオープンラベル研究が強調され、リスデキサンフェタミンは研究期間中、過食日数を減らすのに有効であったと報告されています。[77]さらに、レビューとメタアナリシスによる系統的レビューの両方で、リスデキサンフェタミンは、持続的な過食の停止、強迫性障害に関連する過食症状の軽減、体重の減少、トリグリセリドの減少など、いくつかの副次的評価項目においてプラセボよりも優れていることが示されました。[73] [77]リスデキサンフェタミンは、他のすべての医薬品アンフェタミンと同様に、直接的な食欲抑制効果を有し、過食症とその合併症の両方に治療的に有用である可能性があります。[36] [77]過食症と診断された参加者を対象とした神経画像研究のレビューに基づくと、リスデキサンフェタミンの長期使用によるドーパミンおよびノルアドレナリン経路の治療的神経可塑性が、観察される摂食行動の調節の永続的な改善に関与している可能性があります。 [36] [74] [77]

ナルコレプシー

ナルコレプシーは慢性の睡眠覚醒障害であり、日中の過度の眠気、脱力発作、睡眠麻痺を伴う。[84]ナルコレプシー患者はタイプ 1 またはタイプ 2 と診断され、前者のみが脱力発作の症状を呈する。[85]タイプ 1 ナルコレプシーは、側方視床下部の約 70,000 個のオレキシン放出ニューロンの喪失によって起こり、脳脊髄液オレキシン濃度の大幅な低下につながる。 [16] [86]この低下はタイプ 1 ナルコレプシーの診断バイオマーカーである。[85]側方視床下部のオレキシンニューロンは、覚醒を促進するノルアドレナリン、ドーパミン、ヒスタミン、セロトニンの核を含む上行性網様体賦活系(ARAS)のすべての成分を支配[86] [87]

ナルコレプシーにおけるアンフェタミンの治療作用機序は、主にARASにおけるモノアミン神経伝達物質の活性を高めることである。 [16] [88] [89]これには、青斑核のノルアドレナリン作動性ニューロン、腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロン、結節乳頭核のヒスタミン作動性ニューロン、および背側縫線核のセロトニン作動性ニューロンが含まれる。[87] [89]アンフェタミンのよりドーパミン作動性のエナンチオマーであるデキストロアンフェタミンは、他のモノアミンと比較して、ドーパミンの放出が皮質の活性化と認知覚醒に最も大きな影響を与えるため、覚醒を促進するのに特に効果的である。[16] [90]対照的に、レボアンフェタミンは、ノルエピネフリンとセロトニンの作用に敏感な症状であるカタプレキシーに対してより大きな効果を発揮する可能性がある。[16] ARASのノルアドレナリン核とセロトニン核は、REM睡眠サイクルの調節に関与し、「REMオフ」細胞として機能し、アンフェタミンのノルエピネフリンとセロトニンへの作用は、REM睡眠の抑制に寄与し、高用量ではカタプレキシーを軽減する可能性がある。[16] [85] [87]

アメリカ睡眠医学会（AASM）の2021年臨床診療ガイドラインでは、 1型および2型ナルコレプシーの両方の治療にデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[91]医薬品アンフェタミンによる治療は、一般的に他の興奮剤（例、モダフィニル）に比べてあまり好ましくなく、第3選択の治療選択肢と考えられている。[47] [92] [93]医学的レビューでは、アンフェタミンがナルコレプシーの治療に安全かつ効果的であることが示されている。[16] [47] [91]アンフェタミンは過眠に関連する症状の改善に最も効果的であると見られ、3件のレビューではナルコレプシー患者の日中の眠気が臨床的に有意に軽減したことがわかっている。 [16 ] [47 ] [91]さらに、これらのレビューでは、アンフェタミンが用量依存的に脱力発作の症状を改善する可能性があることが示唆されている。[16] [47] [91]しかし、これらの知見のエビデンスの質は低く、その結果、AASMはナルコレプシーの治療選択肢としてデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[91]

パフォーマンスの向上

認知能力

2015年に行われた質の高い臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスから、低用量（治療用量）のアンフェタミンを正常な健康成人に使用すると、作業記憶、長期エピソード記憶、抑制制御、注意のいくつかの側面などの認知機能が適度に、しかし明確に改善されることが判明しました。 [94] [95]アンフェタミンのこれらの認知機能向上効果は、前頭前皮質のドーパミンD1受容体とα2アドレナリン受容体の両方の間接的な活性化によって部分的に媒介されることが知られています。[26] [94] 2014年の系統的レビューでは、低用量のアンフェタミンが記憶の固定を改善し、ひいては情報の想起を改善することも判明しました。[96]アンフェタミンの治療用量は皮質ネットワークの効率も高め、この効果がすべての人の作業記憶の改善を媒介します。[26] [97]アンフェタミンやその他のADHD刺激薬も、課題の顕著性（課題を遂行する動機）を改善し、覚醒度（覚醒状態）を高め、ひいては目標指向的な行動を促進します。[26] [98] [99]アンフェタミンなどの刺激薬は、困難で退屈な課題のパフォーマンスを向上させることができ、一部の学生は学習や試験の補助として利用しています。[26] [99] [100]自己申告による違法刺激薬の使用に関する研究によると、大学生の5～35%が転用ADHD刺激薬を使用しており、これは主に娯楽目的ではなく学業成績の向上のために使用されます。[101] [102] [103]しかし、治療範囲を超える高用量のアンフェタミンは、作業記憶やその他の認知制御の側面を妨げる可能性があります。[26] [99]

身体能力

アンフェタミンは、持久力や覚醒度の向上など、心理的および運動能力向上効果のために一部のアスリートによって使用されています。 [27] [40]しかし、大学、国内、および国際アンチ・ドーピング機関によって規制されているスポーツイベントでは、非医療目的のアンフェタミンの使用は禁止されています。[104] [105]健康な人の場合、経口治療量のアンフェタミンは、筋力、加速、無酸素状態での運動能力、および持久力（疲労の発現を遅らせる）を高め、反応時間を改善することが示されています。 [27] [106] [107]アンフェタミンは、主に中枢神経系でのドーパミンの再取り込み阻害と放出を通じて、持久力と反応時間を改善します。[106] [107] [108]アンフェタミンやその他のドーパミン作動薬も、「安全スイッチ」を無効にして、通常は制限されていない予備容量にアクセスできるように体幹温度の上限を上昇させることで、一定の運動強度における出力を増加させる。 [107] [109] [110]治療用量では、アンフェタミンの副作用は運動能力を阻害しない。[27] [106]しかし、はるかに高い用量では、アンフェタミンは急速な筋肉分解や体温上昇など、パフォーマンスを著しく低下させる影響を引き起こす可能性がある。[28] [106]

レクリエーション

アンフェタミン、特にドーパミン作動性の右旋性光学異性体（デキストロアンフェタミン）は、陶酔剤や媚薬としても娯楽目的で使用され、他のアンフェタミンと同様に、その高揚感と多幸感からクラブ ドラッグとしても使用されています。デキストロアンフェタミン（d-アンフェタミン）は、服用後に陶酔感、注意力の向上、活力の向上を感じるとの報告が典型的であるため、娯楽目的での乱用の可能性が高いと考えられています。 [111] [112] [113] 1960 年代の英国のモッズ サブカルチャーで注目すべき点は、マンチェスターのTwisted Wheelなどのクラブで夜通し踊るために使用された娯楽目的のアンフェタミンの使用でした。新聞報道では、午前 5 時に瞳孔が開いたダンサーがクラブから出てくる様子が描かれています。[114]モッズたちは、この薬物を刺激と覚醒のために使用していました。彼らは、アルコールや他の薬物によって引き起こされる酩酊状態とは異なると考えていました。[114]アンドリュー・ウィルソン博士は、かなりの少数派にとって「アンフェタミンはスマートで、機敏で、クールなイメージを象徴していた」と主張し、彼らは「酩酊ではなく刺激、（中略）逃避ではなくより高い意識」、そして「前世代の酔っぱらいの騒々しさ」ではなく「自信と明晰さ」を求めていたと主張しています。 [114]デキストロアンフェタミンのドーパミン作動性（報酬作用）は、中皮質辺縁系回路に作用します。中皮質辺縁系回路は、インセンティブサリエンス（すなわち「欲求」、報酬や動機への欲求または渇望）、正の強化、そして特に快楽を伴う正価の感情を担う神経構造群です。[115]娯楽目的でデキストロアンフェタミンを大量に摂取すると、デキストロアンフェタミン過剰摂取の症状を引き起こす可能性があります。[113]娯楽目的でデキセドリンを服用する人は、カプセルを開けて中身を砕き、吸入（鼻から吸い込む）したり、水に溶かして注射したりすることがある。[113]即放性製剤は、より良好な薬物動態プロファイルと容易に砕けること（特に錠剤）のため、吸入（鼻から吸い込む）または静脈注射による乱用の可能性が高い。[116] [117]錠剤内の不溶性充填剤が小血管を塞ぐ可能性があるため、血流への注射は危険である。[113]デキストロアンフェタミンの慢性的な過剰使用は、重度の薬物依存につながる可能性がある。その結果、薬物の使用を中止すると離脱症状が現れる。[113]

