リボソーム合成および翻訳後修飾ペプチド

リボソームで合成され翻訳後修飾されたペプチド（RiPP ）は、リボソーム天然物としても知られ、リボソーム由来の多様な天然物クラスです。[ 1 ] 20を超えるサブクラスで構成されるRiPPは、原核生物、真核生物、古細菌などのさまざまな生物によって生成され、幅広い生物学的機能を持っています。

ゲノムシーケンシングのコスト低下とそれに伴う利用可能なゲノムデータの増加により、ここ数十年でRiPPへの科学的関心が高まっています。RiPPの化学構造は、他の天然物（アルカロイド、テルペノイドなど）よりもゲノムデータからより正確に予測できるため、理論上は、シーケンシングされた生物におけるRiPPの存在を迅速に特定できます。このため、RiPPは現代の天然物探索における魅力的なターゲットとなっています。

意味

RiPPは、リボソームによって生成され、ある程度の酵素による翻訳後修飾を受けるペプチド（分子量10 kDa未満）から構成されます。このペプチドの翻訳と修飾の組み合わせは、非リボソームペプチド合成（NRPS）に類似して「ポストリボソームペプチド合成」（PRPS）と呼ばれます。

歴史的に、現在のRiPPのサブクラスは個別に研究されており、文献における命名法の慣習もそれに応じて様々でした。近年、広範なゲノム配列解読の出現により、これらの天然物は共通の生合成起源を持つことが明らかになりました。2013年には、この分野の多くの研究者グループによって、統一された命名法のガイドラインが合意され、公表されました。[ 1 ]この報告書以前は、RiPPはポストリボソームペプチド、リボソーム天然物、リボソームペプチドなど、様々な名称で呼ばれていました。

頭字語「RiPP」は、「リボソームで合成され、翻訳後に修飾されたペプチド」を意味します。

普及と応用

RiPPは、アルカロイド、テルペノイド、非リボソームペプチドなど、天然物の主要なスーパーファミリーの1つを構成していますが、分子量が一般的に1000 Daを超える大きな分子である傾向があります。[ 1 ]次世代シーケンシング法の登場により、RiPPのゲノムマイニングは一般的な戦略になりました。 [ 2 ] RiPPの発見が増加し、エンジニアリングが容易であると仮定されていることもあって、医薬品としてのRiPPの使用が増加しています。RiPPはもともとリボソームペプチドですが、中程度の分子量や比較的高い疎水性などの化学的特性のため、通常は生物製剤ではなく小分子として分類されます。

RiPP の 用途と生物学的活性は多岐にわたります。

市販されているRiPPには、食品保存料のナイシン、獣医用局所抗生物質のチオストレプトン、動物飼料添加物のノシヘプチドとデュラマイシンなどがある。蛍光色素で官能化されたファロイジンは、アクチンに対する高い親和性から、顕微鏡検査における染色剤として使用されている。アナンチンは、細胞生物学において心房性ナトリウム利尿ペプチド受容体阻害剤として使用されているRiPPである。[ 3 ]

2012年から2013年にかけて、臨床試験中であった誘導体化RiPPはLFF571でした。チオペプチドGE2270-Aの誘導体であるLFF571は、クロストリディオイデス・ディフィシル感染症の治療薬としてバンコマイシンと同等の安全性と有効性を示しましたが、第II相臨床試験は結果が不良であったため早期に中止されました。[ 4 ] [ 5 ]また、最近では、クロストリディオイデス・ディフィシル感染症の治療薬であるNVB302（ランチビオティックアクタガルジンの誘導体）の臨床試験も行われました。[ 6 ]デュラマイシンは嚢胞性線維症の治療薬として第II相臨床試験を完了しています。[ 7 ]

その他の生理活性RiPPには、抗生物質のシクロチアゾマイシンとボトロマイシン、超狭域スペクトル抗生物質のプランタゾリシン、細胞毒素のパテラミドAなどがある。化膿レンサ球菌の毒性病原性因子であるストレプトリジンSもRiPPである。さらに、ヒト甲状腺ホルモン自体も、チログロブリンとして生合成されるため、RiPPである。

