ハンチントン病

ハンチントン病
その他の名前ハンチントン舞踏病
黄色に着色された複数のニューロンは、中央の大きな核から24本もの触手が枝分かれしており、手前のニューロンの核には直径の約4分の1のオレンジ色の塊が含まれている。
病気の過程の一部として発生する 封入体（オレンジ色）を伴う中型有棘ニューロン（黄色）の編集された顕微鏡画像（画像幅360 μm）
専門神経学
症状協調運動や歩行、気分、精神能力などの運動能力の問題[ 1 ] [ 2 ]
合併症肺炎、心臓病、転倒による身体的損傷、自殺[ 3 ]
通常の発症30～50歳[ 4 ]
間隔長期的[ 4 ]
原因遺伝性（継承または新たな突然変異）[ 4 ]
診断方法遺伝子検査[ 5 ]
鑑別診断シデナム舞踏病、良性遺伝性舞踏病、狼瘡、腫瘍随伴症候群、ウィルソン病[ 6 ]
処理支持療法[ 2 ]
薬テトラベナジン[ 3 ]
予後症状発現から15～20年で必ず致命的となる[ 4 ]
頻度10万人中4～15人（ヨーロッパ系）[ 1 ]
名前の由来ジョージ・ハンティントン

ハンチントン病（HD）はハンチントン舞踏病としても知られ、通常は遺伝性の致死的な神経変性疾患です[ 7 ]。[ 8 ]典型的には、進行性の精神症状、認知症状、運動症状の3つの症状として現れます。[ 9 ]最も初期の症状は、多くの場合、気分や精神的/精神能力に関する微妙な問題であり、多くの人では運動症状に先行します。[ 10 ] [ 1 ]一般的な協調運動障害や不安定な歩行などの決定的な身体症状が最終的に続きます。[ 2 ]時間の経過とともに、脳の基底核領域が徐々に損傷されます。[ 11 ]

この病気は、主に舞踏病として知られる特有の多動性運動障害を特徴とする。[ 12 ] [ 13 ]舞踏病は典型的には、協調性のない、不随意な、「ダンスのような」体の動きとして現れ、病気が進行するにつれて、より顕著になる。[ 1 ]身体能力は徐々に低下し、協調運動が困難になり、話すこともできなくなる。[ 1 ] [ 2 ]精神能力は一般的に、認知症、うつ病、無関心、衝動性へと低下する。 [ 10 ] [ 14 ] [ 3 ]具体的な症状は症例によって多少異なる。[ 1 ]症状はどの年齢でも発症する可能性がありますが、通常は40歳前後で初めて見られます。[ 14 ] [ 10 ] [ 3 ] [ 4 ]この病気は、世代が進むごとにより早期に発症する可能性があります。[ 1 ]症例の約8％は20歳未満で発症し、若年性HDとして知られており、典型的には舞踏病の症状ではなくパーキンソン病の症状である緩徐な運動を呈する。 [ 3 ]

HD は、ハンチンチンタンパク質をコードするハンチンチン遺伝子( HTT ) の変異をもつ罹患親から遺伝するのが一般的です。[ 4 ]しかし、症例の最大 10% は新しい変異が原因です。[ 1 ]ハンチンチンタンパク質をコードする遺伝子のCAG リピートの拡大(トリヌクレオチド リピート拡大として知られる) により、異常な変異タンパク質 (mHTT) が生じ、これがさまざまなメカニズムを通じて徐々に脳細胞を損傷します。 [ 8 ] [ 15 ]この変異タンパク質は優性であるため、片方の親がこの形質の保因者であれば、その子が HD を発症する可能性があります。診断は遺伝子検査によって行われ、症状の有無にかかわらずいつでも行うことができます。[ 5 ]この事実は、個人が検査を選択できるほど成熟しているとみなされる年齢、親が子供に検査を受けさせる権利があるかどうか、検査結果の機密性と開示の管理など、いくつかの倫理的議論を引き起こします。[ 2 ]

HD の治療法はわかっておらず、後期にはフルタイムの介護が必要となる。[ 2 ]治療により一部の症状を緩和し、生活の質を改善できる可能性がある。[ 3 ]運動障害の治療に関する最良のエビデンスはテトラベナジンによるものである。[ 3 ] HD は、ヨーロッパ系の人 10 万人中約 4～15 人が罹患している。[ 1 ] [ 3 ]フィンランド人や日本人ではまれであるが、アフリカでの発生率は不明である。[ 3 ]この疾患は男性と女性に等しく発症する。[ 3 ]肺炎、心臓病、転倒による身体的損傷などの合併症により、平均余命は短縮する。HD 患者の最終的な死因としては、致死性の誤嚥性肺炎がよく挙げられる。[ 16 ] [ 14 ] [ 3 ]症例の約 9% は自殺で死亡している。[ 3 ]死亡は通常、病気が最初に発見されてから15～20年で起こります。[ 4 ]

この病気に関する最も古い記述は、1841年にアメリカの医師チャールズ・オスカー・ウォーターズによってなされた。[ 17 ]この症状は1872年にアメリカの医師ジョージ・ハンチントンによってさらに詳細に記述された。[ 17 ]遺伝的根拠は、遺伝性疾患財団が主導する国際共同研究によって1993年に発見された。[ 18 ] [ 19 ]研究支援組織は、一般の認識を高め、患者とその家族を支援し、研究を促進するために、1960年代後半に設立され始めた。[ 19 ] [ 20 ]研究の方向性には、病気の正確なメカニズムの解明、研究を支援するための動物モデルの改良、症状を治療したり病気の進行を遅らせたりするための薬剤とその投与の試験、損傷または失われたニューロンの置換を目的とした幹細胞療法などの手順の研究などがある。 [ 18 ]

兆候と症状

ハンチントン病の兆候や症状は、 30歳から50歳の間に最も一般的には顕著になりますが、どの年齢でも発症する可能性があります[ 4 ]運動症状、認知症状、精神症状の3つとして現れます。 [ 21 ]早期に発症した場合、若年性ハンチントン病として知られています。[ 22 ]症例の50%で、精神症状が最初に現れます。[ 21 ]これらは運動症状よりも何年も先行することがあります。[ 23 ] [ 24 ]病気の進行は、初期、中期、後期と説明され、それよりも早い前駆期があります。[ 2 ]初期には、微妙な性格の変化、認知や身体能力の問題、易刺激性、気分の変動が起こりますが、これらはすべて気付かれない場合があります。[ 25 ] [ 26 ] HD患者のほぼ全員が最終的には同様の身体症状を呈しますが、認知症状や行動症状の発症、進行、程度は個人差が大きくなります。[ 27 ] [ 28 ]

最も特徴的な初期の身体症状は、舞踏病と呼ばれるぎくしゃくした、ランダムで制御不能な動きです。[ 12 ]多くの人は不随意運動に気づいていないか、不随意運動によって妨げられています。[ 1 ]舞踏病は、最初は、全体的な落ち着きのなさ、小さな無意識のうちに開始または未完了の動作、協調運動の欠如、または眼球運動の遅延として現れることがあります。[ 29 ]これらの軽微な運動異常は通常、運動機能障害のより明らかな兆候の少なくとも 3 年前に発生します。[ 30 ]障害が進行するにつれて、硬直、身もだえする動作、または異常な姿勢などの症状がはっきりと現れます。 [ 29 ]これらは、脳内で運動を司るシステムが影響を受けている兆候です。[ 31 ]精神運動機能は次第に障害され、筋肉の制御を必要とするすべての動作が影響を受けます。硬直や筋肉の拘縮など、筋肉の制御が影響を受けると、ジストニアとして知られています。ジストニアは神経性の多動性運動障害で、体をねじったり反復したりする動きが震えに似ていることがあります。一般的な症状としては、身体の不安定さ、異常な表情、咀嚼・嚥下・発話の困難などが挙げられます。[ 29 ]睡眠障害や体重減少も関連症状であり、摂食障害は体重減少や​​栄養失調につながることがあります。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]若年性HDは一般的に認知機能の低下が激しいほど進行が速く、舞踏運動はみられるとしても短期間です。若年性HDでは、ウェストファルス型の緩慢な動作、固縮、震えがより典型的に見られ、発作も同様です。[ 29 ] [ 32 ]

