肺高血圧症
肺高血圧症
その他の名前アイエルザ症候群[ 1 ]
肺高血圧症
専門呼吸器内科、心臓病学
症状胸痛、疲労感[ 2 ]
通常の発症20歳から60歳[ 3 ]
間隔長期的[ 4 ]
原因不明[ 4 ]
リスク要因家族歴、肺塞栓症、HIV/AIDS、鎌状赤血球症、コカイン使用、COPD、睡眠時無呼吸、高地での生活[ 5 ] [ 3 ]
診断方法他の潜在的な原因を除外した後[ 4 ]
処理支持療法、様々な薬物療法、肺移植[ 4 ] [ 6 ]
薬エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル[ 4 ]
頻度年間1,000件の新規症例（米国）[ 1 ]

肺高血圧症（PHまたはPHTN ）は、肺の動脈の血圧が上昇した状態です。[ 7 ]症状には、息切れ、失神、疲労感、胸痛、脚の腫れ、および心拍数の上昇が含まれます。[ 7 ] [ 1 ]この状態により、運動が困難になる場合があります。[ 7 ]発症は通常徐々に進行します。[ 8 ] 2018年の第6回世界肺高血圧症シンポジウムでの定義によると、安静時の肺動脈平均圧が20mmHgを超え（純粋に恣意的な25mmHgから下方修正）、肺血管抵抗（PVR）が3 Wood単位を超える 場合、患者は肺高血圧症であるとみなされます。

原因は不明な場合が多い。[ 4 ]危険因子には、家族歴、過去の肺塞栓症（肺の血栓）、HIV/AIDS、鎌状赤血球症、コカイン使用、慢性閉塞性肺疾患、睡眠時無呼吸、高地での生活、僧帽弁の問題などがある。[ 5 ] [ 3 ]根本的なメカニズムは通常、炎症とそれに続く肺動脈のリモデリングである。[ 5 ]診断では、まず他の潜在的な原因を除外することから始まる。[ 4 ]進行した肝疾患や大きな動静脈瘻の存在などの高心拍出量状態は、肺血管抵抗（PVR）が2 Wood 単位未満であるにもかかわらず、平均肺動脈圧（mPAP）が20 mm Hgを超える上昇につながる可能性があるが、これは必ずしも肺血管疾患を示すものではない。[ 9 ]

2022年現在、肺高血圧症を完治させる治療法は存在しませんが[ 6 ]、治療法を見つけるための研究が進められています。治療法は病気の種類によって異なります。[ 6 ]酸素療法、利尿薬、血液凝固抑制薬など、さまざまな支持療法が用いられる場合があります。[ 4 ]肺高血圧症の治療に特に用いられる薬剤には、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、タダラフィル、セレキシパグ、リオシグアトなどがあります。[ 4 ]重症例では肺移植が選択肢となる場合もあります。[ 6 ]

発生頻度は米国で年間1,000件の新規症例と推定されています。[ 3 ] [ 1 ]男性よりも女性に多く見られます。[ 1 ]発症年齢は通常20歳から60歳です。[ 3 ]肺高血圧症は1891年にエルンスト・フォン・ロンベルクによって発見されました。[ 10 ] [ 4 ]

分類

WHO分類によると、肺高血圧症には5つのグループがあり、グループI（肺動脈性肺高血圧症）はさらにグループI'とグループI''のクラスに細分されます。[ 11 ] [ 12 ] 2022年のWHO分類システム（最近のESC / ERSガイドラインからの適応はイタリック体で示されています）は次のように要約できます。[ 4 ] [ 12 ] [ 13 ]

WHOグループI –肺動脈性高血圧症（PAH）

WHOグループI' –肺静脈閉塞症（PVOD）、肺毛細血管腫症（PCH）

  • 特発性
  • 遺伝性（EIF2AK4変異）
  • 薬物、毒素、放射線誘発
  • 関連疾患：結合組織疾患、HIV感染症

WHOグループI –新生児持続性肺高血圧症

WHOグループII –左心疾患 に伴う肺高血圧症

WHOグループIII –肺疾患による肺高血圧症、慢性低酸素症

WHOグループIV – 慢性動脈閉塞

WHOグループV –原因 不明または多因子性の肺高血圧症

兆候と症状

肺高血圧症の症状には以下のものがある：[ 2 ] [ 13 ] [ 16 ]