分類

アマトキシンとファロトキシン

α-アマニチンの構造。アマトキシンおよびファロトキシン特有の翻訳後修飾が赤で示されています。

アマトキシンとファロトキシンは、それぞれ8員環と7員環の天然物で、CysとTrpの架橋に由来するトリプタチオニンモチーフに加えて、NからCへの環化を特徴とする。 [ 8 ] [ 9 ]アマトキシンとファロトキシンは、N末端リーダーペプチドに加えてC末端認識配列の存在に基づいて他のRiPPとも異なる。アマトキシンであるα-アマニチンは、大環化とトリプタチオニン架橋の形成に加えて、多数の翻訳後修飾を受ける。トリプタチオニンの酸化によりスルホキシドが生成され、多数の水酸化が天然物に付加される。アマトキシンとして、α-アマニチンはRNAポリメラーゼIIの阻害剤である。 [ 10 ]

ボトロマイシン

特徴的な翻訳後修飾を赤で強調したボトロマイシンA2の構造

ボトロマイシンには、大環状アミジンに加えてC末端脱炭酸チアゾールが含まれています。 [ 11 ]

現在、ボトロマイシン化合物は6種類知られており、側鎖のメチル化の程度が異なっています。これはボトロマイシン類のもう一つの特徴です。最初のボトロマイシンの構造を決定づけるには、ボトロマイシンA2の全合成が必要でした。[ 11 ]

これまでに、ストレプトマイセス属においてボトロマイシンを産生すると予測される遺伝子クラスターが同定されている。ボトロマイシンは、N末端リーダーペプチドを持たない点で他のRiPPと異なる。その代わりに、前駆体ペプチドは35～37アミノ酸のC末端延長部を有しており、これが翻訳後機構の認識配列として機能すると推測されている。[ 12 ]

シアノバクチン

パテラミド NC環化を伴うA構造（赤で強調表示）

シアノバクチンは、シアノバクテリア由来の多様な代謝産物であり、6～20個のアミノ酸鎖がN-Cマクロ環化しています。シアノバクチンはシアノバクテリアから単離された天然物であり、シアノバクテリア株の約30%がシアノバクテリア遺伝子クラスターを含むと考えられています。[ 13 ]しかし、これまでのところすべてのシアノバクチンはシアノバクテリア由来とされていますが、他の生物も同様の天然物を生産する可能性があります。

シアノバクチンファミリーの前駆体ペプチドは伝統的に「E」遺伝子と命名されているが、ほとんどのRiPP遺伝子クラスターでは前駆体ペプチドは「A」遺伝子と命名されている。「A」は、リーダーペプチドの切断とそれに続くペプチド天然産物の大環状化に関与するセリンプロテアーゼであり、遺伝子「G」によってコードされる別のセリンプロテアーゼホモログと連携して作用する。シアノバクチンファミリーのメンバーは、付加的な修飾酵素に応じて、チアゾリン/オキサゾリン、チアゾール/オキサゾール、およびメチル化を有する場合がある。例えば、おそらく最も有名なシアノバクチンはパテラミドAであり、最終状態では2つのチアゾール、1つのメチルオキサゾリン、および1つのオキサゾリンを含み、8つのアミノ酸からなる大環状化合物となる。

ランチペプチド

ランチペプチド天然物であるナイシンの構造。LanおよびMeLanの翻訳後修飾は赤で示されている。

ランチペプチドは、RiPPの中で最もよく研​​究されているファミリーの一つです。このファミリーは、最終的な天然物中にランチオニン（Lan）残基と3-メチルランチオニン（MeLan）残基が存在することを特徴としています。ランチペプチドには、LanとMeLanの導入を担う酵素によって4つの主要なクラスに分類されます。脱水酵素と環化酵素は、それぞれ独立したタンパク質である場合もあれば、1つの多機能酵素である場合もあります。以前は、この分野でコンセンサスが得られるまでは、ランチペプチドは「ランチペプチド」と呼ばれていました。[ 1 ]