認知能力は徐々に低下し、一般的に認知症へと進行する傾向があります。[ 3 ]特に影響を受けるのは実行機能で、これには計画、認知的柔軟性、抽象的思考、規則の獲得、適切な行動の開始、不適切な行動の抑制が含まれます。さまざまな認知障害には、課題への集中の困難、柔軟性の欠如、衝動性の欠如、自分の行動や能力に対する認識の欠如、新しい情報の学習や処理の困難などがあります。病気が進行するにつれて、記憶障害が現れる傾向があります。報告されている障害は、短期記憶障害から長期記憶障害まで多岐にわたり、エピソード記憶（自分の生活の記憶）、手続き記憶（活動を実行する方法に関する身体の記憶）、作業記憶の障害が含まれます。[ 31 ]

報告されている神経精神医学的徴候は、不安、抑うつ、感情表現の減少、自己中心性、攻撃性、強迫行動、幻覚・妄想である。[ 35 ]その他の一般的な精神疾患には、強迫性障害、躁病、不眠症、双極性障害が含まれる。他人の否定的な表現を認識することの困難も観察されている。[ 31 ]これらの症状の有病率は研究間で大きく異なり、精神疾患の生涯有病率は33～76％と推定されている。[ 35 ]多くのHD患者とその家族にとって、これらの症状は疾患の最も苦痛な側面であり、日常生活に影響を及ぼし、施設入所の理由となることが多い。[ 35 ] HDにおける早期の行動変化は、自殺のリスク増加につながる。[ 12 ]多くの場合、舞踏運動、認知機能、感情障害に対する意識が低下しています。[ 36 ]

遺伝学

ハンチントン病は、ハンチンチンタンパク質( HTT ) をコードするハンチンチン遺伝子 (HTT)の最初のエクソンにおけるトリヌクレオチド反復配列の伸長によって引き起こされるトリヌクレオチド反復疾患である。 [ 29 ] HTT はHD 遺伝子、または歴史的にはIT15 (interesting transcript 15)とも呼ばれる。これは、4 番染色体短腕[ 29 ]の 4p16.3 に位置する。HTT のトリヌクレオチド反復領域は主に、アミノ酸グルタミンをコードする CAG で構成されているため、結果として得られるタンパク質にはポリグルタミン領域(ポリQ 領域) が含まれる。[ 37 ]反復回数の長さは個人間で異なり、世代間で変化する可能性がある。この反復セクションの長さが一定の閾値を超えると、変異ハンチンチンタンパク質 (mHTT) が生じる。次に、mHTT は毒性の機能獲得および機能喪失を引き起こし、それが細胞機能に悪影響を及ぼし、疾患につながる。ハンチントン病の変異は遺伝的に優性で、ほぼ完全に浸透しており、どちらかの親から1つの変異HTT対立遺伝子を受け継ぐだけで病気を引き起こすのに十分である。[ 29 ]精子細胞の変異率が高いため、男性は子孫に拡張したHTT対立遺伝子を伝える可能性が高くなります。[ 38 ]

（上） HTT遺伝子の典型的なCAGリピート数とその結果生じる正常なHTTタンパク質、（下）変異HTTタンパク質中のポリグルタミン鎖の拡大につながる疾患を引き起こすCAGリピート数の比較
CAGリピート数に応じたトリヌクレオチドリピートの分類と疾患状態[ 29 ]
繰り返し回数 分類 病気の状態 子孫へのリスク
27歳未満 普通 影響を受けません なし
27～35 中級 影響を受けません 上昇しているが、50%未満
36～39 浸透度の低下 影響を受ける場合と受けない場合があります 50%
40歳以上 完全浸透 影響を受ける 50%

通常、ポリQ領域の反復数は36未満であるため、ハンチンチンの正常な産生と細胞質局在が得られる。 [ 29 ]しかし、36以上の反復では変異ハンチンチン（mHTT）の産生が起こり[ 29 ] 、中型有棘ニューロンの変性が引き起こされる。脳の領域はこれらのタイプのニューロンの量と依存度が異なり、それに応じて影響を受ける。[ 29 ]一般的に、CAG反復数は、このプロセスがどの程度影響を受けるかに関連し、症状発現年齢の変動の約60％を占める。残りの変動は、HDのメカニズムを修正する環境やその他の遺伝子に起因している。[ 29 ]約36～39回の反復では、疾患の浸透率が低下し、発現がはるかに遅くなり、症状の進行も遅くなる。場合によっては、発現が非常に遅く、症状に気付かないこともある。[ 29 ]反復数が非常に多い（60以上）場合、HDは20歳未満で発症する可能性があり、若年性HDと呼ばれます。若年性HDは典型的にはウェストファル型であり、動作の緩慢さ、筋固縮、振戦を特徴とします。これはHD保因者の約7%を占めます。[ 39 ] [ 40 ]

継承

遺伝子を持つ父親と影響を受けていない母親から生まれた子孫の一部が影響を受けることを示す図。影響を受けた父親には、影響を受ける子孫もいる。影響を受けていない母親からは、影響を受ける子孫は生まれない。
ハンチントン病は常染色体優性遺伝形式で遺伝します。子孫が罹患遺伝子を受け継ぐ確率は50%です。遺伝は性別に依存せず、表現型は世代を超えて受け継がれません。

ハンチントン病は常染色体優性遺伝であり、罹患した人は通常、罹患した親から、伸長したトリヌクレオチド反復配列（変異アレル）を持つ遺伝子のコピーを1つ受け継ぎます。 [ 29 ]変異の浸透率は非常に高いため、遺伝子の変異コピーを持つ人はハンチントン病を発症します。このタイプの遺伝パターンでは、罹患した人の子孫はそれぞれ50%の確率で変異アレルを受け継ぎ、ハンチントン病を発症します（図参照）。ハンチンチン遺伝子はX染色体にもY染色体にも存在しないため、この確率は性別に依存しません。[ 41 ] [ 42 ]

28 を超えるトリヌクレオチド CAG 反復は複製中に不安定であり、この不安定性は反復数の増加に伴って増大する。[ 29 ]このため、世代が進むにつれて、トリヌクレオチド反復の正確なコピーが複製されるのではなく、新たな拡張が生じる（動的突然変異）。 [ 29 ]これにより、世代が進むにつれて反復数が変化するため、反復数が「中間」 (28–35)、つまり「浸透度が低い」(36–40) 親は、反復数が増加した遺伝子のコピーを受け継いで、完全に浸透した HD を引き起こす可能性がある。[ 29 ]反復数の増加によって世代が進むにつれて発症年齢が若くなり、病気の重症度が高くなることは、遺伝的促進として知られている。[ 1 ]不安定性は卵子形成よりも精子形成の方が大きい。[ 29 ]母性遺伝の対立遺伝子は通常、同様の繰り返し長さであるのに対し、父性遺伝の対立遺伝子は長さが増加する可能性が高い。[ 29 ] [ 43 ]ハンチントン病が、両親のどちらも36を超えるCAG繰り返しを持たない新たな変異によって引き起こされることはまれである。[ 44 ]

両親ともにHD遺伝子が伸長しているという稀な状況では、リスクは75%に上昇し、どちらかの親が2つの遺伝子を伸長させている場合はリスクは100%となります。両方の遺伝子が影響を受けている人は稀です。かつてHDは、2つ目の変異遺伝子の保有が症状や進行に影響を与えない唯一の疾患と考えられていましたが[ 45 ] 、その後、表現型や進行速度に影響を与える可能性があることが判明しました[ 29 ] [ 46 ] 。

メカニズム

ハンチンチンタンパク質（HTT）は100種類以上のタンパク質と相互作用し、多様な機能を持つと考えられています。[ 47 ]変異タンパク質（mHTT）の挙動は完全には解明されていませんが、特定の細胞種、特に脳細胞に対して毒性を示します。初期の損傷は皮質下基底核、最初は線条体に最も顕著に現れますが、病気が進行するにつれて、大脳皮質の領域を含む脳の他の領域も影響を受けます。初期症状は線条体とその皮質接続の機能、すなわち運動、気分、高次認知機能の制御に起因します。[ 29 ] HDではDNAメチル化も変化するようです。[ 48 ]

