アンフェタミン
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アンフェタミンINN :アンフェタミン
アンフェタミン化合物の画像
臨床データ
発音/ æ m ˈ f ɛ t ə m iː n /ⓘ
商号イベケオ、アデロール、[注1 ]その他
その他の名前α-メチルフェネチルアミン、β-フェニルイソプロピルアミン、チラミン
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa616004
ライセンスデータ
依存責任身体的：なし心理的：中程度[ 1 ]
中毒責任適度
投与経路医療：経口レクリエーション：経口、吸入、直腸、筋肉内、静脈内
薬物クラス
ATCコード
生理学的データ
受容体TAAR1、VMAT2、5HT1A​​
代謝CYP2D6、[ 2 ] DBH、[ 3 ] [ 4 ] FMO3 [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ経口：約90％[ 8 ]
タンパク質結合20% [ 9 ]
代謝CYP2D6、[ 2 ] DBH、[ 3 ] [ 4 ] FMO3 [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]
代謝物4-ヒドロキシアンフェタミン、 4-ヒドロキシノルエフェドリン、 4-ヒドロキシフェニルアセトン、 N-ヒドロキシアンフェタミン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、フェニルアセトン[ 2 ] [ 10 ]
作用発現IR投与：30～60 分[ 11 ] XR投与：1.5～2 時間[ 12 ] [ 13 ]
消失半減期D-アンフェタミン： 9～11 時間[ 2 ] [ 14 ] L-アンフェタミン： 11～14 時間[ 2 ] [ 14 ] pH依存： 7～34 時間[ 15 ]
作用持続時間IR投与：3～6 時間[ 1 ] [ 12 ] [ 16 ] XR投与：8～12 時間[ 1 ] [ 12 ] [ 16 ]
排泄主に腎臓由来；pH依存範囲：1～75％[ 2 ]
識別子
  • ( RS )-1-フェニルプロパン-2-アミン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
NIAID ChemDB
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.005.543
化学および物理データ
式C 9 H 13 N
モル質量135.210  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
キラリティーラセミ混合物[ 17 ]
密度25℃で0.936 g/cm 3 [ 18 ]
融点146℃（295℉）[ 19 ]
沸点203℃（397℉）、  760mmHg [ 20 ]
  • NC(C)Cc1ccccc1
  • InChI=1S/C9H13N/c1-8(10)7-9-5-3-2-4-6-9/h2-6,8H,7,10H2,1H3 チェックはい
  • キー:KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

アンフェタミン[注 2 ]は中枢神経系（CNS）刺激薬であり、注意欠陥多動性障害（ADHD）、ナルコレプシー、肥満の治療に用いられます。また、リスデキサンフェタミンという形で過食症の治療にも用いられます。歴史的には、鼻づまりやうつ病の治療に用いられてきました。アンフェタミンは運動能力向上剤や認知機能向上剤として、また娯楽目的では媚薬や多幸感剤としても用いられています。多くの国で処方薬となっており、娯楽目的での使用に伴う重大な健康リスクのため、アンフェタミンの無許可所持や流通は厳しく規制されていることが多いです。[出典 1 ]

アンフェタミンは1887年にラザール・エデレアヌによって化学物質として発見され、その後1920年代後半に薬物として発見されました。アンフェタミンには2つの鏡像異性体（[注 3 ]レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミン）が存在します。最初のアンフェタミン医薬品はベンゼドリンでした。医薬品としてのアンフェタミンは、ラセミ体アンフェタミン、アデロール、[注 4 ]デキストロアンフェタミン、またはリスデキサンフェタミンとして処方されます。アンフェタミンは脳内のモノアミンおよび興奮性神経伝達を増加させ、その最も顕著な効果はノルエピネフリンおよびドーパミン神経伝達物質系を標的としています。[出典 2 ]