ランチビオティックは、抗菌活性を有することが知られているランチペプチドです。ランチペプチドファミリーの創始メンバーであるナイシンは、40年以上にわたり食品由来の病原菌の増殖を予防するために使用されてきました。[ 14 ]

ラッソペプチド

ラッソペプチドは、N末端にマクロラクタム環を持つ短鎖ペプチドで、この環に直鎖状のC末端「テール」が通っています。[ 15 ] [ 16 ]このループ状のトポロジーのため、これらのペプチドは投げ縄に似ており、その名が付けられています。これらは、アミノ酸をベースとしたラッソ構造のより大きなクラスに属します。また、ラッソペプチドは正式にはロタキサンです。

N末端の「リング」は7～9個のアミノ酸から成り、ペプチドの最初のアミノ酸のN末端アミンとアスパラギン酸またはグルタミン酸残基のカルボキシル側鎖との間のイソペプチド結合によって形成される。C末端の「テール」は7～15個のアミノ酸から構成される。[ 15 ]

ラッソペプチドの最初のアミノ酸は、ほぼ例外なくグリシンかシステインであり、この部位の変異は既知の酵素によって許容されない。 [ 16 ]そのため、バイオインフォマティクスに基づくラッソペプチド発見のアプローチでは、この点が制約として用いられてきた。[ 15 ]しかし、最近では、最初の残基としてセリンやアラニンを含むラッソペプチドも発見されている。[ 17 ]

ラッソテールの糸通しは、リングとテールのシステイン残基間のジスルフィド結合（クラスIラッソペプチド）、テール上のかさ高い残基による立体効果（クラスIIラッソペプチド）、またはその両方（クラスIIIラッソペプチド）によって捕捉される。 [ 16 ]ラッソペプチドはコンパクトな構造のため、プロテアーゼや熱による変性に対して耐性を示すことが多い。[ 16 ]

直鎖アゾール（アゾールイン）含有ペプチド

直鎖状のアゾリノ基（アゾリン基）を含むペプチド天然物であるプランタゾリシンの構造。翻訳後に導入されたアゾリン基は赤で示されている。

直鎖アゾール（アゾールイン）含有ペプチド（LAP）は、チアゾールおよびオキサゾール、あるいはそれらの還元型チアゾリンおよびオキサゾリンを含みます。チアゾール（アゾールイン）は前駆体ペプチド中のシステイン残基の環化によって生成され、メチルオキサゾール（メチルオキサゾール）はトレオニンおよびセリンから生成されます。アゾールおよびアゾリンの形成は、システイン、セリン、またはトレオニンの-1位、あるいはC末端に直接結合する残基も修飾します。LAP遺伝子クラスター内の脱水素酵素は、アゾリンからアゾールへの酸化に必要です。

プランタゾリシンは、広範囲に環化したLAPです。5つの複素環が2組存在することで、この天然物は構造的に強固で、極めて選択的な抗菌活性を有しています。[ 18 ]ストレプトリシンS（SLS）は、おそらく最もよく研​​究され、最も有名なLAPです。その理由の一つは、1901年のSLSの発見以来、その構造が未だに解明されていないことです。そのため、生合成遺伝子クラスターはSLSがLAPであることを示唆していますが、構造的な確認はされていません。

マイクロシン

マイクロシンは、腸内細菌科によって産生される分子量が10 kDa未満のRiPPすべてである。マイクロシンE492、 [ 19 ] 、マイクロシンB17（LAP）、マイクロシンJ25（Lassoペプチド）など、他のRiPPファミリーの多くのメンバーもマイクロシンと見なされる。翻訳後修飾や修飾酵素に基づいて分類される代わりに、マイクロシンは分子量、天然産生菌、および抗菌活性によって識別される。マイクロシンはプラスミドまたは染色体のいずれかにコードされているが、特に腸内細菌科に対して活性がある。これらの生物はマイクロシンの産生菌でもあることが多いため、遺伝子クラスターには前駆体ペプチドと修飾酵素だけでなく、産生菌株を保護するための自己免疫遺伝子と天然産物の輸出をコードする遺伝子も含まれている。