禁忌

国際化学物質安全性計画（IPCS）および米国食品医薬品局（FDA）によると、 [注 9]アンフェタミンは薬物乱用の履歴のある人、[注 10]心血管疾患、重度の焦燥または重度の不安のある人には禁忌です。 [35] [28] [119]また、進行した動脈硬化症（動脈の硬化）、緑内障（眼圧の上昇）、甲状腺機能亢進症（甲状腺ホルモンの過剰産生）、または中等度から重度の高血圧の人にも禁忌です。[35] [28] [119]これらの機関は、他の興奮剤にアレルギー反応を起こしたことのある人、またはモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を服用している人はアンフェタミンを服用すべきではないと示していますが、 [35] [28] [119]アンフェタミンとモノアミン酸化酵素阻害剤の安全な併用が文書化されています。[120] [121]これらの機関はまた、神経性無食欲症、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓または腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群を患っている人は、アンフェタミンを服用している間は症状を監視する必要があると述べています。[28] [119]人間の研究からの証拠は、治療目的でのアンフェタミンの使用は胎児または新生児に発達異常を引き起こさない（すなわち、それは人間の催奇形性物質ではない）が、アンフェタミンの乱用は胎児にリスクをもたらすことを示しています。[119]アンフェタミンは母乳に移行することも示されているため、IPCSとFDAは母親がアンフェタミンを使用している場合は授乳を避けるようにアドバイスしています。[28] [119]可逆的な成長障害の可能性があるため、[注 11] FDAは、アンフェタミン医薬品を処方された小児および青年の身長と体重をモニタリングすることを推奨しています。[28]

副作用

アンフェタミンの副作用は多種多様であり、アンフェタミンの使用量こそが副作用の発生確率と重症度を決定する主な要因である。[28] [40]アデロール、デキセドリンなどのアンフェタミン製品およびそのジェネリック医薬品は、現在、米国FDAによって長期治療用として承認されている。[37] [28]アンフェタミンの 娯楽目的の使用では、一般的にはるかに高用量が使用され、治療目的で使用される用量よりも重篤な薬物副作用のリスクが大きくなる。[40]

物理的な

心血管系の副作用には、血管迷走神経反応による高血圧または低血圧、レイノー現象（手足への血流減少）、頻脈（心拍数増加）などがあります。[28] [40] [122]男性の性的副作用には、勃起不全、頻繁な勃起、または持続的な勃起があります。[28]消化器系の副作用には、腹痛、便秘、下痢、吐き気などがあります。[1] [28] [123]その他の潜在的な身体的副作用には、食欲不振、かすみ目、口渇、過度の歯ぎしり、鼻血、多量の発汗、薬剤性鼻炎（薬剤誘発性の鼻づまり）、発作閾値の低下、チック（運動障害の一種）、および体重減少があります。[出典 6]危険な身体的副作用は、一般的な医薬品用量ではまれです。[40]

アンフェタミンは延髄呼吸中枢を刺激し、呼吸が速く深くなる。[40]正常な人が治療量を服用した場合、この効果は通常は顕著ではないが、呼吸がすでに損なわれている場合は、明らかになることがある。[40]アンフェタミンはまた、排尿を制御する筋肉である膀胱括約筋の収縮も誘発し、排尿困難を引き起こす可能性がある。[40]この効果は、夜尿症や膀胱のコントロールの喪失の治療に役立つ可能性がある。[40]アンフェタミンの消化管への影響は予測できない。[40]腸の活動が活発な場合、アンフェタミンは消化管の運動性（内容物が消化器系を移動する速度）を低下させる可能性がある。[40]しかし、消化管の平滑筋が弛緩している場合は、アンフェタミンが運動性を高める可能性がある。[40]アンフェタミンには軽度の鎮痛作用もあり、オピオイドの鎮痛作用を高める可能性がある。[1] [40]

2011年にFDAが委託した研究では、小児、若年成人、成人において、深刻な心血管疾患の有害事象（突然死、心臓発作、脳卒中）とアンフェタミンまたは他のADHD刺激薬の医療使用との間に関連性はないことが示されている。[出典7]これらの知見はその後、約400万人の参加者を対象とした2022年のメタアナリシスによって裏付けられ、どの年齢層においても、アンフェタミンの治療的使用と心血管疾患の発症との間に関連性は認められなかった。 [129]しかし、アンフェタミン医薬品は、既存の心血管疾患のある人には禁忌である。 [出典8]

心理的

通常の治療用量では、アンフェタミンの最も一般的な精神的副作用には、覚醒、不安、集中力、自発性、自信、社交性、気分変動（高揚した気分の後に軽い抑うつ気分が続く）、不眠症または覚醒状態、疲労感の軽減などがあります。[28] [40]あまり一般的ではない副作用には、不安、性欲の変化、誇大妄想、易刺激性、反復性または強迫性行動、落ち着きのなさなどがあります。[出典 9]これらの影響は、使用者の性格や現在の精神状態によって異なります。[40] アンフェタミン精神病（妄想や被害妄想など）は、大量に使用すると発生する可能性があります。[28] [41] [42]非常にまれではありますが、この精神病は長期治療中に治療用量で発生することもあります。[28] [42] [43] FDAによると、覚醒剤が攻撃的な行動や敵意を引き起こすという「体系的な証拠はない」とのことです。[28]

アンフェタミンは、治療用量を摂取した人間に条件付け場所嗜好性を生み出すことも示されており、 [67] [131]、個人は以前にアンフェタミンを使用した場所で時間を過ごすことを好むようになることを意味します。[131] [132]

強化障害

中毒


娯楽目的でのアンフェタミンの大量使用は深刻な依存症リスクを伴うが、治療用量での長期医療使用では依存症は起こりにくい。[45] [46] [47]実際、小児期にADHDに対する生涯にわたる刺激療法を開始すると、成人期における物質使用障害の発症リスクが低減する。 [44]腹側被蓋野と側坐核を結ぶドーパミン経路である中脳辺縁系経路 の病的な過剰活性化は、アンフェタミン依存症において中心的な役割を果たしている。[141] [142]高用量のアンフェタミンを頻繁に自己投与する人は、アンフェタミン依存症を発症するリスクが高い。これは、高用量の慢性使用が、依存症の「分子スイッチ」および「マスターコントロールタンパク質」である側坐核のΔFosBレベルを徐々に上昇させるためである。[133] [143] [144]側坐核ΔFosBが十分に過剰発現すると、その発現がさらに増加すると、依存性行動（すなわち、強迫的な薬物探索）の重症度が増加し始める。[143] [145]現在、アンフェタミン中毒を治療するための効果的な薬はないが、持続的な有酸素運動を定期的に行うことで、そのような中毒を発症するリスクが低減すると思われる。[146] [147]運動療法は臨床治療の結果を改善し、依存症に対する行動療法の補助療法として使用できる可能性がある。[146] [148] [出典 10]

生体分子メカニズム

過剰量のアンフェタミンを慢性的に使用すると、中脳皮質辺縁系投射における遺伝子発現の変化が起こり、これは転写およびエピジェネティックなメカニズムによって生じます。[144] [149] [150]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注 12]は、 Delta FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB（ΔFosB）、cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NF-κB）です。 [144] ΔFosBは依存症において最も重要な生体分子メカニズムである。なぜなら、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現（すなわち、顕著な遺伝子関連表現型を生み出す異常に高いレベルの遺伝子発現）は、多くの神経適応に必要かつ十分であり[注 13] 、依存症に関与する複数の行動効果（例えば、報酬感作や薬物自己投与のエスカレート）を制御するからである。[133] [143] [144] ΔFosBが十分に過剰発現すると、ΔFosBの発現がさらに増加するにつれてますます重篤になる依存症状態を誘発する。[133] [143]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関与していることが示唆されている。 [出典11]

転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9aは、どちらもΔFosBの機能に拮抗し、その発現の増加を阻害する。[133] [144] [154]ウイルスベクターを用いて側坐核でΔJunDを十分に過剰発現させると、慢性薬物乱用で見られる神経および行動の変化の多く（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）を完全に阻止することができる。[144]同様に、側坐核G9aの過剰発現はヒストン3リジン残基9のジメチル化（H3K9me2 ）の顕著な増加をもたらし、慢性薬物使用によるΔFosBを介した神経・行動可塑性の誘導を阻害する。 [出典 12]これは、H3K9me2を介したΔFosB転写因子の抑制と、H3K9me2を介した様々なΔFosB転写標的（例： CDK5 ）の抑制を介して起こる。[144] [154] [155] ΔFosBはまた、美味しい食物、性行為、運動などの自然報酬に対する行動反応を制御する上で重要な役割を果たしている。[145] [144] [158]自然な報酬と中毒性薬物は両方ともΔFosBの発現を誘発する（すなわち、脳内でより多くのΔFosBを産生させる）ため、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の病的な中毒状態につながる可能性がある。 [145] [144]その結果、ΔFosBは、アンフェタミン中毒とアンフェタミン誘発性性的中毒の両方に関与する最も重要な要因であり、これらは過度の性行為とアンフェタミンの使用から生じる強迫的な性行動である。[145] [159] [160]これらの性的中毒は、ドパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドパミン調節不全症候群と関連している。[145] [158]

アンフェタミンの遺伝子調節への影響は、用量と投与経路の両方に依存します。[150]遺伝子調節と依存性に関する研究のほとんどは、非常に高用量のアンフェタミンを静脈内投与した動物実験に基づいています。[150]同等の（体重調整された）ヒト治療用量と経口投与を用いた少数の研究では、これらの変化が起こったとしても比較的軽微であることが示されています。[150]これは、アンフェタミンの医療用途が遺伝子調節に大きな影響を与えないことを示唆しています。[150]