2025年、ハーバード大学とMITに所属する科学者たちは、症状の発症メカニズムを検証した研究を発表しました。その結果、転写後のDNAミスマッチ修復過程におけるエラーの蓄積により、反復トリヌクレオチド配列の長さが加齢とともに増加し、反復数が150を超えると毒性を発揮することが分かりました。[ 49 ]

ハンチンチン機能

HTT はすべての細胞に発現しており、脳と精巣に最も高濃度で存在し、肝臓、心臓、肺にも中程度に存在します。その機能の全容はまだ解明されていませんが、HTT は転写、細胞シグナル伝達、細胞内輸送に関与するタンパク質と相互作用します。[ 50 ]遺伝子組み換え動物の研究では、野生型 HTT は胚発生に不可欠であり、遺伝子が完全に欠損すると胚が死亡することが明らかになっています。[ 51 ] HTT は成熟ニューロンの保護的役割も果たしており、脳由来神経栄養因子の産生を調節し、シナプス小胞輸送とシナプス伝達をサポートし、ニューロンの遺伝子転写を制御し、カスパーゼなどのアポトーシス酵素を阻害してプログラム細胞死を防ぎます。[ 51 ]これらの保護的役割とは対照的に、タンパク質の変異体（mHTT）は、カスパーゼの活性化を促進するユビキチン-プロテアソーム系を阻害し、神経変性に寄与します。HTTの発現を増加させると脳細胞の生存が促進され、mHTTの影響が改善されますが、HTTの発現を低下させると、それらの影響が悪化する可能性があります。[ 51 ]したがって、この疾患はHTTの発現不足ではなく、体内でのmHTTの毒性のある機能獲得によって 引き起こされると考えられています。 [ 29 ]変異タンパク質は体全体で発現し、脳以外の末梢組織の異常と関連しており、筋萎縮、心不全、耐糖能障害、体重減少、骨粗鬆症、精巣萎縮などがあります。[ 52 ]

細胞の変化

ニューロンの拡大図。大きな中心核を持ち、そこからいくつかの触手が枝分かれし、さらに枝分かれしている。中心核には直径の約4分の1のオレンジ色の塊が含まれている。
HDによって生じた封入体（オレンジ色に染色） を持つニューロンの顕微鏡画像、画像幅250μm

mHTTの毒性作用は、複数の細胞変化を通じてHD病態を発現・誘発する可能性がある。[ 53 ] [ 54 ]変異体（ポリグルタミン伸長）では、タンパク質は切断されやすくなり、ポリグルタミン伸長を含む短い断片が形成される。[ 53 ]これらのタンパク質断片はミスフォールディングや凝集 を起こしやすく、複数のタンパク質由来の非天然ポリグルタミンβ鎖が水素結合でつながった線維状凝集体を形成する。[ 15 ]これらの凝集体は、他のタンパク質沈着疾患で見られるのと同じ基本的なクロスβアミロイド構造を共有している。[ 55 ]時間の経過とともに、凝集体は蓄積して細胞内に封入体を形成し、最終的に神経機能を阻害する。[ 15 ] [ 53 ]封入体は細胞核と細胞質の両方で発見されている。[ 53 ]脳細胞内の封入体は最も初期の病理学的変化の一つであり、いくつかの実験では細胞に毒性があることが判明しているが、他の実験では封入体は体の防御機構の一部として形成され、細胞を保護するのに役立つ可能性があることが示されている。[ 53 ]

mHTTが細胞死を引き起こす経路はいくつか特定されている。これらには、タンパク質の折り畳みを助け、誤って折り畳まれたタンパク質を除去するシャペロンタンパク質への影響、細胞除去プロセスにおいて役割を果たすカスパーゼとの相互作用、神経細胞に対するグルタミンの毒性作用、細胞内エネルギー産生の障害、遺伝子発現への影響などが含まれる。[ 15 ] [ 56 ]

変異ハンチンチンタンパク質はミトコンドリア機能不全において重要な役割を果たすことが分かっている。[ 50 ]ミトコンドリアの電子伝達系 の障害は、酸化ストレスの上昇と活性酸素種の放出につながる可能性がある。[ 57 ]

グルタミンは多量に存在すると興奮毒性を持つことが知られており、多くの細胞構造に損傷を与える可能性があります。HDでは過剰なグルタミンは認められませんが、変性したハンチンチンタンパク質とニューロン内の多くのタンパク質との相互作用により、グルタミンに対する脆弱性が高まります。この脆弱性の高まりが、正常なグルタミンレベルから興奮毒性効果を引き起こすと考えられています。[ 15 ]

CAGリピートの体細胞増殖は、この疾患の進行に関与しています。数十年かけて、HTT遺伝子のCAGリピートは約80コピーまで増殖します。35+ CAG遺伝子座は、リピートを増殖させるさらなるスリップエラーを引き起こします。その後、このプロセスは加速し、数年以内に150コピーに達します。150コピーまでは細胞への顕著な毒性作用はありませんが、150コピーに達すると、多くの遺伝子が徐々に調節不全に陥ります。数ヶ月かけて、中型有棘ニューロンはゆっくりと細胞アイデンティティを失い、最終的に細胞死経路が活性化されます。[ 58 ]

マクロ的な変化

脳と脊髄の一部を側面から見た図。脳の前面は左側、中央には赤と青の塊があり、赤い塊は青い塊と大きく重なり、その左端の領域から始まり、少し先細りして螺旋状に伸び、主要塊の真下の結節で終わる腕がある。
ハンチントン病の初期段階で最もダメージを受ける脳の領域は、尾状核と被殻からなる背側線条体です。

最初、脳の損傷は部位特異的で、皮質下基底核の背側線条体が主に影響を受け、その後、皮質全体が影響を受ける。[ 59 ] [ 60 ]影響を受ける基底核の他の領域には黒質が含まれる。皮質の影響を受けるのは、皮質第3層、第5層、および第6層。また、海馬、小脳のプルキンエ細胞、視床下部の外側結節核、および視床の一部も影響を受けることは明らかである。 [ 29 ]これらの領域は、その構造と含まれるニューロンの種類に応じて影響を受け、細胞を失うにつれてサイズが縮小する。[ 29 ]線条体の中型有棘ニューロン、特に外淡蒼球へ投射するニューロンは最も脆弱であり、内淡蒼球へ投射する介在ニューロンおよび有棘細胞は影響を受けにくい。[ 29 ] [ 61 ] HDはまた、アストロサイトの異常な増加と脳の免疫細胞であるミクログリアの活性化を引き起こす。[ 62 ]

大脳基底核は運動や行動の制御に重要な役割を果たしている。その機能は完全には解明されていないが、理論によれば認知実行システム[ 31 ]と運動回路[ 63 ]の一部であるという。大脳基底核は通常、特定の動作を生み出す多数の回路を抑制している。特定の動作を開始するために、大脳皮質は抑制を解除させる信号を大脳基底核に送る。大脳基底核が損傷すると、抑制の解除や回復が不規則で制御不能になり、その結果、動作の開始がぎこちなくなったり、意図せずに動作が開始されたり、意図した完了前または完了を過ぎて動作が停止したりすることがあります。この領域への蓄積した損傷は、舞踏病と呼ばれるHDに関連する特徴的な不規則な動作、つまりジスキネジアを引き起こします。[ 63 ]基底核は運動を抑制できないため、この病気に罹患した人は必然的に発話能力や食物や液体を飲み込む能力（嚥下障害）が低下します。[ 64 ]