マイクロシンはグラム陰性細菌に対して生物活性を持っていますが、必須栄養素の輸送に関与する特定の受容体をハイジャックするため、 通常は狭い範囲の活性を示します。

チオペプチド

チオストレプトンRiPP

特徴付けられたチオペプチドのほとんどは放線菌から単離されている。[ 20 ]チオペプチドマクロサイクルの一般的な構造的特徴は、それぞれ脱水アミノ酸と脱水セリン/スレオニンと環化システイン残基から形成されたチアゾール環である。

チオペプチド大環状分子は6員環の窒素含有環で閉じている。窒素含有環の酸化状態と置換パターンにより、チオペプチド天然物の系列が決定される。[ 1 ]大環状分子化のメカニズムは不明であるが、窒素含有環はチオペプチド中でピペリジン、デヒドロピペリジン、または完全に酸化されたピリジンとして存在する可能性がある。さらに、一部のチオペプチドは、トリプトファン由来のキナルジン酸またはインドール酸残基を含む第2の大環状分子を有する。おそらく最もよく特徴付けられているチオペプチドであるチオストレプトンAは、デヒドロピペリジン環と第2のキナルジン酸含有大環状分子を含む。翻訳後修飾中に4つの残基が脱水され、最終的な天然物には4つのチアゾールと1つのアゾリンも含まれる。

その他のRiPP

自己誘導ペプチド（AIP）とクオラムセンシングペプチドは、クオラムセンシングと呼ばれるプロセスにおけるシグナル分子として使用されます、他の線形調節ペプチドとは異なり、環状エステルまたはチオエステルの存在が特徴です。病原体では、輸出されたAIPは細胞外受容体に結合し、毒性因子の産生を引き起こします。 [ 21 ]黄色ブドウ球菌では、AIPはC末端リーダー領域、コア領域、およびリーダーペプチドと共にAIP輸出前に切断される負に帯電したテール領域からなる前駆体ペプチドから生合成されます。 [ 22 ]

細菌の頭尾環化ペプチドは、 35～70残基でN末端とC末端の間にペプチド結合を持つリボソーム合成ペプチドのみを指し、バクテリオシンと呼ばれることもあるが、この用語はより広い意味で使われている。このクラスの特徴は、天然物が比較的大きいだけでなく、大環状化を担う修飾酵素でもある。シアノバクチンやオービタイドなどの他のNからCへの環化RiPPは、はるかに小さなコアペプチドの大環状化に特化した生合成機構を持っている。これまでのところ、これらのバクテリオシンはグラム陽性細菌でのみ同定されている。エンテロシンAS-48は腸球菌から単離され、他のバクテリオシンと同様に、大環状化の結果、高温、pH変化、および多くのプロテアーゼに対して比較的耐性がある。[ 23 ]溶液構造と配列アライメントに基づくと、バクテリオシンは配列相同性がほとんどないにもかかわらず類似した3D構造をとり、安定性と分解耐性に寄与していると考えられる。

コノペプチドおよびその他のトキソグロッサンペプチドは、イモガイやConusなどの捕食性海産巻貝の毒の成分です。 [ 24 ]イモガイの毒ペプチドは、他の動物の毒ペプチドよりも一般的に小さく（10〜30アミノ酸対30〜90アミノ酸）、ジスルフィド架橋が多くあります。 [ 24 ] 1つの種は、そのゲノムにコードされている50〜200のコノペプチドを持ち、よく保存されたシグナル配列によって認識されます。 [ 1 ]

シクロチドは、頭尾環化と3つの保存されたジスルフィド結合を有するRiPPであり、環状システインノットモチーフと呼ばれる結び目構造を形成します。 [ 25 ] [ 26 ]特徴付けられたシクロチドには、他の翻訳後修飾は観察されていません。シクロチドは28～37アミノ酸で構成されています。シクロチドは植物由来の天然物であり、異なるシクロチドは種特異的であると考えられます。シクロチドには多くの活性が報告されていますが、すべてが細胞膜に結合して破壊するという共通のメカニズムによって統合されているという仮説があります。 [ 27 ]