薬物療法

2019年12月現在、アンフェタミン依存症に効果的な薬物療法は存在しない。[161] [162] [163] 2015年と2016年のレビューによると、TAAR1選択的作動薬は精神刺激薬依存症の治療薬として大きな治療効果がある可能性があるとされている。[39] [164]しかし、2016年2月現在、TAAR1選択的作動薬として機能することが知られている化合物は実験薬のみである。[39] [164]アンフェタミン依存症は主に側坐核のドーパミン受容体と共局在するNMDA受容体[注 14]の活性化を介して媒介される。 [142]マグネシウムイオンは受容体カルシウムチャネルを遮断することでNMDA受容体を阻害する。[142] [165]あるレビューでは、動物実験に基づいて、病的な（依存症を誘発する）精神刺激薬の使用は、脳全体の細胞内マグネシウム濃度を著しく低下させることが示唆されている。[142]マグネシウム補給[注 15]治療は、ヒトにおけるアンフェタミンの自己投与（すなわち、自分に投与する量）を減らすことが示されているが、アンフェタミン依存症に対する効果的な単独療法ではない。[142]

2019年の系統的レビューとメタアナリシスでは、アンフェタミンとメタンフェタミン依存症のランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性を評価しました。[162]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという低強度の証拠しか見つかりませんでした。[162] RCTで使用された他の薬剤のほとんどについては、低から中程度の効果がないことの証拠があり、抗うつ薬（ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン）、抗精神病薬（アリピプラゾール）、抗けいれん薬（トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン）、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれていた。[162]

行動療法

2018年に行われたアンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン依存症に対する12種類の異なる心理社会的介入を含む50件の試験の系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、コンティンジェンシーマネジメントとコミュニティ強化アプローチの両方を組み合わせた療法が最も高い有効性（すなわち、禁断率）と受容性（すなわち、最も低い脱落率）を示したことがわかった。[166]この分析で検討された他の治療法には、コンティンジェンシーマネジメントまたはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非コンティンジェンシー報酬ベース療法、精神力動療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[166]

さらに、身体運動の神経生物学的効果に関する研究は、毎日の有酸素運動、特に持久力運動（マラソンなど）が薬物依存症の発症を防ぎ、アンフェタミン依存症の効果的な補助療法（すなわち、補足的治療）になることを示唆している。[出典 10]運動は、特に精神刺激薬依存症の補助的治療として使用された場合、より良い治療結果につながる。[146] [148] [167]特に、有酸素運動は精神刺激薬の自己投与を減少させ、薬物探索の再発を減らし、線条体のドーパミン受容体D 2（DRD2）密度の増加を誘発する。[145] [167]これは、線条体のDRD2密度の減少を誘発する病的な刺激薬使用とは逆である。[145]あるレビューでは、運動は線条体や報酬系の他の部分におけるΔFosBやc-Fosの免疫反応性を変化させることで、薬物依存症の発症を予防する可能性があることも指摘されている。[147]

依存と離脱

アンフェタミン乱用（すなわち、娯楽目的のアンフェタミン使用）では、薬物耐性が急速に発達するため、長期間乱用すると、同じ効果を得るためには、薬物の投与量を徐々に増やしていく必要がある。[168] [169]アンフェタミンとメタンフェタミンを強迫的に使用する人の離脱症状 に関するコクランレビューによると、「慢性的な大量使用者がアンフェタミンの使用を突然中止すると、多くの人が最後の服用から24時間以内に一時的な離脱症候群を発症すると報告している。」[170]このレビューでは、慢性的な高用量使用者における離脱症状は頻繁に発生し、約88%の症例で発生し、3～4 週間持続し、最初の1週間は顕著な「クラッシュ」期を迎えると指摘されている。[170]アンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物渇望、抑うつ気分、疲労、食欲増進、運動量の増加または減少、意欲の低下、不眠または眠気、明晰夢などが含まれる。[170]このレビューでは、離脱症状の重症度は個人の年齢と依存度と正の相関関係にあることが示された。[170]

2025年のレビューによると、治療用量でのアンフェタミンの投与中止は、通常、離脱症状を生じない。[171]投与中止により、治療に関連した薬物効果が消失するため、ADHD症状が顕在化したり、リバウンドを引き起こしたりする可能性がある。[171]軽度の離脱症状が現れた場合は、用量を漸減することで回避できる。[1]アンフェタミン乱用では、薬物耐性が生じ、同じ効果を得るために用量を漸増する必要があるが、アンフェタミン乱用では、初期の漸増期間後に臨床的に重要な用量のアンフェタミンがプラトーに達する耐性や「休薬期間」（すなわち、一時的な治療中止）は、耐性の発生を防ぐのに必要ではない。[171]

過剰摂取

アンフェタミンの過剰摂取はさまざまな症状を引き起こしますが、適切な治療を受ければ命に関わることはまれです。[1] [119] [172]過剰摂取症状の重症度は投与量が増えるにつれて増し、アンフェタミンに対する薬剤耐性とともに軽減します。[40] [119]耐性のある人は1日に5グラムものアンフェタミンを摂取することが知られていますが、これは最大1日治療用量の約100倍です。[119]中程度および極めて大量の過剰摂取の症状を以下に挙げます。致死的なアンフェタミン中毒には通常、けいれんや昏睡も伴います。[28] [40] 2013年には、アンフェタミン、メタンフェタミン、および「アンフェタミン使用障害」に関係する他の化合物の過剰摂取により、世界中で推定3,788人が死亡しました（3,425～4,145 人、95％の信頼区間）。[注 16] [173]

毒性

げっ歯類や霊長類では、十分な量のアンフェタミンがドーパミン神経毒性、つまりドーパミンニューロンの損傷を引き起こし、ドーパミン末端の 変性とトランスポーターおよび受容体の機能低下を特徴とします。[175] [176]アンフェタミンがヒトに対して直接神経毒性があるという証拠はありません。[177] [178]しかし、大量のアンフェタミンは、高発熱、活性酸素種の過剰な形成、ドーパミンの自動酸化の増加の結果として、間接的にドーパミン神経毒性を引き起こす可能性があります。[出典 14]高用量アンフェタミン暴露による神経毒性の 動物モデルは、アンフェタミン誘発性神経毒性の発現には高発熱（すなわち、体幹温度 ≥ 40 °C）の発生が必要であることを示しています。 [176]脳温度が40℃以上で長時間上昇すると、活性酸素種の産生が促進され、細胞タンパク質の機能が損なわれ、一時的に血液脳関門の透過性が上昇し、実験動物におけるアンフェタミン誘発性神経毒性の発症が促進される可能性が高い。[176]

精神病

アンフェタミンの過剰摂取は、妄想やパラノイアなど様々な症状を伴う覚醒剤精神病を引き起こす可能性がある。[41] [42]アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン精神病の治療に関するコクランレビューでは、使用者の約5～15％が完全に回復しないことが報告されている。[41] [181]同じレビューによると、抗精神病薬が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に緩和することを示す試験が少なくとも1つある。[41]治療目的での使用によって精神病が発生することはまれである。[28] [42] [43]

薬物相互作用

多くの種類の物質がアンフェタミンと相互作用することが知られており、その結果、アンフェタミン、相互作用物質、またはその両方の薬物作用または代謝が変化する。 [28]アンフェタミンを代謝する 酵素の阻害剤（CYP2D6およびFMO3など）は、アンフェタミンの消失半減期を延長し、その効果がより長く続くことを意味する。[5] [28]アンフェタミンはMAOI、特にモノアミン酸化酵素A阻害剤とも相互作用する。MAOIとアンフェタミンは両方とも血漿カテコールアミン（すなわち、ノルエピネフリンおよびドーパミン）を増加させるためである。[28]したがって、両者の同時使用は危険である。 [ 28]アンフェタミンはほとんどの精神活性薬の活性を調節する。特に、アンフェタミンは鎮静剤および抑制剤の効果を減少させ、興奮剤および抗うつ剤の効果を増大させる可能性がある。[28]アンフェタミンは血圧とドーパミンに作用するため、降圧剤と抗精神病薬の効果を低下させる可能性がある。 [28] ADHDの治療に使用される場合、亜鉛補給はアンフェタミンの最小有効量を減らす可能性がある。 [注 17] [186] アトモキセチンのようなノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）は、アンフェタミンによって誘発されるノルエピネフリンの放出を阻害し、ヒトにおけるデキストロアンフェタミンの興奮作用、陶酔作用、および交感神経刺激作用を低下させることが分かっている。[187] [188] [189]

一般的に、アンフェタミンを食事と一緒に摂取しても有意な相互作用はありませんが、胃腸内容物と尿のpHがそれぞれアンフェタミンの吸収と排泄に影響を与えます。[28]酸性物質はアンフェタミンの吸収を低下させ、尿中排泄を増加させ、アルカリ性物質はその逆の効果をもたらします。[28] pHが吸収に及ぼす影響により、アンフェタミンはプロトンポンプ阻害薬やH2抗ヒスタミン薬などの胃酸抑制剤とも相互作用し、胃腸のpHを上昇させます（つまり、酸性度を低下させます）。[28 ]

薬理学

薬力学

アンフェタミンは、脳内のモノアミンを神経信号として使用する方法を変化させることで行動への影響を及ぼし、主に脳の報酬系と実行機能の経路にあるカテコールアミンニューロンに影響を及ぼします。 [38] [62]報酬回路と実行機能に関与する主要な神経伝達物質であるドーパミンとノルエピネフリンの濃度は、モノアミントランスポーターに対するアンフェタミンの作用により、用量依存的に劇的に増加します。[38] [62] [190]アンフェタミンの強化作用と動機づけの重要性の促進作用は、主に中脳辺縁系経路におけるドーパミン作動性の活動の増強によるものです。[26]アンフェタミンの陶酔感と運動刺激作用は、線条体におけるシナプスドーパミンとノルエピネフリンの濃度を上昇させる程度と速度に依存します。[24]