転写調節異常

転写共調節因子であるCREB結合タンパク質（CBP）は、多数のプロモーターにおけるコアクチベーターとして生存経路の遺伝子の転写を活性化するため、細胞機能に不可欠です。[ 56 ] CBPにはアセチルトランスフェラーゼドメインが含まれており、HTTはポリグルタミン含有ドメインを介してこれに結合します。[ 65 ]ハンチントン病患者の剖検脳では、CBPの量が信じられないほど減少していることも発見されています。[ 66 ]さらに、CBPが過剰発現すると、ポリグルタミン誘発性の細胞死が減少し、CBPがハンチントン病やニューロン全般において重要な役割を果たしていることがさらに実証されています。[ 56 ]

診断

HDの発症は、この疾患に特有の身体症状の出現後に診断できます。[ 29 ] HDの家族歴がない場合、遺伝子検査によって身体診断を確定することができます。症状が現れる前であっても、遺伝子検査によって、個人または胎児が、疾患の原因となるHTT遺伝子のトリヌクレオチドリピート（CAG）の拡大コピーを持っているかどうかを確認できます。遺伝カウンセリングは、検査手順全体を通して、また確定診断の影響についてアドバイスとガイダンスを提供するために利用できます。これらの影響には、個人の心理、キャリア、家族計画の決定、親戚、および人間関係への影響が含まれます。2007年時点で、ある研究によると、発症前に検査を受けることができるにもかかわらず、HDを遺伝するリスクのある人のうち、検査を選択するのはわずか5％でした。[ 29 ]

臨床

脳の断面には、波打つ組織とそれらの間に隙間があり、中央付近に 2 つの大きな隙間が均等に配置されています。
HD患者のMRI脳スキャンの冠状断面。尾状核頭部の萎縮、側脳室前角の肥大（真空性水頭症）、および全般性皮質萎縮が認められる[ 67 ]

身体検査は、時には心理検査と組み合わせて行われ、病気の発症が始まったかどうかを判断できます。[ 29 ] 体のいずれかの部分の過度の無意識の動作は、医師の診察を受ける理由となることがよくあります。これらが突然で、タイミングと分布がランダムである場合は、HDの診断を示唆します。認知または行動の症状が最初に診断されるのはまれで、通常は後になってから、または症状がさらに進行したときに初めて認識されます。病気がどの程度進行したかは、運動、行動、認知、および機能の評価に基づく総合的な評価システムを提供する統一ハンチントン病評価スケールを使用して測定できます。[ 68 ] [ 69 ] CTスキャンやMRIスキャンなどの医療画像診断では、右の図に示すように、病気の早期に尾状核の萎縮が見られますが、これらの変化だけではHDの診断にはなりません。病気の進行した段階では脳萎縮が見られることがあります。機能的磁気共鳴画像法（fMRI）や陽電子放出断層撮影法（PET）などの機能的神経画像技術は、身体症状の発症前に脳活動の変化を示すことができるが、実験的なツールであり、臨床的には使用されていない。[ 29 ]

予測遺伝子検査

HDは常染色体優性遺伝形式をとるため、HDを遺伝するリスクのある人は診断を求める強い動機があります。HDの遺伝子検査は、HTTアレルのCAGリピート数を数える血液検査です。[ 70 ]カットオフ値は以下のように設定されています。

  • CAGリピートが40回以上の場合、完全浸透アレル（FPA）が存在します。[ 71 ]「陽性検査」または「陽性結果」は、一般的にこのケースを指します。陽性結果は、症状が現れる数十年前に得られる可能性があるため、診断とはみなされません。しかし、陰性検査は、個人が遺伝子の拡大コピーを保有しておらず、HDを発症しないことを意味します。[ 29 ]この検査により、当初HDを遺伝する確率が50%だった人が、リスクが100%に上昇するか、リスクが排除されるかどうかが分かります。HDの検査で陽性となった人は、症状が現れるまで生き続ければ、生涯のうちにHDを発症します。[ 29 ]
  • 36～39回の反復では、不完全または浸透度が低下したアレル（RPA）が症状を引き起こす可能性があり、通常は成人期後期に発症します。[ 71 ] RPAを持つ人が65歳で症状を発症する最大リスクは60％、75歳では70％です。[ 71 ]
  • 27～35回の反復では、中間対立遺伝子（IA）または大きな正常対立遺伝子は、検査を受けた個人では症状のある疾患とは関連がありませんが、さらに遺伝すると子孫に症状を引き起こす可能性があります。[ 71 ]
  • 26回以下の繰り返しでは、結果はHDとは関連がありません。[ 71 ]

症状が現れる前に検査を受けることは、人生を変える出来事であり、非常に個人的な決断である。[ 29 ] HD の検査を受けることを選択する主な理由は、仕事や家族に関する決断に役立てるためである。[ 29 ]ハンチントン病の予測検査は、連鎖解析（複数の家族メンバーの検査が必要）により 1986 年から、直接変異解析により 1993 年から利用可能になっている。[ 72 ]当時の調査では、リスクのある人の 50～70% が検査を受けることに興味を持っていたが、予測検査が提供されて以来、検査を選択する人は大幅に減少していることが示された。[ 73 ] HD を遺伝するリスクがある人の 95% 以上は、主に治療法がないために検査を進めない。[ 29 ]重要な問題は、最終的に HD を発症するかどうかわからないことに対する個人の不安と、陽性の結果の影響との比較である。[ 29 ]結果にかかわらず、検査を受けてから 2 年後にはストレス レベルは低くなりますが、陽性の結果が出た後は自殺のリスクが高まります。[ 29 ]遺伝でこの障害を受けていないことが判明した人も、影響を受けている家族に対して生存者罪悪感を抱く場合があります。 [ 29 ]検査を検討する際に考慮されるその他の要素には、差別の可能性や、結果が陽性の場合の影響（通常、親が影響を受けた遺伝子を持っており、その人の兄弟姉妹がその遺伝子を受け継ぐリスクがあることを意味します）などがあります。[ 29 ]ある研究では、ハンチントン病のリスクがある人の 46% に遺伝的差別が見られました。これは、健康保険や雇用関係よりも個人的な関係の中で高い割合で発生しました。[ 74 ] HD の遺伝カウンセリングでは、最初の意思決定に必要な情報、助言、サポートを提供でき、その後、選択した場合は検査プロセスのすべての段階を通してサポートを受けることができます。[ 75 ]この検査の影響のため、検査を受けたい患者はハンチントン病に関する情報を提供するカウンセリング セッションを 3 回受けなければなりません。[ 76 ]

HDの遺伝子検査の利用に関するカウンセリングとガイドラインは、常染色体優性小脳性運動失調症など他の遺伝性疾患のモデルとなっている。[ 29 ] [ 77 ] [ 78 ] HDの発症前検査は、多発性嚢胞腎、家族性アルツハイマー病、乳がんなど、遺伝子変異を伴う他の疾患の検査にも影響を与えている。[ 77 ]欧州分子遺伝学品質ネットワークは、この疾患の分子遺伝学的検査に関する外部品質評価スキームを毎年発表しており、検査と結果報告を支援するためにHDの遺伝子検査のベストプラクティスガイドラインを策定している。[ 79 ]

着床前遺伝子診断

体外受精で作られた胚は、着床前遺伝子診断を用いて HD の遺伝子検査が行われる場合がある。この技術は、通常 4～8 細胞の胚から 1 つまたは 2 つの細胞を抽出し、遺伝子異常について検査するもので、HD 遺伝子に影響を受けた胚が着床されないことを保証し、子孫が病気を受け継がないことを保証するために使用できる。着床前遺伝子診断のいくつかの形式、すなわち非開示または除外検査では、リスクのある人が自分の親の遺伝子型を明らかにせずにHD のない子孫を持つことができるため、自分自身が HD を発症する運命にあるかどうかに関する情報は得られない。除外検査では、胚の DNA を両親および祖父母の DNA と比較し、HD 遺伝子を含む染色体領域が影響を受けた祖父母から受け継がれるのを避ける。非開示検査では、病気のない胚だけが子宮に戻され、親の遺伝子型、したがって親の HD リスクは決して開示されない。[ 80 ] [ 81 ]