あまり一般的ではない徴候/症状としては、乾性咳嗽や運動誘発性悪心・嘔吐などがある。[ 13 ]血を吐くことは、一部の患者、特に遺伝性肺動脈性肺高血圧症、アイゼンメンジャー症候群、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの特定の肺高血圧症のサブタイプを持つ患者で起こることがある。[ 17 ]肺静脈高血圧症では通常、横になっているときや寝ているときに息切れ（起座呼吸または発作性夜間呼吸困難）を呈するが、肺動脈性肺高血圧症（PAH）では通常、息切れは呈さない。[ 18 ]

肺高血圧症の他の典型的な徴候としては、II音の肺動脈成分の亢進、右室III音、右室肥大を示唆する胸骨傍の隆起などがある。右心不全に起因する全身性うっ血の徴候としては、頸静脈怒張、腹水、肝頸静脈逆流などがある。[ 13 ] [ 16 ] [ 19 ]三尖弁閉鎖不全症および肺動脈弁逆流症の所見も求められ、これらが存在する場合は肺高血圧症の存在と一致する。[ 13 ] [ 16 ] [ 20 ]

原因

肺高血圧症は、多くの原因が考えられる病態生理学的疾患です。実際、この疾患は重篤な心臓または肺の疾患を伴うことがよくあります。[ 13 ] 1973年の世界保健機関（WHO）会議は、肺高血圧症を原因別に分類する最初の試みであり、原発性PH（肺動脈の疾患に起因する）と二次性PH（血管以外の原因によって二次的に生じる）を区別しました。さらに、原発性PHは「動脈叢状型」、「静脈閉塞性型」、「血栓塞栓性型」に分類されました。[ 21 ] 1998年には、エビアン＝レ＝バンで開催された第2回会議で二次性PHの原因が取り上げられました。[ 22 ]その後、第3回、[ 23 ]、第4回、[ 11 ]、第5回（2013年）[ 12 ]の世界PAHシンポジウムで、PHの分類がさらに定義されました。病気のメカニズムに関する理解が深まるにつれて、分類は進化し続けています。

WHOガイドラインは、最近では2022年に欧州心臓病学会（ESC）と欧州呼吸器学会（ERS）によって更新されました。[ 4 ]これらのガイドラインは国際心肺移植学会によって承認されており、肺高血圧症の理解と治療のための現在の枠組みを提供しています。[ 4 ]

遺伝学

いくつかの遺伝子の変異がこの病態と関連していることが報告されており[ 24 ] [ 25 ] 、その中には骨形成タンパク質受容体2型（BMPR2）や真核生物翻訳開始因子2αキナーゼ4遺伝子（EIF2AK4）などがある。家族性肺動脈性肺高血圧症の80%と散発性変異の20%でBMPR2に変異が認められる。[ 26 ] BMPR2は内皮細胞の増殖とリモデリングに関与している。PAHに関連するその他の変異には、ACVRL1（アクチビン受容体様キナーゼ1をコードする）やエンドグリンをコードするENGなどがあり、これら2つのタンパク質もBMPR2シグナル伝達に関与している。[ 26 ] SMAD転写因子ファミリー（SMAD1、SMAD4、SMAD9を含む）は、 BMPR2の下流のシグナル伝達経路に関与しており、肺動脈性高血圧症の発症にも関与していることが示唆されている。[ 26 ]