アンフェタミンは、モノアミントランスポーター（DAT、NET、SERT）による能動輸送、または神経膜を介した受動拡散によって軸索終末に主に進入することで、モノアミン作動性神経伝達を増強します。[197] [198]これらのトランスポーターを介したアンフェタミンの取り込みは、シナプス間隙からのモノアミン神経伝達物質の再取り込みを競合的に阻害し、それによってシナプス濃度を上昇させます。[197] [199]神経細胞質内に入ると、アンフェタミンはタンパク質キナーゼC（PKC）やCa²⁺ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIアルファ（CaMKIIα）などのタンパク質キナーゼが関与する細胞内シグナル伝達カスケードを開始し、特定のモノアミントランスポーターのリン酸化とその活性の修正を引き起こします。[198] [199] PKCを介したリン酸化は、トランスポーターの機能を逆転させてシナプス間隙への神経伝達物質の流出を促進するか、トランスポーターの内在化を誘導して神経伝達物質の再取り込みを非競合的に阻害するかのいずれかを行う。[198] [200]対照的に、CaMKIIαを介したトランスポーターのリン酸化は、DATとNETを選択的に逆転させてそれぞれドーパミンとノルエピネフリンの流出を誘導するが、PKCとは異なり、内在化によってトランスポーターの機能を終了させることはない。[198] [201]

アンフェタミンは、2001年に発見されたGs結合型およびG13結合型のGタンパク質結合受容体（GPCR）である微量アミン関連受容体1 （ TAAR1）の完全アゴニストとして同定されており、脳内のモノアミンの調節に重要である。 [38] [202]いくつかのレビューでは、アンフェタミンのTAAR1に対するアゴニスト作用が、モノアミントランスポーター機能の調節、およびモノアミン作動性シナプスにおける神経伝達物質の流出と再取り込みの阻害に関連しているとされている。[出典15] TAAR1の活性化はcAMPを増加させる。 ツールチップ環状アデノシン一リン酸TAAR1はアデニル酸シクラーゼの活性化を介して産生され、これがタンパク質キナーゼA（PKA）およびPKCを介したトランスポーターのリン酸化を誘発する。[38] [78] [205]モノアミン自己受容体（例えば、D2ショート、シナプス前α2 、シナプス前5-HT1A ）はTAAR1と反対の効果があり、これらの受容体が一緒になってモノアミンの制御システムを提供する。[38] [39] [202]注目すべきことに、アンフェタミンおよび微量アミンはTAAR1に対して高い結合親和性を有するが、モノアミン自己受容体に対しては親和性を有しない。[38] [39] TAAR1はアンフェタミン誘発性トランスポーターのリン酸化に関与しているが、ヒトにおけるTAAR1介在性モノアミン放出の程度は不明である。 [出典 15] [202] TAAR1遺伝子ノックアウトモデルを用いた研究結果によると、 TAAR1はGs共役受容体を介したcAMPシグナル伝達による逆輸送を促進するにもかかわらず、 Gs非依存経路を介してGタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネルを開くことで、アンフェタミンの精神刺激効果を逆説的に減弱させ、神経発火を減少させる可能性があることが示唆されている。[206] [38] [202]

アンフェタミンは、小胞性モノアミントランスポーターVMAT1およびVMAT2の基質でもある。[192] [207]通常、VMAT2は細胞質のモノアミンをシナプス小胞に輸送し、貯蔵後、細胞外に放出する。アンフェタミンがシナプス前終末に蓄積すると、小胞のpH勾配が崩れ、小胞性モノアミンが神経細胞質に放出される。[192] [207]これらの置換されたモノアミンは、逆輸送に利用可能な細胞質プールを拡大し、アンフェタミンを介したトランスポーターのリン酸化のみで達成されるモノアミン排出能力を超える。[199] [201] [207] VMAT2は、高用量のアンフェタミン誘発性モノアミン放出における主要な標的として認識されているが、治療用量におけるその関連性については疑問視するレビューもある。[197] [207] [208]

膜および小胞モノアミントランスポーターに加えて、アンフェタミンはSLC1A1、SLC22A3、およびSLC22A5も阻害します。[出典 16] SLC1A1 は興奮性アミノ酸トランスポーター 3 (EAAT3) で、ニューロンに位置するグルタミン酸トランスポーターです。SLC22A3 はアストロサイトに存在するニューロン外モノアミントランスポーターです。SLC22A5 は高親和性カルニチントランスポーターです。[出典 16]アンフェタミンはコカインおよびアンフェタミン調節転写(CART)遺伝子発現を強く誘導することが知られています。 [ 9] [214]摂食行動、ストレス、報酬に関与する神経ペプチドで、 in vitro でニューロンの発達と生存の目に見える増加を引き起こします。[9] [215] [216] CART受容体はまだ同定されていないが、CARTがユニークなG i /G o共役 GPCRに結合するという重要な証拠がある。[216] [217]アンフェタミンはまた、非常に高用量でモノアミン酸化酵素を阻害し、モノアミンおよび微量アミンの代謝を減少させ、結果としてシナプスモノアミンの濃度を高める。[208] [21] [218]ヒトにおいて、アンフェタミンが結合することが知られている唯一のシナプス後受容体は5-HT1A受容体であり、そこでは低マイクロモル親和性のアゴニストとして作用する。[219] [220]

アンフェタミンが人間に及ぼす短期的な薬物効果の全容は、主にドーパミン[38]、セロトニン[38]、ノルエピネフリン[38]、エピネフリン[ 190 ]、ヒスタミン[190]、CARTペプチド[ 9]、[214] 、内因性オピオイド[221] 、[222] 、[223]、副腎皮質刺激ホルモン[ 224 ] 、 [225 ] 、コルチコステロイド[224]、[225 ]、グルタミン酸[ 195 ] [210]の細胞間コミュニケーションまたは神経伝達の増加を通じて得られ、CART、5-HT1A、EAAT3、 TAAR1 、VMAT1、VMAT2、およびおそらく他の生物学的標的との相互作用を介して影響を与えます。[出典 17]アンフェタミンはまた、7つのヒト炭酸脱水酵素を活性化し、そのうちのいくつかはヒトの脳内に発現している。[226]

デキストロアンフェタミンはレボアンフェタミンよりもDATに対して高い結合親和性を示すが、NETに対しては両エナンチオマーは同等の親和性を示す。 [197]その結果、デキストロアンフェタミンはレボアンフェタミンよりも中枢神経系への刺激が大きく、その約3～4倍であるが、レボアンフェタミンは心血管系および末梢への効果がわずかに強い。[197] [40]デキストロアンフェタミンは、レボアンフェタミンよりもTAAR1に対するより強力な作動薬でもある。[227] [228]

ドーパミン

特定の脳領域において、アンフェタミンは複数の重複するプロセスを通じてDATを調節することで、シナプス間隙におけるドーパミン濃度を上昇させる。 [201] [198] [78]アンフェタミンはDATを介してシナプス前ニューロンに進入するか、あるいは、より少ない程度ではあるが、神経細胞膜を直接透過して拡散することで進入する。[38] [198] DATの取り込みの結果として、アンフェタミンはトランスポーターにおいて競合的再取り込み阻害を引き起こす。[197] [199]シナプス前ニューロンに進入すると、アンフェタミンは小胞体ストアからのCa²⁺の放出を誘発し、その結果、細胞内カルシウム濃度が下流のキナーゼ依存性シグナル伝達に十分なレベルまで上昇する。[200] [201]同時に、アンフェタミンは細胞内cAMPも増加させる。ツールチップ環状アデノシン一リン酸はタンパク質キナーゼA（PKA）とタンパク質キナーゼC（PKC）を活性化するが、細胞内Ca²⁺の上昇はPKCのみを活性化する。[204] [198] [78]いずれかのキナーゼによるDATのリン酸化はトランスポーターの内在化（非競合的再取り込み阻害）を誘導するが、PKCを介したリン酸化単独はDATを介したドーパミン輸送の逆転（すなわち、ドーパミン流出）を誘導する。[198] [200]

TAAR1は、アンフェタミンのキナーゼ依存性シグナル伝達カスケードの一部を開始するアンフェタミンの生体分子標的として特定されています。 [204] [198] [78] TAAR1がGs結合受容体を介してシグナルを送ると、細胞内cAMPはアデニル酸シクラーゼ活性化を介して増加し、PKAとPKCを活性化して、 DATをリン酸化します。[78] [204] TAAR1はGタンパク質アルファサブユニットG 13とも結合します。[229]アンフェタミンによってトリガーされると、この経路はRasホモログA（RhoA）とその下流エフェクターであるRho関連コイルドコイルキナーゼ（ROCK）を活性化し、DATと神経グルタミン酸トランスポーターEAAT3の両方を内部化します。[注 18] [230] [198] TAAR1のG 13共役経路によるトランスポーターの内在化は、G s -cAMP-PKAシグナル伝達がRhoAの下流の活動を機能的に阻害するため、一時的です。[229] [231]細胞内にcAMPが十分に蓄積すると、PKAが活性化され、RhoAをリン酸化して、ROCKを介したトランスポーターの内在化を終結させます。[230] [198] DATを制御するシナプス前作用に加えて、TAAR1の活性化は、 Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネルを介して中脳ドーパミンニューロンの発火率を低下させることで、ドーパミン出力に対する細胞体樹状突起抑制効果を発揮します。この効果は、アンフェタミンの精神刺激反応を減弱させることができます。[202] [193] [194]