出生前検査

絨毛膜絨毛採取によって得られた胎児の遺伝物質を用いれば、子宮内の胚または胎児の出生前診断を行うことも可能です。妊娠が14～18週以内であれば、羊水穿刺を行うことができます。この検査では、赤ちゃんの周囲の羊水を調べてHD変異の指標を探します。[ 82 ]これも、親の遺伝子型の暴露を避けるために除外検査と組み合わせて行うことができます。出生前検査は、両親がHDと診断された場合、遺伝子検査でHTT遺伝子の拡大が示された場合、または病気を受け継ぐ確率が50％の場合に行うことができます。両親は、妊娠中絶を含む選択肢や、特定された遺伝子を持つ子どもの困難についてカウンセリングを受けることができます。[ 83 ] [ 84 ]

さらに、男性パートナーが罹患しているためにリスクのある妊娠では、妊娠6週から12週の間に母親から（静脈穿刺により）採取した血液サンプル中の遊離胎児DNAを分析することによって、非侵襲的出生前診断を行うことができます。 [ 71 ]この検査法には流産のリスクはありません。[ 71 ]

鑑別診断

典型的な症状と家族歴に基づく HD 診断の約 99 % は、遺伝子検査によって HD を引き起こす伸長したトリヌクレオチド繰り返し配列があることが確認されています。残りのほとんどはHD 様 (HDL) 症候群と呼ばれています。[ 29 ] [ 85 ]ほとんどの HDL 疾患の原因は不明ですが、原因がわかっているものはプリオンタンパク質遺伝子(HDL1)、ジャンクトフィリン 3 遺伝子(HDL2)、劣性遺伝する未知の遺伝子 (HDL3 - 2 つの家族にのみ見られ、十分に理解されていない)、およびTATA ボックス結合タンパク質( SCA17、HDL4 と呼ばれることもある)をコードする遺伝子の変異によるものです。HD と誤診される可能性のある他の常染色体優性疾患には、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症と神経フェリチン症があります。また、一部の常染色体劣性疾患は HD の散発性症例に類似しています。これらには、舞踏性棘細胞症やパントテン酸キナーゼ関連神経変性症などが含まれます。この種のX連鎖性疾患の一つにマクラウド症候群があります。[ 85 ]

管理

1977年のハンチントン病患者の症例報告からのイラスト

HDの症状によっては、その重症度を軽減する治療法があります。[ 86 ]これらの治療法の多くは、HDの症状を具体的に治療する上での有効性を裏付ける証拠が不十分です。[ 29 ] [ 87 ]病気が進行するにつれて、自分自身をケアする能力が低下し、注意深く管理された多職種による介護がますます必要になります。[ 29 ]運動や治療法に関する研究で、HDの認知症状のリハビリに役立つことを示したものは比較的少ないですが、理学療法、作業療法、言語療法の有用性を示す証拠がいくつかあります。[ 29 ]

治療

嚥下障害やその他の筋肉の協調運動障害による体重減少や​​摂食障害はよく見られ、病気が進行するにつれて栄養管理がますます重要になります。[ 29 ] とろみのある液体は飲み込みやすく安全なので、液体にはとろみ剤を加えることができます。 [ 29 ]患者にゆっくり食べるように、また食べ物を小さく口に入れるように注意することも、窒息を防ぐのに役立ちます。[ 29 ]食事が危険または不快になりすぎる場合は、経皮内視鏡的胃瘻造設術という選択肢があります。この栄養チューブは腹部から胃に恒久的に固定されるため、食物の誤嚥のリスクが軽減され、より適切な栄養管理が可能になります。[ 88 ]ハンチントン病の経験がある言語聴覚士による評価と管理が推奨されます。 [ 29 ]

ハンチントン病の患者は、身体症状を非侵襲的かつ非薬物療法で管理するために理学療法士の診察を受けることがあります。理学療法士は、転倒リスクの評価と予防、筋力強化、ストレッチ、心血管運動を実施することがあります。必要に応じて歩行補助具が処方されることもあります。また、呼吸器系の問題が発生した場合には、理学療法士は呼吸訓練と気道クリアランス法を処方します。 [ 89 ]ハンチントン病の理学療法に関するコンセンサスガイドラインは、欧州ハンチントン病ネットワークによって作成されています。[ 89 ]早期リハビリテーション介入の目標は、機能喪失の予防です。病気の初期から中期にかけてリハビリテーションプログラムに参加することは、運動能力と機能的パフォーマンスの長期的な維持につながるため、有益である可能性があります。後期のリハビリテーションは、運動能力と機能的損失を補うことを目的とします。[ 90 ]長期にわたる自立管理のために、理学療法士は適切な患者向けに在宅運動プログラムを作成することがあります。[ 91 ]

緩和ケアは、進行性変性疾患に伴う症状や精神的ストレスを治療することで、HD患者の生活の質を向上させる可能性もあります。[ 92 ]

医薬品

19個の炭素原子、27個の水素原子、3個の酸素原子、1個の窒素原子が結合した図
HD舞踏病の治療に承認されているテトラベナジンの化学構造

テトラベナジンは、ハンチントン病に伴う舞踏運動の治療薬として、2000年にEUで承認され、2008年には米国でも承認されました。[ 93 ]それまでにも他の薬剤が適応外使用されていましたが、テトラベナジンは米国で初めて承認されたハンチントン病の治療薬でした。この化合物は1950年代から知られています。2017年には、ハンチントン病に伴う舞踏運動の治療薬として、テトラベナジンのより重篤な形態である重テトラベナジンがFDAによって承認されました。[ 94 ]これはAustedoという商品名で販売されています。バルベナジン（イングレッザ）も2023年にハンチントン病舞踏病の治療薬としてFDAの承認を受けた。[ 95 ]テトラベナジン、デューテトラベナジン、バルベナジンはすべて小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）阻害剤であり、脳内のドーパミンを枯渇させて不随意運動を軽減する作用がある。 [ 96 ]これらはハンチントン病（特にそれに伴う舞踏病）に特に承認されている唯一の薬である。

舞踏運動を軽減するのに役立つ他の薬剤には、抗精神病薬とベンゾジアゼピン系薬剤があります。[ 26 ] 特に若年者の場合、運動低下と固縮は抗パーキンソン病薬で治療でき、ミオクローヌス性運動亢進はバルプロ酸で治療できます。[ 26 ]暫定的な証拠では、エチルエイコサペンタエン酸が1年後に運動症状を改善することがわかりました。 [ 97 ]アマンタジンも舞踏運動の治療に使用されていますが、その安全性と有効性に関する証拠は限られています。[ 98 ]

精神症状は、一般集団で使用されるものと同様の薬物で治療できます。[ 29 ] [ 87 ]選択的セロトニン再取り込み阻害薬とミルタザピンはうつ病に推奨されていますが、非定型抗精神病薬は精神病や行動障害に推奨されています。[ 87 ]複数の薬剤を併用した長期治療が必要になる場合もあるため、専門の神経精神医学的介入が推奨されます。[ 29 ]

植物由来の医薬品

アーユルヴェーダ医学では、植物由来製品を用いた代替療法が数多く実験されてきましたが、いずれも有効性に関する確かなエビデンスを示していません。最近の研究では、植物葉緑体に含まれる合成酵素である間質プロセッシングペプチダーゼ（SPP）が、ハンチントン病に関連するタンパク質の凝集を阻害することが示されました。[ 99 ]しかし、その真の治療効果を確認するには、繰り返しの研究と臨床検証が必要です。

教育

HDを遺伝的に受け継いだ、あるいは受け継ぐリスクのある人の家族や社会全体は、何世代にもわたるHDの経験を持っていますが、この疾患に関する近年の理解の進歩や遺伝子検査の利用可能性について知らないかもしれません。遺伝カウンセリングは、これらの人々の知識を更新し、根拠のない思い込みを払拭し、将来の選択肢や計画について考える手助けをすることで、彼らにとって有益です。ハンチントン病患者教育プログラムは、家族、介護者、そしてハンチントン病と診断された人々への教育を目的として作成されました。[ 100 ]また、家族計画の選択肢、ケア管理、その他の考慮事項に関する情報も含まれています。[ 29 ] [ 101 ]