病因

右心室（左側）
肺高血圧症の動脈壁の顕著な肥厚を示す顕微鏡写真

肺動脈性高血圧症（WHOグループI）の発症には、肺につながる血管や肺内の血管の狭窄が関係している。これにより、心臓が肺に血液を送り出すのが難しくなる。これは、太いパイプに比べて狭いパイプに水を流す方がはるかに難しいためである。時間が経つにつれて、影響を受けた血管は線維化と呼ばれる過程で硬く厚くなる。この狭窄過程に関係するメカニズムには、血管収縮、血栓症、血管リモデリング（炎症、代謝異常、特定の成長因子の調節異常によって引き起こされる、血管壁での過剰な細胞増殖、線維化、アポトーシス/プログラム細胞死の減少）がある。[ 27 ] [ 28 ]これにより、肺内の血圧がさらに上昇し、肺への血流が損なわれる。他のタイプの肺高血圧症と同様に、これらの変化は心臓の右側部分の作業負荷の増加をもたらす。[ 16 ] [ 29 ]右心室は通常低圧システムの一部であり、収縮期心室圧は左心室が通常遭遇する圧よりも低くなります。そのため、右心室は高い圧にうまく対処できず、右心室の適応（心筋の肥大と収縮力の増加）は最初は拍出量を維持するのに役立ちますが、最終的にはこれらの代償メカニズムが不十分になり、右心室の筋肉は必要を満たすのに十分な酸素を得ることができず、右心不全に陥ります。[ 16 ] [ 28 ] [ 29 ]肺を通過する血液の量が減少すると、心臓の左側に供給される血液量が減少します。この血液が運ぶ酸素も通常より少なくなる場合があります。そのため、特に身体活動中は、心臓の左側が体の他の部分に十分な酸素を供給することがますます困難になります。 [ 30 ] [ 31 ] [ 11 ]心周期の収縮末期容積相において、PH患者の右心室心内膜壁のガウス曲率と平均曲率は対照群と比較して有意に異なっていることが判明した。[ 32 ]

PVOD（WHOグループI）では、肺血管の狭窄は主に（排他的ではないが）後毛細血管静脈で起こる。[ 33 ] PVODはPAHといくつかの特徴を共有するが、予後や薬物療法への反応の違いなど、いくつかの重要な違いもある。[ 34 ]

新生児持続性肺高血圧症は、新生児の循環器系が子宮外生活に適応できない場合に発症し、肺を通る血流に対する高い抵抗、心臓の右左シャント、重度の低酸素血症を特徴とする。[ 16 ]

左心性心疾患（WHOグループII）による肺高血圧症の発症機序は、肺血管の狭窄や損傷が問題にならない点で全く異なります。左心が効率的に血液を送り出せなくなり、肺に血液が溜まり、肺系に逆圧がかかります。これが肺水腫や胸水の原因となります。[ 35 ]肺血管の狭窄がない場合、逆圧の上昇は「孤立性後毛細血管性肺高血圧症」（古い用語では「受動性」または「比例性」肺高血圧症や「肺静脈性高血圧症」）と呼ばれます。しかし、一部の患者では、肺血管内の圧力上昇が血管狭窄の重層的な要素を引き起こし、心臓の右側部分の作業負荷をさらに増加させます。これは「毛細血管前成分を伴う後毛細血管性肺高血圧症」または「毛細血管後部と毛細血管前部の混合性肺高血圧症」と呼ばれます（古い用語には「反応性」または「不均衡」肺高血圧症があります）。[ 13 ] [ 18 ] [ 36 ]

肺疾患および／または低酸素症（WHOグループIII）に起因する肺高血圧症では、肺胞内の酸素レベルの低下（呼吸器疾患または高地での生活による）により肺動脈が収縮します。この現象は低酸素性肺血管収縮と呼ばれ、損傷を受けて酸素が不足している肺の領域への過剰な血液流入を防ぐための防御反応です。肺胞低酸素症が広範囲かつ長期にわたると、この低酸素性血管収縮が肺血管床の大部分に発生し、肺動脈圧の上昇を招きます。肺血管壁の肥厚が持続性肺高血圧症の発症に寄与します。[ 11 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] 長期の低酸素状態は転写因子HIF1Aも誘導し、これが下流の成長因子シグナル伝達を直接活性化して肺動脈内皮細胞の不可逆的な増殖とリモデリングを引き起こし、慢性肺動脈性高血圧症につながる。

慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）（WHOグループIV）では、未解決の血栓による肺血管の閉塞または狭窄が発症のきっかけと考えられています。これらの血栓は、肺循環の残りの部分における圧力と剪断応力の上昇につながり、他の重症肺高血圧症で観察されるものと同様の血管壁の構造変化（リモデリング）を誘発します。この血管閉塞と血管リモデリングの組み合わせにより、血流抵抗が再び増加し、システム内の圧力が上昇します。[ 40 ] [ 41 ]