アンフェタミンの細胞内カルシウムに対する効果は、Ca²⁺/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIアルファ（CAMKIIα）を介したDATのリン酸化と関連しており、その結果としてドーパミンの流出が生じる。[198] [200] [196]従来のPKCアイソフォームはCa²⁺とジアシルグリセロールによって活性化されるため、細胞内カルシウムの上昇はTAAR1とは独立してPKC依存性DATのリン酸化を促進する可能性がある。[201]

アンフェタミンはシナプス前小胞モノアミントランスポーターVMAT2の基質でもある。[192] VMAT2でのアンフェタミンの取り込み後、アンフェタミンは小胞pH​​勾配の崩壊を誘導し、その結果、 VMAT2を介したドーパミン流出を介してシナプス小胞から細胞質へのドーパミン分子の用量依存的な放出を引き起こす。[192] [207]その後、細胞質ドーパミン分子はDATでの逆輸送を介してシナプス前ニューロンからシナプス間隙に放出される。[199] [192] [207]

ノルエピネフリン

ドーパミンと同様に、アンフェタミンは用量依存的にシナプスノルエピネフリン（エピネフリンの直接の前駆体）のレベルを増加させる。アンフェタミンはドーパミンと同様にノルエピネフリンに影響を及ぼすと考えられている。[198] [201] [78]言い換えれば、アンフェタミンは競合的NET再取り込み阻害、PKC活性化を介したリン酸化NETでの非競合的再取り込み阻害および排出、CAMKIIαを介した内在化を伴わないNET排出、およびVMAT2からのノルエピネフリン放出を誘導する。[198] [201] [78]

セロトニン

アンフェタミンは、ドーパミンやノルエピネフリンと同様に、セロトニンに対しても、より顕著ではないが類似した効果を発揮する。[38]アンフェタミンはVMAT2を介してセロトニンに影響を与え、 PKC依存性シグナル伝達カスケードを介してSERTをリン酸化させると考えられている。 [78]ドーパミンと同様に、アンフェタミンはヒト5-HT1A受容体に対して低いマイクロモル親和性を示す。[219] [220]

その他の神経伝達物質、ペプチド、ホルモン、酵素

ヒトにおける急性アンフェタミン投与は、報酬系のいくつかの脳構造における内因性オピオイド放出を増加させる。[221] [222] [223]脳内の主要興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の細胞外レベルは、アンフェタミン曝露後に線条体で増加することが示されている。 [195]この細胞外グルタミン酸の増加は、おそらく、ドーパミンニューロンにおけるグルタミン酸再取り込みトランスポーターであるEAAT3のアンフェタミン誘導性内部化を介して起こる。[195] [210]この内部化は、 RhoA活性化とその下流エフェクターROCKによって媒介される。[198] [233]アンフェタミンはまた、肥満細胞からのヒスタミンの選択的放出と、 VMAT2を介したヒスタミン作動性ニューロンからの流出を誘導する。[190]急性アンフェタミン投与は、視床下部-下垂体-副腎系を刺激することで、血漿中の副腎皮質刺激ホルモンおよびコルチコステロイドのレベルを上昇させることもできる。[35] [224] [225]

2017年12月、アンフェタミンとヒト炭酸脱水酵素との相互作用を評価する最初の研究が発表されました。 [226]調査した11種類の炭酸脱水酵素のうち、アンフェタミンは7種類を強力に活性化し、そのうち4種類はヒトの脳で高度に発現しており、低ナノモルから低マイクロモルの活性化効果があることがわかりました。[226]前臨床研究に基づくと、脳の炭酸脱水酵素活性化には認知機能向上効果があります。[234]しかし、炭酸脱水酵素阻害剤の臨床使用に基づくと、他の組織での炭酸脱水酵素活性化は、緑内障を悪化させる眼の活性化などの副作用と関連している可能性があります。[234]

性別による違い

臨床研究によると、アンフェタミンの薬理作用は性別や月経周期によって異なる可能性があり、これはおそらく女性の性ホルモンの変動によるものと思われます。[出典 18]月経のある人では、アンフェタミンに対する主観的および行動的反応は卵胞期（エストロゲン濃度が高いとき）に高まり、黄体期（プロゲステロンが上昇するとき）に低下します。[235] [236] [238]人間を対象とした研究のレビューでは、男性は一般に黄体期に検査された女性と比較してアンフェタミンに対する肯定的な主観的反応がより強く報告されるのに対し、女性を卵胞期に検査した場合はこのような性差は見られないことも指摘されています。[出典 18]アンフェタミンに対する主観的反応は、血漿または唾液中のエストロゲン濃度と正の相関関係にあるようです。[235] [238]さらに、神経画像研究では、ヒトにおけるアンフェタミンに対する神経反応に有意な男女差があり、線条体やその他の脳領域におけるドーパミン放出の違いも報告されている。[239] [240]

前臨床研究では、アンフェタミンに対する薬物反応に性別による違いがあることも明らかになっている。[240] [241]ヒトでの研究とは対照的に、成体雌ラットは雄に比べて側坐核でのドーパミン放出が著しく大きく、アンフェタミン投与による行動への影響がより顕著であり、これらの影響は発情周期を通して変動するエストラジオール濃度、あるいはより広義には成体性腺ホルモンによって調節される可能性がある。[239] [240] [241]

いくつかの証拠は、アンフェタミンがメチルフェニデートなどの他の精神刺激薬よりも女性ホルモンと強く相互作用することを示唆しており、その結果、月経周期全体にわたって薬物反応の変動が比較的大きくなる可能性がある。[235] [237]予備的な観察証拠は、月経周期の段階に応じてアンフェタミンの用量を調整することによる潜在的な利益を示唆しているが、ランダム化比較試験ではこの方法を評価していない。[235] [236] [171]


薬物動態学

アンフェタミンの経口バイオアベイラビリティは、胃腸管のpHによって変化する。 [28]アンフェタミンは腸からよく吸収され、バイオアベイラビリティは通常90%である。 [8]アンフェタミンはpKaが9.9の弱塩基である。[ 2 ]したがって、pHが塩基性の場合、薬物の大部分は脂溶性の遊離塩基の形で存在し、腸管上皮の脂質に富む細胞膜を通して吸収される。[2] [28]逆に、酸性pHは、薬物が主に水溶性のカチオン（塩）の形で存在することを意味する。そのため、吸収される量は少なくなる。[2]血流中を循環するアンフェタミンの約20%は血漿タンパク質に結合している。[9]吸収後、アンフェタミンは体内のほとんどの組織に容易に分布し、脳脊髄液と脳組織では高濃度となる。[15]

アンフェタミン異性体の半減期は異なり、尿のpHによって異なります。[2]通常の尿pHでは、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの半減期はそれぞれ9～11 時間と11～14 時間です。[2]尿が高度に酸性の場合、異性体の半減期は7時間に短縮されます。[15]尿が高度にアルカリ性の場合、半減期は最大34時間まで延長されます。[15]両異性体の塩の即放性および徐放性変異体は、それぞれ投与後3時間および7時間で最高血漿濃度に達します。 [2]アンフェタミンは腎臓から排泄され、通常の尿pHでは薬物の30～40%が変化せずに排泄されます。 [2]尿pHが塩基性の場合、アンフェタミンは遊離塩基の形であるため、排泄量は少なくなります。[2]尿pHが異常な場合、尿中へのアンフェタミンの回収率は、尿がアルカリ性か酸性かによって、最低1%から最高75%の範囲となる。[2]経口投与後、アンフェタミンは3時間以内に尿中に排出される。[15]摂取したアンフェタミンの約90%は、最後の経口投与から3日後に排泄される。[15] 

リスデキサンフェタミンはデキストロアンフェタミンのプロドラッグである。[242] [243]消化管で吸収される際、アンフェタミンほどpHに敏感ではない。[243]血流に吸収された後、リスデキサンフェタミンは赤血球によって、未確認のアミノペプチダーゼ酵素による加水分解によって、デキストロアンフェタミンとアミノ酸の L-リジンに完全に変換される。[243] [242] [244]これは、リスデキサンフェタミンの生体内活性化における律速段階である。 [242]リスデキサンフェタミンの消失半減期は通常1時間未満である。[243] [242]リスデキサンフェタミンはデキストロアンフェタミンに変換される必要があるため、リスデキサンフェタミンを投与した場合のデキストロアンフェタミンの濃度は、同用量の即放性デキストロアンフェタミンよりも約1時間遅くピークに達します。[242] [244]おそらく赤血球による律速活性化のため、リスデキサンフェタミンの静脈内投与では、同用量のデキストロアンフェタミンの静脈内投与と比較して、ピーク到達時間が大幅に遅れ、ピーク濃度が低下します。[242]リスデキサンフェタミンの薬物動態は、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与のいずれの場合でも同様です。 [242] [244]したがって、デキストロアンフェタミンとは対照的に、非経口投与ではリスデキサンフェタミンの主観的な効果は増強されません。[242] [244]プロドラッグとしての挙動と薬物動態の違いにより、リスデキサンフェタミンは即放性デキストロアンフェタミンよりも治療効果の持続時間が長く、誤用の可能性が低い。[242] [244]

CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）、酪酸CoAリガーゼ（XM-リガーゼ）、およびグリシンN -アシルトランスフェラーゼ（GLYAT）は、ヒトにおいてアンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。 [出典 19]アンフェタミンには、 4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、フェニルアセトンなど、さまざまな排泄代謝産物がある。 [2] [10]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は4-ヒドロキシアンフェタミン、[245] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[246]およびノルエフェドリンである。 [247]主な代謝経路には、芳香族パラヒドロキシル化、脂肪族α-およびβ-ヒドロキシル化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれます。[2] [248]ヒトにおける既知の代謝経路、検出可能な代謝物、および代謝酵素には以下が含まれます。