予後

トリヌクレオチド反復の長さは、症状の発症年齢と進行速度の変動の60%を占めます。反復が長いほど、発症年齢が若くなり、症状の進行も速くなります。[ 29 ] [ 102 ]反復数が60を超える人は20歳未満で発症することが多い一方、反復数が40未満の人は無症状のままである可​​能性があります。[ 103 ]残りの変動は、環境要因や、疾患の発症メカニズムに影響を与える他の遺伝子によるものです。[ 29 ]

HD の平均余命は、目に見える症状が現れてから一般的に約 15 年から 20 年である。[ 29 ]若年ハンチントン病の平均余命は、目に見える症状が現れてから 10 年である。ハンチントン病の人の寿命は通常約 58 年から 63 歳（平均）に短縮するが、かなりのばらつきがあり、研究によってわずかに異なる年齢が示されている。[ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]生命を脅かす合併症のほとんどは筋肉の協調運動から生じ、程度は低いが認知機能の低下によって誘発される行動の変化も原因である。最も大きなリスクは肺炎で、HD 患者の 3 分の 1 が死亡している。動作を同期させる能力が低下すると、肺からの排泄が困難になり、飲食物を誤嚥するリスクが高まるため、肺炎になるリスクが高まる。2 番目に大きなリスクは心臓病で、HD 患者の死亡原因のほぼ 4 分の 1 が心臓病である。 [ 107 ]自殺は死亡原因の第3位であり、HD患者の7.3%が自ら命を絶ち、最大27%が自殺未遂を起こしている。自殺念慮が行動症状にどの程度影響されるかは不明である。なぜなら、行動症状は病気の後期を避けたいという願望を示しているからである。[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]自殺は、この病気の診断が下される前と、病気の進行過程における中期に最も大きなリスクとなる。その他の関連リスクとしては、嚥下不能による窒息、転倒による身体的損傷、栄養失調などが挙げられる。[ 107 ] [ 22 ]

疫学

ハンチントン病は発症が遅いため、通常は生殖に影響を及ぼさない。[ 29 ] HDの世界的有病率は10万人あたり5～10人であるが、[ 111 ] [ 112 ]民族性、地域移動、過去の移民パターンの結果として地理的に大きく異なる。[ 29 ]有病率は男性と女性でほぼ同じである。発生率は西ヨーロッパ系の人々で最も高く、平均10万人あたり約7人であり、世界のその他の地域ではより低く、例えばアジア系およびアフリカ系の人々では100万人あたり1人である。1990年から2010年までの英国におけるHDの有病率に関する2013年の疫学調査では、英国の平均有病率は10万人あたり12.3人であることが判明した。[ 29 ] [ 113 ]また、一部の局所的な地域では、その地域の平均よりもはるかに高い有病率を示しています。[ 29 ]最も高い発症率の1つは、ベネズエラのマラカイボ湖地域の孤立した集団で、HDは10万人あたり最大700人に及んでいます。[ 29 ] [ 114 ]他に局所的な発症率が高い地域は、タスマニアとスコットランド、ウェールズ、スウェーデンの特定の地域です。[ 110 ]場合によっては、有病率の増加は、地域的な創始者効果、つまり地理的に孤立した地域へのキャリアの歴史的な移住によって発生します。[ 110 ] [ 115 ]これらのキャリアの一部は、系図研究を使用して数百年前に遡って追跡されています。[ 110 ]遺伝子ハプロタイプも、有病率の地理的変動の手がかりを与えてくれます。[ 110 ] [ 116 ]一方、アイスランドでは、アイスランド人がスウェーデン人の祖先でもあるスカンジナビア半島の初期のゲルマン民族の子孫であるにもかかわらず、罹患率は10万人に1人とかなり低い。19世紀初頭に生きていた夫婦の子孫に由来する約2世紀前の症例を除いて、すべての症例は例外なく同じである。[ 117 ]フィンランド発生率も10万人あたり2.2人と低い。[ 118 ]

遺伝子検査が発見されるまでは、HDの統計には身体症状と家族歴に基づく臨床診断しか含まれず、診断前に他の原因で死亡した人は含まれていませんでした。現在では、これらの症例も統計に含まれるようになり、検査がより広く利用できるようになるにつれて、HDの有病率と発症率の推定値は増加する可能性があります。[ 110 ] [ 119 ]

歴史

右側にはスーツとネクタイを締め、口ひげと顎にふさふさした髪を生やした若い男性が描かれている。左側には「医療と外科の記者」と題された医学雑誌の上半分が描かれている。
1872年、ジョージ・ハンチントンは22歳の時に最初の論文「舞踏病について」でこの疾患について記述した。 [ 120 ]

過去数世紀にわたり、さまざまな種類の舞踏病が「聖ヴィトゥスの踊り」などの名前で呼ばれることがありましたが、それぞれの原因や種類についてはほとんど、あるいは全く理解されていませんでした。

HDに関する最初の明確な言及は、チャールズ・オスカー・ウォーターズ（1816–1892）の手紙であり、 1842年にロブリー・ダングリソンの『Practice of Medicine』初版に掲載された。[ 121 ]ウォーターズは「俗にマグラムと呼ばれる舞踏病の一種」について記述し、舞踏病の正確な説明、その進行、この病気の強い遺伝性について述べている。[ 122 ] 1846年、チャールズ・ローリン・ゴーマン（1817–1879）は、局所的な地域で有病率が高くなる傾向があることを観察した。[ 123 ] [ 122 ]フィラデルフィアのジェファーソン医科大学でダングリソンに師事したゴーマンとウォーターズとは独立して、 [ 124 ]ヨハン・クリスチャン・ルンド（1830–1906）も1860年に初期の記述を発表しました。[ 122 ]彼は特に、ノルウェーの人里離れた山間の谷であるゼテスダーレンでは、認知症の有病率の高さが、家族内で受け継がれるけいれん運動障害のパターンと関連していることを指摘しました。[ 125 ]

この疾患について初めて詳細な記述を行ったのは、 1872年のジョージ・ハンチントンでした。彼は、同様の症状を示す一族の複数世代にわたる病歴を総合的に調査した結果、病状には関連性があるに違いないと気づき、この疾患の詳細かつ正確な定義を最初の論文として発表しました。ハンチントンは、メンデル遺伝が科学者によって再発見される何年も前に、常染色体優性疾患の正確な遺伝パターンを記述していました。

遺伝性について。両親のどちらか一方、あるいは両方にこの病気の兆候が見られる場合、子孫の一人、あるいは複数がほぼ例外なくこの病気に罹患する。しかし、万が一これらの子供たちがこの病気に罹ることなく生涯を終えることができれば、この血統は断ち切られ、初代シェーカーの孫やひ孫は病気に罹っていないと安心できるだろう。[ 120 ] [ 126 ]

ウィリアム・オスラー卿は、この疾患と舞踏病全般に興味を持ち、ハンチントンの論文に感銘を受け、「医学の歴史において、これほど正確に、これほど図解的に、これほど簡潔に記述された疾患はほとんどない」と述べた。[ 127 ] [ 122 ] [ 128 ]オスラーのHDへの継続的な関心と医学分野における彼の影響力は、この疾患の認識と知識を医学界全体に急速に広めることに貢献した。[ 122 ]ルイ・テオフィル・ジョゼフ・ランドージー、デジレ＝マグロワール・ブルヌヴィル、カミロ・ゴルジ、ジョゼフ・ジュール・デジュリーヌなど、ヨーロッパの科学者たちも大きな関心を示し、19世紀末までHDに関する研究の多くはヨーロッパで行われた。[ 122 ] 19世紀末までに、HDに関する研究と報告書は多くの国で発表され、この疾患は世界的な疾患として認識された。[ 122 ]