分子病理学

肺動脈性高血圧症の発症に関与する3つの主要なシグナル伝達経路

肺動脈性高血圧症（PAH）の分子メカニズムは未だ解明されていないが、内皮機能障害によって一酸化窒素やプロスタサイクリンなどの内皮由来血管拡張因子の合成が減少すると考えられている。[ 42 ]さらに、トロンボキサンや血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管収縮因子の合成が刺激される。これらの結果、 PAH患者に特徴的な重度の血管収縮、血管平滑筋 および外膜肥大が生じる。 [ 42 ]

一酸化窒素可溶性グアニル酸シクラーゼ経路

正常な状態では、血管内皮型一酸化窒素合成酵素は酸素の存在下でL-アルギニンから一酸化窒素を生成します。[ 43 ]

この一酸化窒素は近隣の細胞（血管平滑筋細胞や血小板を含む）に拡散し、そこで可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の活性を高め、グアノシン三リン酸（GTP）から環状グアノシン一リン酸（cGMP）の生成を増加させます。 [ 44 ] cGMPは次にcGMP依存性キナーゼまたはPKG（プロテインキナーゼG）を活性化します。活性化されたPKGは血管弛緩（細胞内カルシウム濃度の低下を介して）を促進し、平滑筋細胞の収縮、移動、分化に関与する遺伝子の発現を変化させ、血小板の活性化を阻害します。[ 45 ]一酸化窒素–可溶性グアニル酸シクラーゼシグナル伝達は抗炎症効果ももたらします。[ 46 ]

肺組織に豊富に存在するホスホジエステラーゼ5（PDE5）は、cGMPの環状結合を加水分解する。その結果、cGMP濃度（ひいてはPKG活性）は低下する。[ 47 ] [ 45 ]

エンドセリン

エンドセリン-1は、内皮細胞で産生されるペプチド（21個のアミノ酸からなる）である。血管平滑筋細胞や線維芽細胞を含む様々な細胞種において、エンドセリン受容体ETAおよびETBに作用し、血管収縮、肥大、増殖、炎症、線維化を引き起こす。また、内皮細胞のETB受容体にも作用し、これらの細胞から血管収縮薬と血管拡張薬の両方を放出させ、エンドセリン-1を体内から排除する。[ 48 ] [ 49 ]

プロスタサイクリンおよびトロンボキサン

プロスタサイクリンは、内皮細胞でアラキドン酸から合成される。血管平滑筋細胞では、プロスタサイクリンは主にプロスタグランジンI受容体に結合する。これがアデニル酸シクラーゼ活性を上昇させるシグナルを送り、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の合成増加につながる。これは次に、cAMP依存性プロテインキナーゼ、すなわちPKA（プロテインキナーゼA）の活性上昇につながり、最終的に血管拡張を促進し、細胞増殖を阻害する。プロスタサイクリンシグナル伝達は、抗血栓作用、抗線維化作用、抗炎症作用ももたらす。プロスタサイクリンの生物学的作用のほとんどを媒介するcAMPのレベルは、ホスホジエステラーゼ3および4によって低下する。 [ 50 ] [ 51 ] 血管収縮薬トロンボキサンもアラキドン酸から合成される。 PAHでは、プロスタサイクリンの合成からトロンボキサンの合成へとバランスが移行します。[ 50 ]