ファーマコマイクロバイオミクス

ヒトメタゲノム（すなわち、個体および個体の体表または体内に生息するすべての微生物の遺伝子構成）は、個人間で大きく異なります。[254] [255]ヒトの体内の微生物細胞とウイルス細胞の総数（100兆個以上）は、ヒト細胞（数十兆個）を大幅に上回っているため、[注 21] [254] [256]薬剤と個体のマイクロバイオームとの相互作用の可能性が高いと考えられます。これには、薬剤がヒトマイクロバイオームの構成を変えること、微生物酵素による薬剤代謝が薬剤の薬物動態プロファイルを変更すること、微生物薬剤代謝が薬剤の臨床効果と毒性プロファイルに影響を与えることなどが含まれます。[254] [255] [257]これらの相互作用を研究する分野は、ファーマコマイクロバイオミクスとして知られています。[254]

ほとんどの生体分子や他の経口投与される 異物（すなわち薬物）と同様に、アンフェタミンは血流に吸収される前にヒトの消化管微生物叢（主に細菌）によって無差別に代謝されると予測されている。[257]最初のアンフェタミン代謝微生物酵素は、ヒトの腸内によく見られる大腸菌株由来のチラミン酸化酵素であり、2019年に特定された。[257]この酵素は、アンフェタミン、チラミン、フェネチルアミンを、3つの化合物すべてに対してほぼ同じ結合親和性で代謝することが判明した。 [257]

アンフェタミンは、人体や脳で生成される天然の神経調節分子である内因性微量アミンと非常によく似た構造と機能を持っています。 [38] [48] [258]このグループのうち、最も関連が深い化合物は、アンフェタミンの親化合物であるフェネチルアミンと、アンフェタミンの構造異性体（つまり、同一の分子式を持つ）であるN -メチルフェネチルアミンです。 [38] [48] [259]ヒトでは、フェネチルアミンは芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）によってL -フェニルアラニンから直接生成され、この酵素はL -ドーパミンもドーパミンに変換します。[48] [259]次に、N -メチルフェネチルアミンは、ノルエピネフリンをエピネフリンに代謝する同じ酵素であるフェニルエタノールアミンN -メチルトランスフェラーゼによってフェネチルアミンから代謝されます。[48] [259]アンフェタミンと同様に、フェネチルアミンとN-メチルフェネチルアミンはTAAR1を介してモノアミン神経伝達を制御します。[38] [258] [259]アンフェタミンとは異なり、これらの物質は両方ともモノアミン酸化酵素Bによって分解されるため、アンフェタミンよりも半減期が短くなります。[48] [259]

化学

アンフェタミンは、哺乳類の神経伝達物質フェネチルアミンのメチル 同族体で、化学式はC 9 H 13 Nです。第一級アミンに隣接する炭素原子は立体中心であり、アンフェタミンは2つのエナンチオマーのラセミ体1:1混合物として構成されます。[9]このラセミ混合物は、光学異性体であるレボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンに分離できます。[9]室温では、アンフェタミンの純粋な遊離塩基は、特徴的な強いアミン臭と、刺激臭のある焼けるような味を持つ、流動性のある無色の揮発性液体です。[20]よく調製されるアンフェタミンの固体塩には、アジピン酸アンフェタミン[260] 、アスパラギン酸塩[ 28]、塩酸塩[261]、リン酸塩[262] 、サッカリン酸塩[28] 、硫酸塩[28] 、タンニン酸塩[28]などがあります。[263]デキストロアンフェタミン硫酸塩は最も一般的なエナンチオ純粋な塩である。[49]アンフェタミンはまた、多くの精神活性誘導体を含む独自の構造クラスの親化合物である。[3] [9]有機化学において、アンフェタミンは1,1'-ビ-2-ナフトールの立体選択的合成のための優れたキラル配位子である。[264]

置換誘導体

アンフェタミンの置換誘導体、または「置換アンフェタミン」は、アンフェタミンを「骨格」として含む広範な化学物質です。[3] [50] [265]具体的には、この化学物質クラスには、アンフェタミンのコア構造の1つ以上の水素原子を置換基で置き換えることによって形成される誘導体化合物が含まれます。[3] [50] [266]このクラスには、アンフェタミン自体、メタンフェタミンなどの覚醒剤、MDMAなどのセロトニン作動性共感物質、エフェドリンなどの充血除去薬など、その他のサブグループが含まれます。[3] [50] [265]

合成

1887年に最初の合成法が報告されて以来、[267]アンフェタミンの合成経路は数多く開発されてきた。[268] [269]合法および違法を問わず、アンフェタミンの合成経路として最も一般的なのは、ロイカート反応（方法1）として知られる非金属還元反応である。[49] [270]第一段階では、フェニルアセトンとホルムアミドを反応させ、還元剤としてギ酸またはホルムアミド自体を加えることで、 N-ホルミルアンフェタミンが得られる。この中間体は次に塩酸を用いて加水分解され、続いて塩基性化され、有機溶媒で抽出、濃縮、蒸留されて遊離塩基が得られる。遊離塩基を有機溶媒に溶解し、硫酸を加えると、アンフェタミンが硫酸塩として沈殿する。[270] [271]

アンフェタミンの2つのエナンチオマーを分離するためのキラル分割法が数多く開発されている。 [268]例えば、ラセミ体のアンフェタミンをd-酒石酸で処理するとジアステレオマー塩が得られ、これを分別結晶化することでデキストロアンフェタミンが得られる。[272]キラル分割は、光学的に純粋なアンフェタミンを大規模に得るための最も経済的な方法である。[273]さらに、アンフェタミンのエナンチオ選択的合成法もいくつか開発されている。例えば、光学的に純粋な ( R )-1-フェニルエタナミンをフェニルアセトンと縮合させることで、キラルなシッフ塩基が得られる。重要な工程では、この中間体を触媒水素化によって還元し、アミノ基のα位の炭素原子にキラリティーを移動させる。水素化によってベンジルアミン結合が切断され、光学的に純粋なデキストロアンフェタミンが得られる。[273]

アンフェタミンの合成には、古典的な有機反応に基づく代替経路が数多く開発されている。[268] [269]一例として、ベンゼンを塩化アリルでアルキル化してβ-クロロプロピルベンゼンを得るフリーデル・クラフツ反応がある。これをアンモニアと反応させてラセミ体のアンフェタミンを得る（方法 2）。[274]もう 1 つの例として、リッター反応を用いる（方法 3）。この経路では、アリルベンゼンを硫酸中のアセトニトリルと反応させて有機硫酸塩を得、これを水酸化ナトリウムで処理してアセトアミド中間体を経てアンフェタミンを得る。[275] [276] 3 番目の経路では、エチル 3-オキソブタノエートから出発し、これをメチルヨウ化物と続いてベンジルクロリドでアルキル化することで、2-メチル-3-フェニルプロパン酸に変換できる。この合成中間体はホフマン転位またはクルチウス転位（方法4）のいずれかを用いてアンフェタミンに変換することができる。[277]

アンフェタミン合成の多くは、ニトロ基、イミン基、オキシム基、またはその他の窒素含有官能基の還元を特徴としている。[269]その一例としては、ベンズアルデヒドとニトロエタンのクネーベナーゲル縮合によりフェニル-2-ニトロプロペンが得られる。この中間体の二重結合とニトロ基は、接触水素化または水素化アルミニウムリチウム処理（方法5）によって還元される。 [270] [278]別の方法としては、フェニルアセトンとアンモニアの反応でイミン中間体が得られ、これをパラジウム触媒または水素化アルミニウムリチウムを用いて水素で第一級アミンに還元する（方法6）[270] 。

体液中の検出

アンフェタミンは、スポーツ、雇用、中毒診断、法医学のための薬物検査の一環として、尿や血液で頻繁に測定されています。 [出典 20]アンフェタミン検査の最も一般的な形式である免疫測定などの技術は、多くの交感神経刺激薬と交差反応する可能性があります。[282]偽陽性の結果を防ぐために、アンフェタミンに特有のクロマトグラフィー法が採用されています。[283]キラル分離技術は、処方アンフェタミン、処方アンフェタミンのプロドラッグ（セレギリンなど）、レボメタンフェタミンを含む市販薬製品、[注 23]または違法に取得された置換アンフェタミンなど、薬物の出所を区別するために使用できます。[283] [286] [287]ベンツフェタミン、クロベンゾレックス、ファンプロファゾン、フェンプロポレックス、リスデキサンフェタミン、メソカルブ、メタンフェタミン、プレニラミン、セレギリンなど、いくつかの処方薬が代謝物としてアンフェタミンを生成します。 [24] [288] [289]これらの化合物は、薬物検査でアンフェタミンの陽性反応を示す可能性があります。[288] [289]アンフェタミンは、通常、標準的な薬物検査で約24時間しか検出されませんが、高用量では2～4 日間検出されることがあります。[282]

分析法については、ある研究で、アンフェタミンとメタンフェタミンの酵素増幅免疫測定法（EMIT）は、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法よりも偽陽性が多くなる可能性があることが指摘されている。[286 ]誘導体化剤（S）-（−）-トリフルオロアセチルプロリルクロリドを用いたアンフェタミンとメタンフェタミンのガスクロマトグラフィー-質量分析（GC-MS）により、尿中のメタンフェタミンの検出が可能となる。[283]キラル誘導体化剤モッシャー酸塩化物を用いたアンフェタミンとメタンフェタミンのGC-MSにより、尿中のデキストロアンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの両方の検出が可能となる。[283]したがって、後者の方法は、他の方法で陽性反応を示したサンプルに使用して、薬物のさまざまな発生源を区別するのに役立つ可能性がある。[283]