治療用量のアンフェタミンは、多幸感、性欲の変化、覚醒時間の延長、認知制御の向上などの感情的および認知的効果を引き起こします。また、反応時間の改善、耐疲労性、食欲減退、心拍数上昇、筋力増強などの身体的効果も誘発します。アンフェタミンをより多く服用すると、認知機能を損ない、急速な筋肉分解を引き起こす可能性があります。アンフェタミンを娯楽目的で大量に使用すると依存症になる深刻なリスクがありますが、治療用量で長期間医療目的で使用しても依存症になる可能性は低いです。非常に高用量を服用すると精神病を引き起こす可能性がありますが、治療用量で長期間使用しても精神病が起こることはまれです。娯楽用量は通常、処方された治療用量よりもはるかに多く、深刻な副作用のリスクがはるかに高くなります。[出典 3 ]

アンフェタミンはフェネチルアミン類に属します。また、アンフェタミンは、ブプロピオン、カチノン、MDMA、メタンフェタミンといった著名な物質を含む、同じ構造クラスである置換アンフェタミン類の親化合物でもあります。[注 5 ]フェネチルアミン類に属するアンフェタミンは、天然に存在する微量アミン神経調節物質、具体的にはフェネチルアミンおよびN-メチルフェネチルアミンと化学的に関連があり、どちらも人体内で生成されます。フェネチルアミンはアンフェタミンの親化合物であり、N-メチルフェネチルアミンはメチル基の位置のみが異なるアンフェタミンの位置異性体です。[出典 4 ]

用途

医学

アンフェタミンは、注意欠陥多動性障害（ADHD）、ナルコレプシー、肥満症、およびリスデキサンフェタミンの形で過食症の治療に使用されます。[ 1 ] [ 34 ] [ 35 ]特にうつ病や慢性疼痛に対する過去の医学的適応症のために、適応外処方されることがあります。[ 1 ] [ 51 ]

ADHD

一部の動物種では、十分な高用量のアンフェタミンを長期にわたって投与すると、ドーパミン系の発達異常や神経損傷を引き起こすことが知られていますが、[ 52 ] [ 53 ]、ADHDのヒトでは、治療用量の医薬品アンフェタミンを長期にわたって使用すると、脳の発達と神経成長が改善されるようです。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]磁気共鳴画像法（MRI）による研究のレビューでは、アンフェタミンの長期投与により、ADHDの被験者に見られる脳の構造と機能の異常が減少し、基底核の右尾状核など、脳のいくつかの部分の機能が改善されることが示唆されています。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

臨床的な刺激薬研究のレビューにより、ADHDの治療における長期にわたる継続的なアンフェタミンの使用の安全性と有効性が確立されている。[ 44 ] [ 57 ] [ 58 ] 2年間にわたるADHDの治療に対する継続的な刺激薬療法のランダム化比較試験は、治療の有効性と安全性を実証した。 [ 44 ] [ 57 ] 2件のレビューでは、ADHDに対する長期にわたる継続的な刺激薬療法は、ADHDの中核症状（すなわち、多動性、不注意、および衝動性）を軽減し、生活の質と学業成績を向上させ、学業、反社会的行動、運転、非医療用薬物の使用、肥満、職業、自尊心、サービスの利用（すなわち、学業、職業、健康、金融、および法律サービス）、および社会的機能に関連する9つのカテゴリーにわたる多数の機能的結果の改善をもたらすことが示された。 [注 6] [ 44 ] [ 58 ]さらに、2024年のメタ分析による系統的レビューでは、ADHDにアンフェタミン治療を使用すると、生活の質が中程度に改善すると報告されています。[ 60 ]あるレビューでは、ADHDの子供に対するアンフェタミン治療の9か月間のランダム化比較試験が強調され、平均4.5の IQポイントの上昇、注意力の継続的な増加、破壊的行動と多動性の継続的な減少が見られました。[ 57 ]別のレビューでは、これまでに実施された最長の追跡調査に基づいて、小児期に開始する生涯にわたる刺激療法は、ADHDの症状をコントロールするのに継続的に効果があり、成人として物質使用障害を発症するリスクを軽減することが示されました。 [ 44 ]