20 世紀初頭のメンデル遺伝の再発見の際、HD は常染色体優性遺伝の例として暫定的に使用された。[ 122 ] イギリスの生物学者ウィリアム・ベイトソンは、HD に常染色体優性遺伝のパターンがあることを確立するために、罹患家族の家系図を使用した。[ 129 ] [ 124 ]この強い遺伝パターンは、スミス・エリー・ジェリフを含む数名の研究者に、以前の研究の家族メンバーを追跡して関連付ける試みを促した。[ 122 ]ジェリフはニューヨーク中から情報を収集し、ニューイングランドの HD の系譜に関するいくつかの論文を発表した。[ 130 ]ジェリフの研究は大学時代の友人チャールズ・ダベンポートの興味をそそり、彼はエリザベス・マンシーに米国東海岸で初のHD 患者家族の現地​​調査を実施し、家系図を作成するよう依頼した。[ 131 ]ダベンポートはこの情報を使って、HDの発症年齢のばらつきや症状の範囲を記録し、米国におけるHDのほとんどの症例は少数の個人に遡ることができると主張した。[ 131 ]この研究は1932年にP.R.ベッシーによってさらに脚色され、ベッシーは、 1630年にボストンに向けてイギリスを出た3人の兄弟が米国のHDの祖先であるという考えを広めた。 [ 132 ]最古の祖先がすでに特定されているという主張と、マンシー、ダベンポート、ベッシーの研究における優生学的偏向が、HDに関する誤解や偏見を助長した。 [ 124 ]マンシーとダベンポートはまた、過去にはHD患者の一部は悪霊にとりつかれているか魔術の犠牲者であると考えられ、社会から疎外されたり追放されたりすることもあったという考えを広めた。[ 133 ] [ 134 ]この考えは科学的研究によって証明されていません。研究者たちは反証となる証拠を発見しています。例えば、ジョージ・ハンチントンが研究した家族のコミュニティは、HDの症状を示す人々を公然と受け入れていました。[ 124 ] [ 133 ]

この病気の原因究明は、1968年にカリフォルニア州ロサンゼルスの精神分析医ミルトン・ウェクスラーによって遺伝性疾患財団（HDF）が設立されたことで大幅に促進された。ウェクスラーの妻レオノール・セイビンは、その年の初めにハンチントン病と診断されていた。[ 135 ]セイビンの3人の兄弟もこの病気にかかっていた。

この財団は、1979年から10年以上にわたり遺伝的原因の特定に取り組んだ米国・ベネズエラ・ハンチントン病共同プロジェクトに100人以上の科学者を参加させることに携わった。[ 136 ]これは、原因遺伝子がおおよそ特定された1983年に達成され、[ 115 ] 1993年には遺伝子が4番染色体（4p16.3）に正確に位置付けられた。[ 137 ]この研究は、HDの有病率が異常に高いベネズエラの2つの孤立した村、バランキータスとラグネタスの住民に焦点を当て、主に単一の大家族出身の18,000人以上が関与し、HDは遺伝子連鎖解析によって発見された最初の常染色体疾患座となった。[ 137 ] [ 138 ]このプロジェクトでは、他の革新の中でも、ヒトゲノムプロジェクトを可能にする重要なステップとなったDNAマーキング方法が開発されました。[ 136 ]

同じ時期に、アニタ・ハーディングの研究グループによる遺伝子の長さの影響に関する発見など、この疾患のメカニズムに関する重要な発見がなされました。[ 139 ]

1996年に開発されたトランスジェニックマウスなど、様々な動物種で疾患をモデル化することで、より大規模な実験が可能になりました。これらの動物はヒトよりも代謝が速く寿命がはるかに短いため、実験結果がより早く得られ、研究のスピードアップにつながりました。1997年にmHTT断片のミスフォールドが発見され、それが引き起こす核封入体の発見につながりました。これらの進歩により、疾患に関与するタンパク質、潜在的な薬物治療、ケア方法、そして遺伝子そのものに関する研究がますます広範に進められています。[ 122 ] [ 140 ]

1970年代から2000年代にかけてベネズエラとコロンビアで行われた研究プロジェクトを通じて構築されたケアとサポートのネットワークは、ベネズエラの進行中の危機やコロンビアの主任研究者（ホルヘ・ダサ・バリガ）の死など、さまざまな要因によって最終的に崩壊した。[ 141 ]医師たちはこれらのネットワークの再活性化に取り組んでいる。なぜなら、これらの研究に参加することでHDの科学に貢献した人々は適切なフォローアップケアを受けるに値するからであり、こうして達成された科学的進歩の恩恵を受ける世界の他の地域の社会も、研究に参加した人々に少なくともそれだけの恩恵を受けるべきであるからだ。[ 141 ]

この疾患は以前はハンチントン舞踏病と呼ばれていました。しかし、すべての患者が舞踏病を発症するわけではないこと、さらに認知機能や行動障害がHDの症状の大きな部分を占めていることから、この用語はハンチントン病に置き換えられました。[ 142 ]

社会と文化

倫理

ハンチントン病の遺伝子検査は、検査を受ける資格があると見なされる前に個人の成熟度を定義すること、結果の機密性を確保すること、企業が雇用、生命保険、その他の金融問題の決定に検査結果を使用することを許可するかどうかを決定することなど、いくつかの倫理的問題を提起している。 1910年にチャールズ・ダベンポートが優生学運動の一環として、ハンチントン病を含む特定の疾患を持つ人々に対して強制不妊手術と移民制限を適用することを提案した際には、論争が巻き起こった。[ 143 ]体外受精は胚の使用に関していくつかの問題を抱えている。一部のハンチントン病研究は、動物実験と胚性幹細胞の使用により倫理的問題を抱えている。[ 144 ] [ 145 ]

HDの正確な診断検査の開発は、個人の検査結果へのアクセスやその使用に関して社会的、法的、倫理的な懸念を引き起こしている。[ 146 ] [ 147 ]多くのガイドラインや検査手順には、個人がいつ、どのように検査結果を受け取るか、また誰に検査結果が提供されるかを決定できるように、開示と守秘義務に関する厳格な手順が含まれている。[ 29 ]保険会社や企業は、生命保険や雇用などの個人を評価する際に遺伝子検査結果を使用するかどうかという問題に直面している。英国の保険会社は保健社会福祉省と、2017年までは顧客が予測遺伝子検査を開示する必要がないことに同意したが、この同意では、 50万ポンドを超える保険契約を作成する場合はハンチントン病の政府承認検査が明示的に除外されていた。[ 148 ] [ 149 ]発症が遅い他の治療不可能な遺伝性疾患と同様に、子供や青年に発症前検査を行うことは、その個人にとって医学的な利益がないため、倫理的に疑問視されています。認知的に成熟していると見なされる個人のみを検査することにはコンセンサスがありますが、親には子供に代わって決定を下す権利があるという反論もあります。効果的な治療法がないため、法定年齢に達しておらず、能力があると判断されていない人を検査することは、ほとんどの場合非倫理的と見なされます。[ 54 ] [ 150 ] [ 151 ]

特定の疾患を持って生まれないようにするための出生前遺伝子検査や着床前遺伝子診断には、倫理的な懸念があります。 [ 152 ]例えば、出生前検査は選択的中絶の問題を引き起こし、一部の人々はそれを容認できないと考えています。[ 152 ]優性遺伝性疾患であるため、親が自身の診断結果を知りたくない場合、困難が生じます。そのため、検査プロセスの一部を親から秘密にしておく必要があります。[ 152 ]

支援団体

ピンストライプのズボン、一番上のボタンを外したタータンチェックのシャツ、そしてキャップを身に着けたウディ・ガスリーが室内で撮影された白黒写真。片膝に乗せた6弦アコースティックギターを弾きながら、歌っているように見える。ギターに貼られた長方形のステッカーには、「This Machine Kills Fascists（この機械はファシストを殺す）」と大文字で書かれている。
ウディ・ガスリーの死をきっかけに、ハンチントン病撲滅委員会が設立された。

1968年、ミルトン・ウェクスラー博士は妻の家族がHDに罹患したことをきっかけに、遺伝性疾患の治療を目的とした遺伝性疾患財団（HDF）を設立しました。これは、研究の調整と支援を目的としています。[ 19 ]この財団とウェクスラー博士の娘、ナンシー・ウェクスラーは、HD遺伝子を発見したベネズエラの研究チームの中心人物でした。[ 19 ]