その他の経路

上記の3つの経路はすべて、現在利用可能なPAH治療の標的となっています。しかし、PAHで変化が見られる他のいくつかの経路も特定されており、将来の治療の標的として研究されています。例えば、ミトコンドリア酵素であるピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDK）はPAHで病的に活性化され、酸化的リン酸化から解糖への代謝シフトを引き起こし、細胞増殖の増加とアポトーシスの障害につながります。[ 50 ] [ 52 ] 抗炎症作用と免疫調節作用を持つ強力な血管拡張薬である血管作動性腸管ペプチドの発現はPAHで減少し、その受容体の発現は増加しています。[ 50 ] [ 52 ]血管収縮、肥大、増殖を促進するセロトニン の血漿レベルはPAH患者で上昇しているが、PAHの病因におけるセロトニンの役割は不明である。 [ 16 ] [ 50 ]血小板由来増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子などいくつかの成長因子の発現または活性が増加しており、PAHの血管リモデリングに寄与している。[ 50 ]肺血管平滑筋細胞の増殖状態の根底にある他の因子にはOPG [ 53 ]やTRAILがある。[ 54 ]肺血管系のみに焦点を当てるとPAHの不完全な画像が得られる。右心室の増加した作業負荷への適応能力は患者間で異なり、生存の重要な決定要因である。そのため、右室におけるPAHの分子病理も研究されており、最近の研究では、心肺機能を2つの別々のシステムではなく、単一のシステムとして捉える方向にシフトしています。重要な点として、右室リモデリングはアポトーシスの増加と関連しており、これはアポトーシスの阻害を伴う肺血管リモデリングとは対照的です。[ 28 ]

PAHの主な原因は不明ですが、炎症と酸化ストレスが血管リモデリングに重要な役割を果たしていることが示されています。[ 55 ] これらの因子はDNA損傷を引き起こすことが知られており、 PAH血管細胞で観察される増殖性およびアポトーシス抵抗性の表現型を促進する可能性もあります。 [ 55 ] PAH肺およびリモデリングされた動脈、ならびにPHの動物モデルにおいてDNA損傷レベルの上昇が報告されており、DNA損傷がPAHの病因に寄与している可能性が高いことを示しています。[ 55 ]

診断

心筋症に起因する肺高血圧症を有する中年男性の心音図および頸静脈脈波。頸静脈脈波では、AC波やV波は認められず、顕著なA波が認められる。心音図（左第4心室間隙および心尖部）では、三尖弁閉鎖不全症の雑音と心室性および心房性疾走音が認められる。
肺動脈カテーテル
重度の三尖弁逆流症

肺高血圧症の診断においては、5つの主要な病型があり、肺動脈性高血圧症を静脈性高血圧症、低酸素性高血圧症、血栓塞栓性高血圧症、あるいは原因不明の多因子性高血圧症と鑑別するために、一連の検査を行う必要があります。PAHは、肺高血圧症の他の原因を除外した上で診断されます。[ 16 ]

身体検査

身体検査では肺高血圧症の典型的な徴候（上記参照）がないか調べ、 [ 56 ]家族歴を詳しく調べて、この病気が遺伝性であるかどうかを判断します。[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]ベンフルオレックス（フェンフルラミン誘導体）、ダサチニブ、コカイン、メタンフェタミン、肝硬変につながるエタノール、肺気腫につながるタバコなどの薬物への曝露歴は重要だと考えられています。[ 16 ] [ 60 ] [ 12 ]妊娠中（特に妊娠後期）に選択的セロトニン再取り込み阻害薬を使用すると、新生児が遷延性肺高血圧症を発症するリスクが高くなります。[ 12 ]

心エコー検査

上記の評価に基づいて肺高血圧症が疑われる場合は、次に心エコー検査が行われます。[ 13 ] [ 16 ] [ 59 ]右心カテーテル検査の結果を予測するためのドップラー心エコー検査のメタアナリシスでは、感度と特異度はそれぞれ88％と56％と報告されています。[ 61 ]このように、ドップラー心エコー検査は肺高血圧症の存在を示唆する可能性がありますが、右心カテーテル検査（後述）がPAH診断のゴールドスタンダードのままです。[ 13 ] [ 16 ] 心エコー検査は、肺高血圧症の原因としての先天性心疾患の検出にも役立ちます。[ 13 ]

他の病気を除外する

心エコー検査で肺高血圧症と診断された場合、肺高血圧症の一般的な原因（左心疾患および肺疾患）を考慮し、それに応じて更なる検査を実施します。これらの検査には通常、心電図検査（ECG）、一酸化炭素肺拡散能（ LC/DC）、動脈血ガス測定を含む肺機能検査、胸部X線検査、高解像度コンピュータ断層撮影（CT）スキャンが含まれます。 [ 13 ] [ 16 ] [ 59 ] [ 62 ]