グリコシンは、グリコシル化された抗菌ペプチドであるRiPPです。完全に特徴付けられているのは2つのメンバーのみであり、RiPPクラスとしては小規模です。 [ 28 ] [ 29 ]サブランシン168とグリコシンFはどちらもCysグリコシル化されており、さらに、グリコシル化されていないCys残基間にジスルフィド結合を有しています。どちらのメンバーもS-グリコシル基を有していますが、O-またはN-結合型糖鎖を有するRiPPも、発見され次第、このファミリーに含まれる予定です。

リナリジンはC末端アミノビニルシステイン残基を特徴とする。この翻訳後修飾はランチペプチドのエピデルミンやメルサシジンにも見られるが、リナリジンにはLan残基やMeLan残基は存在しない。さらに、リナリジン部分は2つのCys残基の修飾によって形成されるのに対し、ランチペプチドのアミノビニルシステインはCysとデヒドロアラニン（Dha）から形成される。[ 30 ]最初に特徴付けられたリナリジンはシペマイシンであった。[ 31 ]

ミクロビリジンは、ω-エステル結合および／またはω-アミド結合を有する環状N-アセチル化トリデカペプチドおよびテトラデカペプチドである。グルタミン酸またはアスパラギン酸のω-カルボキシ基とリジンのε-アミノ基を介してラクトンが形成され、最終生成物では大環状分子を形成する。このクラスのRiPPはプロテアーゼ阻害剤として機能し、もともとミクロシスティス・ビリディスから単離された。ミクロビリジンをコードする遺伝子クラスターは、バクテロイデス門およびプロテオバクテリア門のゲノムにも同定されている。 [ 32 ]

オルビタイドは、植物由来のN-C環状ペプチドで、ジスルフィド結合を有しません。ナデシコ科ホモモノシクロペプチドとも呼ばれ、[ 33 ]オルビタイドは5～12アミノ酸長で、主に疎水性残基で構成されています。アマトキシンやファロトキシンと同様に、オルビタイドの遺伝子配列はC末端認識配列の存在を示唆しています。亜麻の品種であるLinum usitatissimumでは、Blast検索によって、推定認識配列によって区切られた5つのコアペプチドを含む可能性のある前駆体ペプチドが発見されました。[ 34 ]

プロテウシンは、ギリシャ神話の姿を変える海の神「プロテウス」にちなんで名付けられました。現在までにプロテウシンファミリーで知られているのは、ポリテオナミドと呼ばれる分子だけです。当初は、多くのD-アミノ酸やその他の非タンパク質性アミノ酸を含むことから、非リボソーム性天然物であると考えられていました。しかし、メタゲノム研究により、この天然物は、現在までに知られているRiPPの中で最も広範囲に修飾されたクラスであることが明らかになりました。[ 35 ] 6つの酵素が、ポリテオナミドAおよびB前駆体ペプチドに合計48の翻訳後修飾を導入する役割を担っており、そのうち18はエピマー化です。ポリテオナミドは非常に大きく、単一分子で細胞膜を貫通してイオンチャネルを形成できます。[ 36 ] [ 37 ]

サクチペプチドは、Cys残基の硫黄とペプチド内の別の残基のα炭素との間の分子内結合を含む。多くの非リボソームペプチドが同じ修飾を受けている。2003年に、同位体濃縮培地とNMR分光法を用いてサブチロシンAの構造が決定され、硫黄-α炭素結合を持つ最初のRiPPが報告された。[ 38 ] Bacillus subtilis 168から単離されたサブチロシンAの場合、Cys4とPhe31、Cys7とThr28、Cys13とPhe22の間のCα架橋だけが翻訳後修飾ではない。C末端とN末端がアミド結合を形成し、Cα結合によって立体配座が制限された環状構造となる。抗菌活性を持つサクチペプチドは、一般的にサクチバイオティクス（硫黄とα-炭素の結合体）と呼ばれます。[ 39 ]