ADHDのモデルは、脳の神経伝達物質系の機能障害に関連していることを示唆している。[ 61 ]これらの機能障害には、中脳皮質辺縁系投射におけるドーパミン神経伝達の障害と、青斑核から前頭前皮質へのノルアドレナリン投射におけるノルエピネフリン神経伝達の障害が関与している。[ 61 ]メチルフェニデートやアンフェタミンなどの刺激薬は、これらの系の神経伝達物質の活動を増加させるため、ADHDの治療に効果的である。[ 25 ] [ 61 ] [ 62 ]これらの刺激薬を使用する人の約80％でADHDの症状の改善が見られる。[ 63 ]刺激薬を使用するADHDの子供は、一般的に仲間や家族との関係が良好で、学校の成績が良く、注意散漫や衝動性が少なく、注意の持続時間が長い。[ 64 ] [ 65 ]コクランレビュー[注 7 ]では、医薬品アンフェタミンによる小児、青年、成人の ADHD 治療に関して、短期研究ではこれらの薬剤が症状の重症度を軽減することが実証されているものの、副作用のために非刺激薬よりも治療中止率が高いと述べられています。 [ 67 ] [ 68 ]しかし、2025 年に実施された 113 件のランダム化比較試験のメタ分析システマティックレビューでは、刺激薬が短期的な有効性が確実な唯一の介入であり、非刺激薬（アトモキセチンなど）よりも全原因による治療中止率が低いことがわかりました。[注8 ] [ 69 ]トゥレット症候群などのチック障害を持つ小児のADHD治療に関するコクランレビューでは、一般的に覚醒剤はチックを悪化させないが、高用量のデキストロアンフェタミンは一部の人のチックを悪化させる可能性があることが示された。[ 70 ]

過食症

過食症（BED）は、強迫的な過食が繰り返し起こる症状が特徴です。[ 71 ]これらの症状には、しばしば著しい苦痛や食事のコントロールができなくなる感覚が伴います。[ 71 ] BED の病態生理は完全には解明されていませんが、皮質‐線条体‐視床‐皮質ループに沿ったドーパミン報酬回路の機能不全が関与していると考えられています。[ 72 ] [ 73 ] 2024年7月現在、リスデキサンフェタミンは、BED に対して米国 FDAおよびTGA が承認した唯一の薬物療法です。[ 35 ] [ 74 ]証拠によると、BED におけるリスデキサンフェタミンの治療効果は、少なくとも部分的にはBED と ADHD の精神病理学的な重複によって支えられており、ADHD はリスデキサンフェタミンによる治療の恩恵を受ける認知制御障害として概念化されています。 [ 72 ] [ 73 ]

リスデキサンフェタミンの過食性摂食障害 (BED) に対する治療効果は、主に、薬理活性代謝物であるデキストロアンフェタミンに変換された後、中枢神経系に直接作用することです。[ 74 ]デキストロアンフェタミンは、行動の認知制御を調節する脳の領域である前頭前皮質でドーパミンおよびノルアドレナリンの神経伝達を増加させます。[ 72 ] [ 74 ] ADHD における治療効果と同様に、デキストロアンフェタミンは過食エピソードに先立つ優勢な摂食反応を無効にする認知プロセスを強化することにより、BED 患者の認知制御を強化し、衝動性を軽減する可能性があります。 [ 72 ] [ 75 ] [ 76 ]デキストロアンフェタミンは、脳内のモノアミン作動性システムを制御するG タンパク質共役受容体である微量アミン関連受容体 1 (TAAR1)の完全アゴニストでもあります。 [ 77 ] [ 78 ] TAAR1の活性化は前頭前皮質における障害されたドーパミン作動性シグナル伝達を回復させ、それによって過食行動に関連する抑制制御の欠陥を修正する可能性がある。[ 78 ]認知制御に対する効果とともに、食欲抑制はリスデキサンフェタミンの一般的な副作用であり、食物摂取量の減少に関連している。[ 76 ] [ 79 ]アンフェタミンは側方視床下部の作用を介して空腹感を和らげると考えられている。[ 80 ]これにはカテコールアミン作動性シグナル伝達の増加と食物摂取量の制御に関与する視床下部神経ペプチドであるコカインおよびアンフェタミン調節転写産物（CART）の誘導が関与していると考えられている。 [ 80 ]食欲抑制は食物摂取量の減少の程度に影響を与える可能性があるが、3つの医学的レビューは、リスデキサンフェタミンの認知制御の強化が過食症状を軽減するための主要な治療効果であり、この障害の根底にある精神病理に対処するために必要である可能性が高いことを示している。 [ 72 ] [ 79 ] [ 76 ]この見解は、抗肥満薬の失敗によって裏付けられている。その他の食欲抑制剤は、体重減少をもたらすにもかかわらず、BEDの症状の重症度を有意に軽減することはできなかった。[ 79 ]