換気・血流シンチグラフィー

心疾患および肺疾患が除外された場合、CTEPHを除外するために換気・灌流スキャンを実施します。不一致の灌流欠損が認められた場合は、CT肺血管造影、右心カテーテル検査、選択的肺血管造影によるさらなる評価を行います。[ 13 ] [ 59 ]

CTスキャン

造影CTスキャンで見られる肺動脈性高血圧症と肺気腫

胸部 CTスキャンにおける肺高血圧症の兆候は次のとおりです。

  • 成人では1.0という比率がカットオフ値として提案されている。[ 63 ]
  • 小児ではカットオフ値は約1.09である。[ 63 ]

右心カテーテル検査

肺動脈圧（PAP）は心エコー検査で推定できるが、[ 64 ]心臓の右側から挿入したスワンガンツカテーテルによる圧力測定が最も確実な評価方法である。[42] 肺高血圧症は安静時の平均PAPが少なくとも20 mmHg（3300 Pa）の場合と定義され、PAHは毛細血管前肺高血圧症（すなわち、平均PAP ≥ 20 mmHgで肺動脈楔入圧[PAOP] ≤ 15 mmHgかつ肺血管抵抗[PVR] > 3 Wood単位）の場合と定義される。[ 59 ] PAOPとPVRは心エコー検査で直接測定できない。したがって、PAHの診断には右側心臓カテーテル法が必要である。スワンガンツカテーテルは心拍出量も測定できる。これを使って心係数を計算することができ、心係数は肺動脈圧よりも疾患の重症度を測る上ではるかに重要である。[ 13 ] [ 65 ]平均心拍出量（mPAP）は、心エコー図の報告書でよく報告される収縮期心拍出量（sPAP）と混同してはならない。収縮期血圧が40 mmHgの場合、平均血圧は25 mmHg以上であることを意味する。おおよそ、mPAP = 0.61•sPAP + 2である。[ 66 ]この検査は侵襲的であるため、計算流体力学に基づく血行動態指標の使用が提唱されている。[ 67 ] [ 68 ]

他の

上記の検査に基づいてPAHの可能性が高いと判断された人については、身体検査、病歴/家族歴、さらに具体的な診断検査（例えば、基礎にある結合組織疾患、HIV感染または肝炎を検出するための血清学的検査、門脈圧亢進症の存在を確認するための超音波検査、先天性心疾患の心エコー検査/心臓磁気共鳴画像検査、住血吸虫症の臨床検査、PVODおよび肺毛細血管腫症の高解像度CT）に基づいて、具体的な関連疾患が判定されます。PAH患者に対する定期的な肺生検は、患者へのリスクと、所見によって診断や治療が変わる可能性が低いことから推奨されません。[ 13 ] [ 29 ] [ 59 ]

処理

肺高血圧症の治療は、肺高血圧症が動脈性、静脈性、低酸素性、血栓塞栓性、またはその他の原因によるかによって決まります。左心系疾患が原因の場合、薬物療法により左室機能を最適化するか、僧帽弁または大動脈弁を修復/置換する治療が行われます。[ 69 ]左心不全または低酸素性肺疾患（グループIIまたはIIIの肺高血圧症）の患者は、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬などの血管作動薬で日常的に治療すべきではありません。これらの薬は、原発性肺動脈性高血圧症と呼ばれる別の病態に承認されているためです。[ 70 ]この区別をするために、医師は少なくとも右心の心臓カテーテル検査、心エコー検査、胸部CT検査、7分間歩行テスト、肺機能検査を実施します。[ 70 ]これらの疾患を持つ患者に他の種類の肺高血圧症の治療を行うと、患者に害を及ぼし、多大な医療資源を無駄にする可能性がある。[ 70 ]

高用量カルシウムチャネル遮断薬は、スワンガンツカテーテルで血管反応性を示したIPAH患者のわずか5%にしか有効ではありません。カルシウムチャネル遮断薬は、非血管反応性PAHの多くの患者に処方されるなど、大きく誤用され、罹患率と死亡率の過剰増加につながっています。[ 20 ]血管反応性の基準は変更されました。アデノシン、エポプロステノール、または一酸化窒素で刺激した際に、心拍出量が変化しないか増加するとともに、平均肺動脈圧が10 mmHg以上40 mmHg未満に低下する患者のみが血管反応性であるとみなされます。[ 71 ]これらの患者のうち、カルシウムチャネル遮断薬に長期的に反応するのはわずか半数です。[ 72 ]