生合成

RiPP は、遺伝的にコード化されたペプチドが翻訳され、その後生合成酵素によって化学修飾されるという共通の生合成戦略を特徴としています。

共通の特徴

RiPP 生合成の一般的なスキーム。

すべてのRiPPは、まずリボソームで前駆体ペプチドとして合成されます。このペプチドは、コアペプチドセグメントと、その前（場合によっては後）に続くリーダーペプチドセグメントで構成され、通常、約20～110残基の長さです。リーダーペプチドは通常、生合成酵素によるコアペプチドの認識を助け、前駆体ペプチドの酵素処理を可能にするために重要であり、細胞外への輸送にも役立ちます。一部のRiPPは、コアペプチドのC末端に認識配列を含んでおり、これらは切除と環化に関与しています。さらに、真核生物のRiPPは、ペプチドを細胞内区画に導くのに役立つ前駆体ペプチドのシグナルセグメントを含む場合があります。[ 1 ]

RiPPの生合成過程において、未修飾の前駆体ペプチド（未修飾のコアペプチドUCPを含む）は、生合成酵素（PRPS）によって認識され、順次化学修飾を受ける。修飾の例としては、脱水（ランチペプチド、チオペプチド）、環化脱水（チオペプチド）、プレニル化（シアノバクチン）、環化（ラッソペプチド）などが挙げられる。得られた修飾前駆体ペプチド（修飾コアペプチドMCPを含む）は、タンパク質分解を受け、コア以外の領域が除去される。これにより、成熟RiPPが得られる。[ 1 ]

命名法

最近のコミュニティの合意[ 1 ]以前に発表された論文では、異なる命名法が用いられています。前駆体ペプチドは、以前はプレペプチド、プレプロペプチド、または構造ペプチドと呼ばれていました。リーダーペプチドは、プロペプチド、プロ領域、または介在領域と呼ばれていました。コアペプチドの歴史的な別名には、プロペプチド、構造ペプチド、および毒素領域（特にコノペプチドの場合）などがありました。[ 1 ]

家族特有の機能

(A) ランチペプチド生合成におけるランチオニンおよび3-メチルランチオニン架橋の導入段階 (B) ランチペプチド生合成酵素のクラス

ランチペプチド

ランチペプチドは、ランチオニン（Lan）残基と3-メチルランチオニン（MeLan）残基の存在を特徴とする。Lan残基はCysとSer間のチオエーテル架橋により形成され、MeLan残基はCysとThr残基の結合により形成される。LanおよびMeLanの導入を担う生合成酵素は、まずSerおよびThrをそれぞれデヒドロアラニン（Dha）およびデヒドロブチリン（Dhb）へと脱水する。その後、 CysがDhaまたはDhbにマイケル型付加することでチオエーテル架橋が形成される。 [ 40 ]

ランチペプチド生合成酵素は4つのクラスに分類されている。[ 41 ]クラスIランチペプチドには専用のランチペプチド脱水酵素があり、これはLanB酵素と呼ばれるが、特定のランチペプチドにはより具体的な名称が用いられる（例えば、NisBはニシン脱水酵素である）。別のシクラーゼであるLanCは、LanおよびMeLan生合成の2番目のステップを担う。しかし、クラスII、III、およびIVランチペプチドは、その遺伝子クラスター内に二機能性ランチオニン合成酵素を有しており、これは単一の酵素が脱水および環化の両方のステップを実行することを意味する。クラスII合成酵素はLanM合成酵素と呼ばれ、N末端脱水ドメインを有し、他のランチペプチド生合成酵素と配列相同性がない。シクラーゼドメインはLanCと相同性がある。クラスIII（LanKC）とIV（LanL）酵素は、N末端リアーゼドメインと中心キナーゼドメインは類似しているが、C末端環化ドメインは異なっている。LanLシクラーゼドメインはLanCと相同であるが、クラスIII酵素にはZnリガンド結合ドメインがない。[ 42 ]