ランダム化比較試験の医学的レビューでは、リスデキサンフェタミンを50～70 mgの用量で投与すると、成人の中度から重度のBEDの治療に安全かつ有効であることが実証されています。[ソース5 ]これらのレビューでは、リスデキサンフェタミンがBEDの治療に持続的に有効であり、過食日数と1週間あたりの過食エピソードの大幅な減少に関連することが示唆されています。[ソース5 ]さらに、メタ分析の系統的レビューでは、12か月の延長安全性および忍容性のオープンラベル研究が強調され、リスデキサンフェタミンは研究期間中、過食日数を減らすのに有効であったと報告されました。[ 76 ]さらに、レビューとメタアナリシスによる系統的レビューの両方で、リスデキサンフェタミンは、持続的な過食の停止、強迫性障害に関連する過食症状の軽減、体重の減少、トリグリセリドの減少など、いくつかの副次的評価項目においてプラセボよりも優れていることがわかりました。[ 73 ] [ 76 ]リスデキサンフェタミンは、すべての医薬品アンフェタミンと同様に、BEDとその合併症の両方に治療的に有用である可能性のある直接的な食欲抑制効果を有しています。[ 35 ] [ 76 ] BEDと診断された参加者を含む神経画像研究のレビューに基づくと、リスデキサンフェタミンの長期使用によるドーパミンおよびノルアドレナリン経路の治療的神経可塑性が、観察される摂食行動の調節の永続的な改善に関与している可能性があります。[ 35 ] [ 74 ] [ 76 ]

ナルコレプシー

ナルコレプシーは慢性の睡眠覚醒障害であり、日中の過度の眠気、脱力発作、睡眠麻痺を伴う。[ 82 ]ナルコレプシー患者はタイプ1またはタイプ2と診断され、前者のみが脱力発作の症状を呈する。[ 83 ]タイプ1ナルコレプシーは、側方視床下部の約70,000個のオレキシン放出ニューロンの喪失に起因し、脳脊髄液オレキシン濃度の大幅な低下をもたらす。 [ 16 ] [ 84 ]この低下はタイプ1ナルコレプシーの診断バイオマーカーである。[ 83 ]視床下部外側核オレキシンニューロンは、覚醒を促進するノルアドレナリン、ドーパミン、ヒスタミン、セロトニンの核を含む上行性網様体賦活系（ARAS）のあらゆる成分を支配します。[ 84 ] [ 85 ]

ナルコレプシーにおけるアンフェタミンの治療作用機序は、主にARASにおけるモノアミン神経伝達物質の活性を高めることである。 [ 16 ] [ 86 ] [ 87 ]これには、青斑核のノルアドレナリン作動性ニューロン、腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロン、結節乳頭核のヒスタミン作動性ニューロン、および背側縫線核のセロトニン作動性ニューロンが含まれる。[ 85 ] [ 87 ]アンフェタミンのよりドーパミン作動性のエナンチオマーであるデキストロアンフェタミンは、他のモノアミンと比較して、ドーパミンの放出が皮質の活性化と認知覚醒に最も大きな影響を与えるため、覚醒を促進するのに特に効果的である。[ 16 ] [ 88 ]対照的に、レボアンフェタミンは、ノルエピネフリンとセロトニンの作用に敏感な症状であるカタプレキシーに大きな効果を持つ可能性がある。[ 16 ] ARASのノルアドレナリン核とセロトニン核は、REM睡眠サイクルの調節に関与し、「REMオフ」細胞として機能し、アンフェタミンのノルエピネフリンとセロトニンへの作用は、REM睡眠の抑制に寄与し、高用量ではカタプレキシーを軽減する可能性がある。[ 16 ] [ 83 ] [ 85 ]