HDFが設立されたのとほぼ同時期に、マージョリー・ガスリーは、夫でフォークシンガーソングライターのウディ・ガスリーがHDの合併症で亡くなった後、ハンチントン病撲滅委員会（現在のアメリカハンチントン病協会）の設立に協力した。[ 20 ]

それ以来、世界中の多くの国々で支援団体や研究団体が設立され、HDに対する国民の意識向上に貢献してきました。これらの団体の多くは、国際ハンチントン協会や欧州HDネットワークといった傘下組織で協力しています。[ 153 ]多くの支援団体が毎年HD啓発イベントを開催しており、中には各国政府から承認されているものもあります。例えば、6月6日は米国上院によって「全国ハンチントン病啓発デー」と定められています。[ 154 ]英国のハンチントン病協会をはじめ、HD患者を支援し、情報を提供する団体は数多く存在します。研究への最大の資金提供者は、ハンチントン病治療イニシアチブ財団（CHDI）です。[ 155 ]

研究の方向性

HDのメカニズムに関する研究は、Httの機能、mHttがHttとどのように異なり、どのように干渉するか、そしてこの疾患が引き起こす脳病理を特定することに焦点が当てられています。[ 156 ]研究は、試験管内法、遺伝子組み換え動物（トランスジェニック動物モデルとも呼ばれる）、およびヒトボランティアを用いて行われます。動物モデルは、疾患を引き起こす基本的なメカニズムを理解し、薬剤開発の初期段階をサポートするために不可欠です。[ 140 ] 原因遺伝子の特定により、線虫（回虫）、ショウジョウバエ、および変異ハンチンチンを発現して進行性神経変性とHD様症状を発症するマウス、ラット、ヒツジ、ブタ、サルなどの遺伝子組み換え哺乳類を含む多くの遺伝子組み換え生物の開発が可能になりました。 [ 140 ]

HDを予防するか、その進行を遅らせるために、様々なアプローチを用いた研究が行われています。[ 156 ]疾患修飾戦略は、大きく分けて3つのカテゴリーに分類できます。変異ハンチンチンタンパク質のレベルを低下させるもの（遺伝子スプライシングや遺伝子サイレンシングを含む）、タンパク質が特定の細胞経路やメカニズムに及ぼす損傷を軽減することでニューロンの生存率を向上させるアプローチ（タンパク質恒常性維持やヒストン脱アセチル化酵素阻害を含む）、そして失われたニューロンを補充する戦略です。さらに、脳機能を改善するための新たな治療法も開発中です。これらは疾患修飾療法ではなく対症療法を目指しており、ホスホジエステラーゼ阻害剤などが含まれます。[ 157 ] [ 158 ]

CHDI財団は、多くの出版物を発表する研究活動に資金を提供しています。[ 159 ] CHDI財団は、ハンチントン病研究への世界最大の資金提供者であり、HDの進行を遅らせる薬剤の発見と開発を目指しています。[ 155 ] [ 160 ] CHDIは以前はHigh Q財団として知られていました。2006年には、ハンチントン病研究に5000万ドルを費やしました。[ 155 ] CHDIは世界中の多くの学術研究機関や民間研究機関と協力し、研究プロジェクトの監督と管理、そして資金提供を行っています。[ 161 ]

ハンチンチン産生の減少

HDは毒性タンパク質をコードする単一の優性遺伝子によって引き起こされるため、遺伝子サイレンシングは変異タンパク質の産生を抑制することを目的としています。マウスモデルを用いた遺伝子サイレンシング実験では、 mHTTの発現が減少すると症状が改善することが示されています。[ 162 ] RNA干渉法と対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ASO）法による遺伝子サイレンシングの安全性は、マウスとマカクで実証されています。[ 163 ] [ 164 ]対立遺伝子特異的サイレンシング法は、変異対立遺伝子のみに存在する多型性を利用することで、野生型HTTに影響を与えずにmHTTを標的とします。[ 165 ]

2015年にHD患者を対象とした初の遺伝子サイレンシング試験が開始され、IONIS Pharmaceuticals社が製造し、 UCL神経学研究所が主導するIONIS-HTTRxの安全性が検査された。[ 166 ] [ 167 ]変異ハンチンチンは、 2015年に新しい「一分子計数」免疫測定法を用いてHD変異キャリアの脳脊髄液で初めて検出され、定量化された。 [ 168 ]これにより、ハンチンチンを低下させる治療が望ましい効果を達成しているかどうかを直接評価する方法が得られた。[ 169 ] [ 170 ]この化合物の第3相試験はトミネルセンと改名され、ロシュ・ファーマシューティカルズがスポンサーとなり、2019年に開始されたが、安全性監視委員会がリスクとベネフィットのバランスが不利であると結論付けたため、2021年に中止された。[ 171 ]オランダの製薬会社ユニキュア・バイオファーマが実施するハンチンチン低下遺伝子治療試験は2019年に開始され、経口投与されるハンチンチン低下スプライシングモジュレーター化合物の試験がいくつか発表されている。[ 172 ]これらのうち、ボトプラムは2025年に第2相試験を終える。[ 173 ] CRISPR/Cas9などのツールを使用して、HDを引き起こす誤った遺伝子を含むゲノムを修復しようとする遺伝子スプライシング技術が検討されている。[ 158 ] PTCセラピューティクスは、 HTT発現を低下させる治療戦略として、HTT転写産物に毒性エクソンの組み込みを誘導する小分子を評価している。[ 174 ] [ 175 ]

2025年、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの研究者らは、ハンチンチンを低下させる遺伝子治療の第1/2相臨床試験であるAMT-130の予備的結果を報告した。この試験では、3年間で病気の進行が75%遅くなることが示されたが、完全な研究データはまだ査読も出版もされていない。[ 176 ] [ 177 ] [ 178 ] AMT-130は、ハンチンチンタンパク質の発現を低下させる遺伝子をサイレンシングする人工マイクロRNAを搭載したアデノ随伴ウイルス血清型5（AAV5）ベクターを利用する遺伝子治療である。 [ 179 ]この治療は、MRI誘導脳神経外科手術によって尾状核と被殻の深部脳構造に直接送達される。[ 180 ] [ 181 ]

ハンチンチンクリアランスの増加

変異ハンチンチンのレベルを下げるもう一つの戦略は、細胞がそれを除去する速度を上げることである。[ 182 ] mHTT（および他の多くのタンパク質凝集体）はオートファジーによって分解される可能性があるため、オートファジーの速度を上げるとmHTTのレベルを下げ、それによって病気を改善する可能性がある。[ 183 ]​​ オートファジーの薬理学的および遺伝学的誘導剤は、さまざまなHDモデルでテストされており、その多くがmHTTレベルを下げ、マウスの毒性を低下させることが示されている。[ 182 ]

細胞生存率の向上

変異ハンチンチンの存在下での細胞生存率の改善を目的としたアプローチとしては、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を用いた転写調節の修正、ハンチンチンの凝集の調整、代謝とミトコンドリア機能の改善、シナプス機能の回復などがある。[ 162 ]

神経細胞の置換

幹細胞療法は、脳の障害された領域に幹細胞を移植することで、損傷したニューロンを再生するために使用されます。HDのラットおよびマウスモデルを用いた実験では、良好な結果が得られています。 [ 184 ]幹細胞は、実験室でのHDの研究にも使用されています。[ 185 ]

フェロプトーシス

フェロプトーシスは、鉄依存性の脂質ヒドロペルオキシドの致死レベルまでの蓄積を特徴とする制御された細胞死の一形態である。ALOX5を介したフェロプトーシスは、HDにおける酸化ストレスに対する細胞死経路として機能する。[ 186 ]フェロプトーシス阻害剤は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病などの変性脳疾患モデルにおいて保護効果を示す。[ 186 ]

臨床試験

2020年には、 HDの様々な治療法やバイオマーカーに関連する臨床試験が197件、進行中、募集中、または新たに完了したものとしてリストされていました。 [ 187 ] HDの進行を予防または遅らせることに失敗した試験済みの化合物には、レマセミド、コエンザイムQ10 、リルゾール、クレアチン、ミノサイクリン、エチルEPA、フェニルブチレート、ディメボンなどがあります。[ 188 ]

参照

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