最近、一次性および二次性PAHに対するいくつかの薬剤が導入されました。これらの薬剤の使用を支持する試験は比較的小規模であり、その有効性を比較するために一貫して使用されている唯一の指標は「6分間歩行テスト」です。多くの試験では、死亡率の改善や進行までの時間に関するデータは得られていません。[ 73 ]

ソタテルセプト（ウィンレベア）は、2024年3月に米国で医療用として承認されました。[ 74 ] ケロス・セラピューティクスは、PAH患者の心臓の周りの体液蓄積などの安全上の懸念を確認した後、実験的治療薬であるシボテルセプトの中期試験を終了することを決定しました。[ 75 ]ケロスは、メルク社のFDA承認PAH薬ソタテルセプトとの競合を目指していました。

運動療法に基づくリハビリテーション

2023年のコクランレビューでは、運動に基づくリハビリテーションは、有害事象を有意に増加させることなく、運動能力の大幅な向上と健康関連の生活の質の改善につながる可能性があることが判明しました。[ 76 ]

血管作動性物質

肺動脈性高血圧症患者における肺動脈平滑筋細胞の異常な増殖と収縮には、多くの経路が関与している。これらの経路のうち3つは、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5型（PDE-5）阻害薬、プロスタサイクリン誘導体といった薬剤の標的となっているため、重要である。[ 77 ]

プロスタグランジン

プロスタサイクリン（プロスタグランジンI 2）は、一般的にPAHに最も効果的な治療薬と考えられている。エポプロステノール（合成プロスタサイクリン）は、半永久的中心静脈カテーテルを必要とする持続注入により投与される。この投与システムは、敗血症や血栓症を引き起こす可能性がある。プロスタサイクリンは不安定であるため、投与中は氷上に保管する必要がある。半減期が3～5分であるため、注入は持続的に行う必要があり、中断は致命的となる可能性がある。[ 78 ]そのため、他のプロスタノイドが開発されている。トレプロスチニルは静脈内または皮下に投与できるが、皮下投与は非常に痛みを伴う可能性がある。CDCは、静脈内投与のレモジュリンによる敗血症のリスク増加を報告している。ヨーロッパではイロプロストも静脈内に使用されており、半減期が長い。 2009年7月にFDAがトレプロスチニルの吸入剤を承認するまで、イロプロストは米国とヨーロッパで使用が承認されている唯一のプロスタサイクリンの吸入剤でした。[ 79 ]

エンドセリン受容体拮抗薬

中等度の質のエビデンスから、エンドセリン受容体拮抗薬は運動能力を改善し、症状の重症度を軽減することが示唆されている。[ 80 ]二重（ET AおよびET B）エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンは2001年に承認された。マシテンタンは、別のET AおよびET B二重エンドセリン受容体遮断薬である。[ 26 ]シタキセンタン（セリン）は、カナダ、オーストラリア、欧州連合で使用が承認されているが、[ 81 ]米国では承認されていない。2010年に、ファイザーは致死的な肝合併症のため、シタキセンタンを世界中で撤退させた。[ 82 ]同様の薬であるアンブリセンタン（ET Aエンドセリン受容体遮断薬）は、米国ではギリアド・サイエンシズによりレタイリスというブランド名で販売されている。[ 83 ]

ホスホジエステラーゼ5阻害剤

米国FDAは、 cGMP特異的ホスホジエステラーゼ5 （PDE5）の選択的阻害剤であるシルデナフィルを2005年にPAHの治療薬として承認しました。シルデナフィルはPAH治療薬としてレバチオの名称で販売されています。2009年には、別のPDE5阻害剤であるタダラフィルも承認され、アドシルカの名称で販売されています。[ 84 ] PDE5阻害剤は肺動脈の血管拡張を促進し、血管リモデリングを阻害することで、肺動脈圧と肺血管抵抗を低下させると考えられています。[ 85 ]