アメリカ睡眠医学会（AASM）の2021年臨床診療ガイドラインでは、 1型および2型ナルコレプシーの両方の治療にデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[ 89 ]医薬品アンフェタミンによる治療は、一般的に他の興奮剤（例、モダフィニル）に比べてあまり好ましくなく、第三選択の治療選択肢と考えられている。[ 47 ] [ 90 ] [ 91 ]医学的レビューでは、アンフェタミンがナルコレプシーの治療に安全かつ効果的であることが示されている。[ 16 ] [ 47 ] [ 89 ]アンフェタミンは過眠に関連する症状の改善に最も効果的であると見られ、3件のレビューではナルコレプシー患者の日中の眠気が臨床的に有意に軽減したことが明らかになっている。 [ 16 ] [ 47 ] [ 89 ]さらに、これらのレビューでは、アンフェタミンが用量依存的に脱力発作の症状を改善する可能性があることが示唆されている。[ 16 ] [ 47 ] [ 89 ]しかし、これらの知見のエビデンスの質は低く、その結果、AASMはナルコレプシーの治療選択肢としてデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[ 89 ]

パフォーマンスの向上

認知能力

2015年に行われた質の高い臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスから、低用量（治療用量）のアンフェタミンを正常な健康成人に使用すると、作業記憶、長期エピソード記憶、抑制制御、注意のいくつかの側面などの認知機能が適度に、しかし明確に改善されることが判明しました。 [ 92 ] [ 93 ]アンフェタミンのこれらの認知機能向上効果は、前頭前皮質のドーパミンD1受容体とα2アドレナリン受容体の両方の間接的な活性化によって部分的に媒介されることが知られています。[ 25 ] [ 92 ] 2014年の系統的レビューでは、低用量のアンフェタミンが記憶の固定を改善し、ひいては情報の想起を改善することが判明しました。[ 94 ]アンフェタミンの治療用量は皮質ネットワークの効率も高め、この効果がすべての人の作業記憶の改善を媒介します。[ 25 ] [ 95 ]アンフェタミンやその他の ADHD 刺激薬も、タスク サリエンシー（タスクを実行する動機）を改善し、覚醒度（目が覚めている状態）を高めて、目標指向的な行動を促進します。[ 25 ] [ 96 ] [ 97 ]アンフェタミンなどの刺激薬は、難しいタスクや退屈なタスクのパフォーマンスを向上させることができ、一部の学生は勉強やテストの補助として使用されています。[ 25 ] [ 97 ] [ 98 ]自己申告による違法刺激薬の使用に関する研究に基づくと、大学生の5～35% が、娯楽目的の薬物としてではなく、主に学業成績の向上を目的とした ADHD 刺激薬の転用を使用しています。 [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]しかし、治療範囲を超える高用量のアンフェタミンは、作業記憶やその他の認知制御の側面を妨げる可能性があります。[ 25 ] [ 97 ]

身体能力

アンフェタミンは、持久力や注意力の向上など、心理的および運動能力を向上させる効果を目的として、一部のアスリートによって使用されています。 [ 26 ] [ 40 ]しかし、大学、国内、国際アンチ・ドーピング機関によって規制されているスポーツイベントでは、非医療目的のアンフェタミンの使用は禁止されています。[ 102 ] [ 103 ]健康な人の場合、経口治療量のアンフェタミンを摂取すると、筋力、加速、無酸素状態での運動能力、持久力（疲労の発現を遅らせるなど）が向上し、反応時間も改善されることが示されています。[ 26 ] [ 104 ] [ 105 ]アンフェタミンは、主に中枢神経系でのドーパミンの再取り込み阻害と放出を通じて、持久力と反応時間を改善します。 [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]アンフェタミンやその他のドーパミン作動薬も、「安全スイッチ」を無効にして、通常は立ち入り禁止の予備容量にアクセスできるように体幹温度の上限を上昇させることで、一定の運動強度における出力を増加させる。 [ 105 ] [ 107 ] [ 108 ]治療用量では、アンフェタミンの副作用は運動能力を阻害しない。[ 26 ] [ 104 ]しかし、はるかに高い用量では、アンフェタミンは急速な筋肉分解や体温上昇など、パフォーマンスを著しく低下させる影響を引き起こす可能性がある。[ 27 ] [ 104 ]