直鎖アゾール（アゾールイン）含有ペプチド

リボソーム天然物におけるアゾール(アゾールイン)生合成の模式図。

直鎖アゾール（アゾールイン）含有ペプチド（LAP）生合成の特徴は、求核性アミノ酸であるセリン、トレオニン、システインからアゾール（アゾールイン）複素環を形成することである。[ 1 ] [ 43 ]これはB、C、Dタンパク質と呼ばれる3つの酵素によって達成され、前駆体ペプチドは他のクラスと同様にAタンパク質と呼ばれる。[ 1 ]

Cタンパク質は主にリーダーペプチドの認識と結合に関与し、足場タンパク質と呼ばれることもあります。Dタンパク質はATP依存性シクロデヒドラターゼであり、脱水環化反応を触媒してアゾリン環を形成します。これは、アミド骨格のカルボニル基がATPによって直接活性化されることで起こり、その結果、化学量論的なATP消費が起こります。[ 44 ] Cタンパク質とDタンパク質は、トランクアミド生合成の場合のように、単一の融合タンパク質として存在することがあります。Bタンパク質はフラビンモノヌクレオチド（FMN）依存性デヒドロゲナーゼであり、特定のアゾリン環をアゾールに酸化します。

Bタンパク質は一般的に脱水素酵素と呼ばれます。Cタンパク質とDタンパク質は一緒になってシクロデヒドラターゼを形成しますが、Dタンパク質は単独で環化脱水反応を行います。マイクロシンB17に関する初期の研究では、これらのタンパク質に異なる命名法が採用されていましたが、最近では上記の通り、この分野でコンセンサスが採用されています。[ 1 ]

シアノバクチン

シアノバクチンの生合成には、前駆体ペプチドのN末端とC末端の両方のタンパク質分解による切断が必要である。したがって、シアノバクチンを特徴づけるタンパク質は、Aタンパク質と呼ばれるN末端プロテアーゼと、Gタンパク質と呼ばれるC末端プロテアーゼである。Gタンパク質は、大環状化にも関与する。

シアノバクチンの場合、前駆体ペプチドはEペプチドと呼ばれます。[ 1 ] Eペプチドは、最低限、リーダーペプチド領域、コア（構造）領域、そしてN末端とC末端のプロテアーゼ認識配列を必要とします。単一の前駆体ペプチドが単一のコアペプチドを介して単一の天然物をコードするほとんどのRiPPとは対照的に、シアノバクチンのEペプチドは複数のコア領域を含むことができ、単一の遺伝子クラスター内に複数のEペプチドが存在することさえあります。[ 1 ] [ 45 ]

多くのシアノバクチンはヘテロシクラーゼ（Dタンパク質と呼ばれる）によるヘテロ環化も受け、 AおよびGプロテアーゼの作用前にSer/Thr/Cys残基からオキサゾリンまたはチアゾリン部分を導入する。 [ 1 ]ヘテロシクラーゼはATP依存性YcaOホモログであり、チオペプチドおよび直鎖アゾール（アゾール）含有ペプチド（LAP）生合成（上記）におけるYcaOドメインシクロデヒドラターゼと同様に生化学的に挙動する。

一般的な修飾は、Fタンパク質プレニルトランスフェラーゼによるヒドロキシル基のプレニル化である。アゾリン複素環からアゾールへの酸化も、Gタンパク質に存在する酸化酵素ドメインによって行われる。リボソームペプチドとしては珍しく、シアノバクチンはD-アミノ酸を含むことがあり、これらはアゾール残基またはアゾリン残基に隣接して存在することがある。[ 1 ]シアノバクチン生合成遺伝子クラスターに共通して見られるタンパク質、Bタンパク質とCタンパク質の機能は未解明である。

チオペプチド

チオペプチドの生合成は、コアペプチド骨格の特に広範な修飾を伴います。実際、チオペプチドの非常に複雑な構造のため、これらの天然物は非リボソームペプチドであると一般的に考えられていました。これらの分子がリボソーム起源であることが認識されたのは、2009年にいくつかのチオペプチドの遺伝子クラスターが独立して発見されたことによります。[ 1 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