歴史、社会、文化

アンフェタミンは1887年にドイツでルーマニアの化学者ラザール・エデレアヌによって初めて合成され、フェニルイソプロピルアミンと名付けられました。[267] [291] [292]その興奮作用は1927年にゴードン・アレスによって独立して再合成され、交感神経刺激作用があると報告されるまで不明でした。[292]アンフェタミンは1933年後半にスミス・クライン・アンド・フレンチ社がベンゼドリンというブランド名で吸入器として鼻詰まり除去薬として販売し始めるまで医療用途はありませんでした。[29] 3年後には硫酸ベンゼドリンが導入され、ナルコレプシー、肥満、低血圧、性欲減退、慢性疼痛など、さまざまな病状の治療に使用されました。[51] [29]第二次世界大戦中、アンフェタミンとメタンフェタミンは興奮作用とパフォーマンス向上作用のために連合国軍と枢軸国軍の両方で広く使用されました。 [267] [293] [294]この薬物の中毒性が知られるようになると、政府はアンフェタミンの販売を厳しく規制し始めました。[267]例えば、1970年代初頭の米国では、アンフェタミンは規制物質法の下でスケジュールIIの規制物質になりました。[7]政府の厳格な規制にもかかわらず、アンフェタミンは、作家、 [295]音楽家、[296]数学者、[297]スポーツ選手など、さまざまな背景を持つ人々によって合法的または違法に使用されてきました。[27]

アンフェタミンは秘密の研究所で違法に合成され、主にヨーロッパ諸国の闇市場で販売されています。 [298] 2018年、欧州連合（EU）加盟国では、 15歳から64歳までの成人1190万人が人生で少なくとも一度はアンフェタミンまたはメタンフェタミンを使用しており、過去1年間にどちらかを使用した人は170万人に上ります。[299] 2012年には、  EU加盟国で約5.9トンの違法アンフェタミンが押収されました。 [300] 同時期のEU内での違法アンフェタミンの「ストリート価格」は1グラムあたり6ユーロから38ユーロの範囲でした。 [300]ヨーロッパ以外では、アンフェタミンの違法市場はメタンフェタミンやMDMAの市場よりもはるかに小さいです。[298]

1971年の国際連合向精神薬条約の結果、アンフェタミンは条約で定義されているスケジュールIIの規制薬物となり、締約国183カ国すべてで規制されています。[30]その結果、ほとんどの国で厳しく規制されています。[301] [302]韓国や日本など一部の国では、医療用であっても代替アンフェタミンを禁止しています。 [303] [304]ブラジル（クラスA3）、[305]カナダ（スケジュールI薬物）、[306]オランダ（リストI薬物）、[307]米国（スケジュールII薬物）、[7]オーストラリア（スケジュール8）、[308]タイ（カテゴリ1麻薬）、[309]英国（クラスB薬物）[310]などの他の国では、アンフェタミンは医療用として使用することが許可されている制限的な国家薬物スケジュールにあります。[298] [31

医薬品

現在市販されているアンフェタミン製剤の中には、アデロール、アデロールXR、マイデイス、[注1]、アデニスER、アデニスXR-ODT、ダイアナベルXR、エベケオ、エベケオODTといった商品名で販売されているものなど、両方のエナンチオマーを含むものがいくつかあります。これらのうち、エベケオ（エベケオODTを含む）は、ラセミ体アンフェタミン（硫酸アンフェタミン）のみを含む唯一の製品であり、したがって、その活性部分を単に「アンフェタミン」と正確に呼べる唯一の製品です。[1] [35] [123]デキストロアンフェタミンは、デキセドリンおよびゼンゼディという商品名で販売されており、現在入手可能な唯一のエナンチオマー純粋なアンフェタミン製品です。デキストロアンフェタミンのプロドラッグであるリスデキサンフェタミンも入手可能であり、ビバンセという商品名で販売されています。リスデキサンフェタミンはプロドラッグであるため、デキストロアンフェタミンとは構造が異なり、デキストロアンフェタミンに代謝されるまで不活性である。[37] [243]ラセミアンフェタミンの遊離塩基は、以前はベンゼドリン、サイケドリン、およびシンパテドリンとして利用可能であった。[24]レボアンフェタミンは、以前はシドリルとして利用可能であった。[24]現在のアンフェタミン医薬品の多くは、遊離塩基の揮発性が比較的高いため、塩である。 [24] [37] [49]しかし、遊離塩基で構成される経口懸濁液と口腔内崩壊錠（ODT）の剤形は、それぞれ2015年と2016年に導入された。[123] [311] [312]現在のブランドとそのジェネリック同等品のいくつかを以下に示す。

注記

  1. ^ ab アデロールやマイデイズなどの混合アンフェタミン塩製品はラセミアンフェタミンではなく、ラセミ体とデキストロアンフェタミンを等量ずつ混合した混合物です。混合物の詳細については「混合アンフェタミン塩」を、市販されている様々なアンフェタミン鏡像
    異性体混合物についてはこのセクションを参照してください。
  2. ^ アンフェタミンは、α-メチルフェネチルアミンから短縮されたものです。同義語および別綴りには、1-フェニルプロパン-2-アミン（IUPAC名）、α-メチルフェネチルアミン、アンフェタミン（国際一般名[INN]）、β-フェニルイソプロピルアミン、チラミン、スピードなどがあります。[21] [9] [22]
  3. ^ エナンチオマーは互いに鏡像関係にある分子であり、構造的には同一だが、向きが反対である。[23]レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンは、それぞれL-アンフェタミンまたはレバムフェタミン（INN）、D-アンフェタミン
    またはデキサンフェタミン（INN）としても知られている。[21]
  4. ^ 本稿では、アデロールというブランド名を、その成分であるアンフェタミン4塩混合物（デキストロアンフェタミン硫酸塩25%、デキストロアンフェタミンサッカラート25%、アンフェタミン硫酸塩25%、アンフェタミンアスパラギン酸塩25%）を指すために使用しています。4つの有効成分すべてを列挙したこの一般名は、長すぎるため、使用しないでください。 [37]
  5. ^ 「アンフェタミン」という用語も化学クラスを指すが、置換アンフェタミンとは異なり、[3]「アンフェタミン」クラスは学術文献において標準化された定義を持たない。[17]このクラスのより限定的な定義の一つは、アンフェタミンとメタンフェタミンのラセミ体とエナンチオマーのみを含む。[17]このクラスの最も一般的な定義は、薬理学的および構造的に関連する広範な化合物を包含する。[17]
    複数形の使用による混乱を避けるため、本稿ではラセミアンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロアンフェタミンを指す場合に「アンフェタミン」および「アンフェタミン」という用語のみを使用し、「置換アンフェタミン」という用語をその構造クラスに限って用いる。
  6. ^ 長期にわたる継続的な刺激療法により有意に改善したアウトカムの割合が最も高いADHD関連アウトカム領域には、学業（学業アウトカムの約55％が改善）、運転（運転アウトカムの100％が改善）、非医療用薬物使用（依存症関連アウトカムの47％が改善）、肥満（肥満関連アウトカムの約65％が改善）、自尊心（自尊心アウトカムの50％が改善）、社会的機能（社会的機能アウトカムの67％が改善）などがある。[58]長期にわたる刺激療法によるアウトカム改善の効果サイズが