レクリエーション

アンフェタミン、特にドーパミン作動性の右旋性光学異性体 (デキストロアンフェタミン) は、陶酔剤や媚薬としても娯楽目的で使用され、他のアンフェタミンと同様に、その高揚感と多幸感からクラブ ドラッグとしても使用されています。デキストロアンフェタミン (d-アンフェタミン) は、服用後に陶酔感、注意力の向上、活力の向上を感じるとの報告が典型的であるため、娯楽目的での乱用の可能性が高いと考えられています。 [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] 1960 年代の英国のモッズ サブカルチャーで注目すべき点は、マンチェスターのTwisted Wheelなどのクラブで夜通し踊るために使用された娯楽目的のアンフェタミン使用でした。新聞報道では、午前 5 時に瞳孔が開いたダンサーがクラブから出てくる様子が紹介されていました。[ 112 ]モッズたちは、アルコールや他の薬物によって引き起こされる酩酊状態とは異なる刺激と覚醒のためにこの薬物を使用していました。 [ 112 ]アンドリュー・ウィルソン博士は、かなりの少数派にとって「アンフェタミンはスマートで機敏でクールなイメージを象徴していた」と主張し、彼らは「酩酊ではなく刺激、逃避ではなくより高い意識」、そして「前の世代の酔っぱらいの騒々しさ」ではなく「自信と明瞭さ」を求めていたと主張しています。[ 112 ]デキストロアンフェタミンのドーパミン作動性（報酬性）特性は、中皮質辺縁系回路に影響を及ぼします。中皮質辺縁系回路は、インセンティブサリエンス（すなわち「欲求」、報酬や動機への欲求または渇望）、正の強化、そして特に快楽を伴う正価の感情を担う神経構造のグループです。[ 113 ]デキストロアンフェタミンを娯楽目的で大量に摂取すると、デキストロアンフェタミン過剰摂取の症状を引き起こす可能性があります。[ 111 ]娯楽目的でデキセドリンカプセルを開けて中身を砕き、吸入（鼻から吸う）したり、水に溶かして注射したりすることがある。[ 111 ]即放性製剤は、より良好な薬物動態プロファイルと容易な粉砕性（特に錠剤）のため、吸入（鼻から吸う）または静脈内注射による乱用の可能性が高い。[ 114] [ 115 ]錠剤内の不溶性充填剤が小血管を塞ぐ可能性があるため、血流への注射は危険である可能性がある。 [ 111 ]デキストロアンフェタミンの慢性的な過剰使用は重度の薬物依存症につながる可能性があり、薬物の使用を中止すると離脱症状を引き起こす。 [ 111 ]

禁忌

国際化学物質安全性計画（IPCS）と米国食品医薬品局（FDA）によると、 [注 9 ]アンフェタミンは薬物乱用の履歴のある人、[注 10 ]心血管疾患、重度の興奮、または重度の不安のある人には禁忌です。 [ 34 ] [ 27 ] [ 117 ]また、進行した動脈硬化症（動脈の硬化）、緑内障（眼圧の上昇）、甲状腺機能亢進症（甲状腺ホルモンの過剰産生）、または中等度から重度の高血圧の人にも禁忌です。[ 34 ] [ 27 ] [ 117 ]これらの機関は、他の興奮剤にアレルギー反応を起こしたことのある人やモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を服用している人はアンフェタミンを服用すべきではないと指摘しているが、[ 34 ] [ 27 ] [ 117 ]アンフェタミンとモノアミン酸化酵素阻害剤の安全な併用が文書化されている。[ 118 ] [ 119 ]これらの機関はまた、神経性無食欲症、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓または腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群を患っている人は、アンフェタミンを服用中は症状を監視する必要があるとも述べている。[ 27 ] [ 117 ]ヒト研究の証拠は、治療目的でのアンフェタミンの使用は胎児や新生児の発達異常を引き起こさないことを示している（すなわち、ヒトの催奇形性物質ではない）が、アンフェタミンの乱用は胎児にリスクをもたらす。[ 117 ]アンフェタミンは母乳に移行することも示されているため、IPCSとFDAは母親がアンフェタミンを使用している場合は授乳を避けるように勧告している。[ 27 ] [ 117 ]可逆的な成長障害の可能性があるため、[注 11 ]FDAは、アンフェタミン系医薬品を処方された小児および青少年の身長と体重をモニタリングすることを推奨している。[ 27 ]