タダラフィルはシルデナフィルと同様に経口摂取され、速やかに吸収されます（血清中濃度は20分で検出可能です）。T 1/2（生物学的半減期）は健康な被験者で約17.5時間です。[ 86 ]さらに、薬剤経済学的な影響を考慮すると、タダラフィルを服用する患者はシルデナフィル療法の3分の2の費用を負担することになります。[ 87 ]しかし、この薬には頭痛、下痢、吐き気、背部痛、消化不良、顔面紅潮、筋肉痛などの副作用があります。[ 88 ]

配合薬マシテンタン/タダラフィル（オプシンビ）は、2021年10月にカナダで医療用として承認され、[ 89 ]、米国では2024年3月に承認されました。 [ 90 ] [ 91 ]

可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤

可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）はNOの細胞内受容体である。2009年4月現在、sGC活性化剤であるシナシグアトとリオシグアトがPAH治療薬として臨床試験中である。[ 92 ]

外科手術

心房中隔裂開術は、右心房と左心房を繋ぐ外科手術です。心臓の右側にかかる圧力を軽減しますが、その代償として血中酸素濃度が低下します（低酸素血症）。肺移植は、慢性疾患を治療継続の必要性から解放します。[ 93 ]術後生存期間の中央値は5年強です。[ 94 ]

肺血栓内膜摘出術（PTE）は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症に対して用いられる外科手術です。器質化した血栓（血栓）を肺動脈の内膜とともに外科的に除去する手術であり、難易度の高い大手術であり、現在では限られた施設でのみ実施されています。[ 95 ]

監視

確立された臨床診療ガイドラインでは肺結節の評価と監視の頻度が規定されており、[ 70 ] [ 96 ] 患者は通常、以下のような一般的に利用可能な検査を通じて監視される。

予後

肺性心

PAHは普遍的に致死的な病気と考えられていますが、生存期間は個人差があります。肺動脈性肺高血圧症（WHOグループI）の予後は、未治療の場合、診断時から平均生存期間は2～3年で、死因は通常、右室不全（肺性心）です。[ 98 ]生存期間は様々であり、多くの要因に依存します。[ 99 ]ボセンタン（トラクリア）による治療を開始した患者を対象とした最近の転帰研究では、患者の89%が2年後に生存していました。[ 100 ]新しい治療法により、生存率は上昇しています。 2006年3月から2009年12月にかけて、REVEALレジストリ（早期および長期肺動脈性肺高血圧症管理評価レジストリ）に登録された2,635人の患者の1年生存率、3年生存率、5年生存率、7年生存率はそれぞれ85%、68%、57%、49%であった。特発性/家族性PAH患者の生存率はそれぞれ91%、74%、65%、59%であった。[ 101 ]重症肺動脈性肺高血圧症（WHOグループI）の妊婦の死亡率は非常に高く、これらの女性では妊娠が禁忌とされることもある。[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]

疫学

IPAH の疫学では、米国では年間約 125～150 人が死亡しており、世界中でも発生率は 100 万人あたり 4 例とほぼ同じです。ただし、ヨーロッパの一部 (フランス) では、IPAH の適応は 100 万人あたり 6 例です。女性の発生率は男性よりも高くなっています (2～9:1)。[ 105 ] 2021 年には、約 192,000 人が PAH に罹患していると推定されました。[ 106 ]他の形態の PH の方がはるかに一般的です。全身性強皮症では、発生率は全患者の 8～12% と推定されています。[ 107 ]関節リウマチではまれです。[ 108 ]ただし、全身性エリテマトーデスでは 4～14%、[ 109 ]鎌状赤血球症では 20～40% です。[ 110 ]肺塞栓症を発症した人の最大4％が、肺高血圧症を含む慢性血栓塞栓症を発症します。[ 41 ] COPD患者のごく一部は、高血圧の原因となる他の疾患がないにもかかわらず、肺高血圧症を発症します。[ 111 ]一方、肥満低換気症候群は、肺高血圧症による右心不全と非常によく関連しています。 [ 112 ]

研究

遺伝性の疾患を持つ人に対しては、遺伝子治療が研究されている。[ 113 ]

文化と社会

注目すべき事例

参照

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