チオペプチド生合成タンパク質の標準的な命名法は、チオムラシン遺伝子クラスターの命名法に従っている。[ 1 ] [ 48 ] Aペプチドと呼ばれる前駆体ペプチドに加えて、チオペプチド生合成には少なくとも6つの遺伝子が必要である。これらには、Bタンパク質およびCタンパク質と呼ばれるランチペプチド様脱水酵素が含まれ、これらはSer/Thr前駆体残基を脱水することにより、デヒドロアラニンおよびデヒドロブチリン部分を導入する。アゾールおよびアゾリンの合成は、Eタンパク質（デヒドロゲナーゼ）およびGタンパク質（シクロデヒドラターゼ）によって行われる。窒素含有複素環は、Dタンパク質シクラーゼによって、デヒドロアラニン部分の推定[4+2]環化付加を介して導入され、特徴的な大環状分子を形成する。[ 50 ] Fタンパク質はリーダーペプチドの結合を担う。[ 51 ]

チオペプチドの生合成は、シアノバクチン、ランチペプチド、および直鎖アゾール（アゾールイン）含有ペプチド（LAP）の生化学的性質と類似している。シアノバクチンおよびLAPと同様に、アゾールおよびアゾリンの合成はATP依存性YcaOドメインシクロデヒドラターゼの作用によって起こる。LAPでは、リーダーペプチド結合と脱水環化触媒を担う2つの異なるタンパク質の作用によって脱水環化が起こるのに対し、シアノバクチンおよびチオペプチドの生合成では、これらのタンパク質が単一のタンパク質（Gタンパク質）に融合されている。[ 1 ]しかし、チオペプチドでは、リーダーペプチドの認識と、他の生合成酵素のリクルートに必要となる、オシン-ThiF様タンパク質（Fタンパク質）と呼ばれる追加のタンパク質が必要である。 [ 51 ]

ラッソペプチド

(A) Lassoペプチド生合成遺伝子クラスターの代表例。矢印はオープンリーディングフレームを示し、長さは遺伝子サイズに比例しており、スケールバーで示されている。遺伝子は機能に応じて色分けされ、ラベル付けされている。(B) Lassoペプチド生合成の概略図。

Lassoペプチドの生合成には、A、B、Cタンパク質と呼ばれる少なくとも3つの遺伝子が必要です。[ 1 ] [ 15 ] A遺伝子は前駆体ペプチドをコードし、これがBおよびCタンパク質によって成熟した天然物に改変されます。Bタンパク質はアデノシン三リン酸依存性システインプロテアーゼであり、前駆体ペプチドからリーダー領域を切断します。Cタンパク質はアスパラギン合成酵素と相同性を示し、グルタミン酸またはアスパラギン酸残基のカルボン酸側鎖をアデニリル化によって活性化すると考えられています。次に、Bタンパク質（プロテアーゼ）によって形成されたN末端アミンがこの活性化側鎖と反応して、大環状イソペプチド結合を形成します。Lassoペプチドの生合成における正確なステップと反応中間体は、タンパク質に関連する実験の困難さのため、依然として不明です。[ 15 ]一般的に、Bタンパク質はラッソプロテアーゼと呼ばれ、Cタンパク質はラッソシクラーゼと呼ばれます。

一部のLassoペプチド生合成遺伝子クラスターは、生合成に機能未知のタンパク質を必要とする。さらに、Lassoペプチド遺伝子クラスターには通常、ABCトランスポーター（Dタンパク質）またはイソペプチダーゼが含まれるが、これらはLassoペプチド生合成に厳密には必須ではなく、存在しない場合もある。[ 15 ] Lassoペプチド生合成タンパク質のX線結晶構造はまだ知られてい ない。

ラッソペプチドの生合成は、スレッドラッソトポロジーが化学ペプチド合成にアクセスできないことから、特に興味深いものです。

参照

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