    最も大きいのは、学業（例：成績平均点、達成度テストの点数、教育年数、教育レベル）、自尊心（例：自尊心質問票評価、自殺未遂の回数、自殺率）、社会的機能（例：仲間推薦スコア、社会的スキル、仲間、家族、恋愛関係の質）に関わる領域である。[58] ADHDに対する長期併用療法（すなわち、刺激薬と行動療法の両方を用いた治療）は、長期刺激薬療法単独と比較して、転帰改善の効果サイズがさらに大きくなり、各領域における転帰の改善割合も大きくなります。[58]これらの知見は、2025年に行われた青少年に対する介入に関するレビューによってさらに裏付けられ、薬物療法と認知行動療法（CBT）は相補的な効果をもたらすという結論が出されました。薬物療法は中核症状に対して短期的に高い効果を示しましたが、CBTは併用療法の一部として使用された場合、機能障害と実行能力に中程度から強い、そして時には長期的な改善をもたらしました。[59]
  7. ^ コクランレビューはランダム化比較試験の高品質なメタ分析システマティックレビューである。[66]
  8. ^ コクランレビューでは副作用のみによる治療中止率が高いことが観察されているのとは対照的に、この数字は中止のあらゆる原因（例えば、治療効果の不十分な認識など）を表している。[69]
  9. ^ 米国食品医薬品局（USFDA）が支持する声明は処方情報に基づいており、これは製造業者の著作権で保護された知的財産であり、米国食品医薬品局（USFDA）によって承認されています。米国食品医薬品局（USFDA）の禁忌は、必ずしも医療行為を制限することを意図したものではなく、製薬会社の主張を制限することを意図したものです。[118]
  10. ^ ある調査によると、アンフェタミンは、処方医から毎日薬を受け取ることを要求するなど、適切な薬物管理が採用されている限り、乱用歴のある個人に処方することができる。[24]
  11. ^ 身長や体重の増加が正常範囲を下回る場合、刺激療法を一時的に中断すると、正常レベルへのリバウンドが起こることが予想される。[44] [57] [122] 3年間の継続的な刺激療法による最終的な成人身長の平均減少は2cmである。[122]
  12. ^転写因子は特定の遺伝子の 発現を増加または減少させるタンパク質である。[151]
  13. ^ 簡単に言えば、この必要かつ十分な関係とは、側坐核における ΔFosB の過剰発現と依存症関連の行動および神経適応が常に一緒に起こり、単独では決して起こらないことを意味します。
  14. ^ NMDA受容体は電圧依存性のリガンド依存性イオンチャネルであり、イオンチャネルを開くにはグルタミン酸と共アゴニスト（D-セリンまたはグリシン）の同時結合を必要とする。 [165]
  15. ^ このレビューでは、L-アスパラギン酸マグネシウムと塩化マグネシウムが依存性行動に大きな変化をもたらすことが示唆されているが、[142]他の形態のマグネシウムについては言及されていない。
  16. ^ 95% 信頼区間は、実際の死亡者数が 3,425 〜 4,145 人の間にある可能性が 95% あることを示しています。
  17. ^ ヒトドーパミントランスポーター（hDAT）には、高親和性、細胞外、アロステリック Zn 2+（亜鉛イオン）結合部位があり、亜鉛が結合するとドーパミンの再取り込みを阻害し、アンフェタミン誘発性のhDATの内在化を阻害し、アンフェタミン誘発性のドーパミン流出を増幅します。[182] [183]​​ [184] [185]ヒトセロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターには亜鉛結合部位がありません。[184]
  18. ^ 中脳辺縁系ドーパミンニューロンはDATとともにグルタミン酸トランスポーターEAAT3を共発現しており、アンフェタミン誘導性EAAT3の内在化が中脳辺縁系経路におけるグルタミン酸シグナル伝達に影響を与えることを可能にする。[195] [198]
  19. ^ アンフェタミンは受容体タンパク質標的であるTAAR1および未だ同定されていない生体分子標的と相互作用し、シグナル伝達カスケードを開始してセカンドメッセンジャーを生成し、タンパク質キナーゼを活性化する。[199]活性化されたキナーゼはそれぞれのトランスポーターをリン酸化することで、トランスポータータンパク質の構造変化を引き起こし、その機能を変化させ、ドーパミンシナプスにおけるドーパミン/グルタミン酸神経伝達に影響を与える。[198] [200]
  20. ^ 4-ヒドロキシアンフェタミンは、試験管内試験でドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）によって4-ヒドロキシノルエフェドリンに代謝されることが示されており、生体内でも同様に代謝されると推定されている。[3] [249]ヒトにおける血清DBH濃度の4-ヒドロキシアンフェタミン代謝への影響を測定した研究の証拠は、異なる酵素が4-ヒドロキシアンフェタミンから4-ヒドロキシノルエフェドリンへの変換を媒介する可能性があることを示唆している。[249] [251]しかし、動物実験からの他の証拠は、この反応が脳内のノルアドレナリンニューロン内のシナプス小胞内のDBHによって触媒されることを示唆している。 [252] [253]
  21. ^ マイクロバイオームの構成と微生物濃度は、解剖学的部位によって大きく異なります。[254] [255]ヒトの大腸液は、解剖学的部位の中で最も高い微生物濃度を有し、1mlあたり約1兆（10^12）個の細菌細胞が含まれています。[254]
  22. ^ エナンチオマーは互いに鏡像関係にある分子であり、構造的には同じだが、向きが反対である。[23]
  23. ^ アメリカ合衆国の一部の市販の吸入器の有効成分はレボメタンフェタミン（INNおよびUSANはレボメタンフェタミン）として記載されている。[284] [285]
  24. ^ 均一性を保つために、モル質量はLenntech分子量計算機[322]を使用して計算され、公表されている医薬品値の0.01g/mol以内であった。
  25. ^ アンフェタミン塩基の割合 = 分子量（塩基） /総分子量。アデロールのアンフェタミン塩基の割合 = 成分の割合の合計 / 4。
  26. ^ 用量 = (1 / アンフェタミン塩基の割合) × スケーリング係数 = (分子量総量/ 分子量塩基) × スケーリング係数。この列の値は、デキストロアンフェタミン硫酸塩30mg用量を基準にスケーリングされています。これらの薬剤間の薬理学的差異（例えば、放出、吸収、変換、濃度、エナンチオマーの作用の違い、半減期など）により、記載されている値は等効力用量とみなすべきではありません。
画像の凡例
  1. ^
      イオンチャネル
      Gタンパク質と関連する受容体
      （文字色）転写因子

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    覚醒剤デキストロアンフェタミン製剤
    デキセドリン [ピーク：2～3時間] [持続時間：5～6時間] ...
    アデロール [ピーク：2～3時間] [持続時間：5～7時間]
    デキセドリンスパンスル [ピーク：7～8時間] [持続時間：12時間] ...
    アデロールXR [ピーク：7～8時間] [持続時間：12時間]
    ビバンセ [ピーク：3～4時間] [持続時間：12時間]
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    図3：治療の種類と結果グループ別の治療効果
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  81. ^ ab Prus AJ (2018). 「第6章 精神刺激薬」. 『薬物と行動の神経科学：精神薬理学入門』（第2版）. ロサンゼルス: SAGE. pp.  315–20 . ISBN 978-1-5063-3894-1コカイン・アンフェタミン調節転写産物（CART）は、精神刺激薬の投与後に産生されるペプチド神経伝達物質です。精神刺激薬の急性投与はCART遺伝子の活性化を引き起こし、CARTペプチドの合成を促します。CARTペプチドは軸索終末内の小胞に貯蔵されます。…精神刺激薬は、食欲調節の重要な部位である視床下部への作用を通じて空腹感を軽減します。視床下部では、ドーパミン放出の増加が食欲抑制に寄与します。CARTは空腹感にも関与しています。視床下部では、CARTは食欲抑制ホルモンであるレプチンによって活性化されます。
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  87. ^ abc Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). 「第13章 睡眠と覚醒」.分子神経薬理学：臨床神経科学の基礎（第3版）. McGraw-Hill Medical. p. 521. ISBN 978-0-07-182770-6ARASは、第6章で解説した4つの主要なモノアミン作動性経路を含む、いくつかの異なる回路から構成されています。ノルエピネフリン経路はLCおよび関連する脳幹核に由来し、セロトニン作動性ニューロンは同じく脳幹内のRNに由来し、ドーパミン作動性ニューロンは腹側被蓋野（VTA）に由来し、ヒスタミン作動性経路は後部視床下部の結節乳頭核（TMN）のニューロンに由来します。第6章で解説したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合体から脳全体に広く投射しています。ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンはそれぞれ複雑な調節機能を有し、一般的に覚醒を促進します。脳幹のPTもARASの重要な構成要素です。前述の通り、PTコリン作動性ニューロン（REMオン細胞）の活動はREM睡眠を促進します。覚醒中は、REMオン細胞はARASノルエピネフリンおよびセロトニンニューロンのサブセットであるREMオフ細胞によって抑制されます。
  88. ^ Shneerson JM (2009). 睡眠医学：睡眠とその障害に関するガイド（第2版）. John Wiley & Sons. p. 81. ISBN 978-1-4051-7851-8全てのアンフェタミンは、ドーパミン、ノルアドレナリン、および5-HTシナプスの活動を増強します。これらは、既成伝達物質のシナプス前放出を引き起こし、また、ドーパミンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。これらの作用は、脳幹上行性網様体賦活系と大脳皮質において最も顕著です。
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    図2：精神刺激薬誘発シグナル伝達イベント
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    図4: 遺伝子発現の薬物制御におけるエピジェネティックな基盤
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    乱用用量のように十分な量に達すると、アンフェタミンはDAとNEの両方に対する小胞トランスポーター（VMAT2）の競合的阻害剤でもあります。アンフェタミンがシナプス小胞にヒッチハイクすると、そこでDAが置換され、DAの大量放出を引き起こします。 DAがシナプス前ニューロンの細胞質に蓄積すると、DATの方向が逆転し、細胞内DAがシナプスに流入するとともに、シナプス前チャネルが開き、さらにDAがシナプスに大量に放出されます。高用量アンフェタミンのこれらの薬理作用は、ADHDにおける治療効果とは関連していませんが、アンフェタミン乱用における強化、報酬、多幸感と関連しています。…
    アンフェタミンのD体異性体はL体異性体よりもDAT結合に対して強力ですが、NET結合に対する作用はD体とL体のアンフェタミン異性体で同等です。したがって、ADHD治療に使用される低用量の治療用量において、D体アンフェタミン製剤はDATに対して比較的強い作用を示します。
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    また、アンフェタミンは微量アミン関連受容体1（TAAR1）を刺激することにより、モノアミン神経伝達を間接的に増強することができます（Underhill et al. 2021）。 TAAR1は細胞内Gタンパク質共役受容体（GPCR）であり、DATと興奮性アミノ酸トランスポーター3（EAAT3）の両方のエンドサイトーシスを促進する活性を有する。DATのエンドサイトーシスは、前述のメカニズムと相まって、ドーパミン作動性神経伝達の増強に寄与する。…
    アンフェタミンはプロテインキナーゼA（PKA）の活性も刺激し、それがRhoAの活性を阻害し、結果としてDATの内在化を減少させることに留意する必要がある。
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    微小透析を用いた解析により、TAAR1ノックアウトマウスでは、線条体においてAMPH誘発性のドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン濃度が上昇することが示されました（Lindemann et al. 2008; Wolinsky et al. 2007）。前述のように、精神刺激薬であるアンフェタミンはTAAR1アゴニストです。これらの研究は、アンフェタミンが野生型動物においてTAAR1を活性化し、アンフェタミンに対する行動反応を減弱させることを示唆している可能性があります。
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