副作用

アンフェタミンの副作用は多種多様であり、使用されたアンフェタミンの量が、副作用の可能性と重症度を決定する主な要因です。[ 27 ] [ 40 ]アデロール、ビバンセなどのアンフェタミン製品とそのジェネリック同等品は現在、米国FDAによって長期治療用途が承認されています。[ 37 ] [ 27 ]アンフェタミンの娯楽目的の使用では、通常、はるかに大量の用量が使用され、治療目的で使用される用量よりも深刻な薬物副作用のリスクが高くなります。[ 40 ]

物理的な

心血管系の副作用には、血管迷走神経反応による高血圧または低血圧、レイノー現象（手足への血流減少）、頻脈（心拍数増加）などがあります。[ 27 ] [ 40 ] [ 120 ]男性の性的副作用には、勃起不全、頻繁な勃起、または持続的な勃起などがあります。[ 27 ]消化器系の副作用には、腹痛、便秘、下痢、吐き気などがあります。[ 1 ] [ 27 ] [ 121 ]その他の潜在的な身体的副作用には、食欲不振、かすみ目、口渇、過度の歯ぎしり、鼻血、多量の発汗、薬剤性鼻炎（薬剤誘発性の鼻づまり）、発作閾値の低下、チック（運動障害の一種）、体重減少などがあります。[出典 6 ]典型的な医薬品投与量では、危険な身体的副作用はまれである。[ 40 ]

アンフェタミンは延髄呼吸中枢を刺激し、呼吸が速く深くなる。[ 40 ]正常な人が治療量を服用した場合、この効果は通常は顕著ではないが、呼吸がすでに損なわれている場合は、明らかになることがある。[ 40 ]アンフェタミンはまた、排尿を制御する筋肉である膀胱括約筋の収縮も誘発し、排尿困難を引き起こす可能性がある。[ 40 ]この効果は、夜尿症や膀胱のコントロールの喪失の治療に役立つ可能性がある。[ 40 ]アンフェタミンの消化管への影響は予測不可能である。[ 40 ]腸の活動が活発な場合、アンフェタミンは消化管の運動性（内容物が消化器系を移動する速度）を低下させる可能性がある。[ 40 ]しかし、消化管の平滑筋が弛緩している場合は、アンフェタミンが運動性を高める可能性がある。 [ 40 ]アンフェタミンにはわずかな鎮痛作用もあり、オピオイドの鎮痛作用を高める可能性がある。[ 1 ] [ 40 ]

2011年にFDAが委託した研究では、小児、若年成人、成人において、深刻な心血管疾患の有害事象（突然死、心臓発作、脳卒中）とアンフェタミンやその他のADHD刺激薬の医療用使用との間に関連性はないことが示されている。[出典7 ]これらの知見はその後、約400万人の参加者を対象とした2022年のメタ分析によって裏付けられ、どの年齢層においても、アンフェタミンの治療的使用と心血管疾患の発症との間に関連性は認められなかった。[ 127 ]しかし、アンフェタミン医薬品は、既存の心血管疾患のある人には禁忌である。[出典8 ]

心理的

通常の治療用量では、アンフェタミンの最も一般的な精神的副作用には、覚醒、不安、集中力、自発性、自信、社交性、気分変動（高揚した気分の後に軽い抑うつ気分が続く）、不眠症または覚醒状態、疲労感の軽減などがあります。[ 27 ] [ 40 ]あまり一般的ではない副作用には、不安、性欲の変化、誇大妄想、易刺激性、反復性または強迫性行動、落ち着きのなさなどがあります。[出典9 ]これらの影響は、使用者の性格や現在の精神状態によって異なります。[ 40 ]アンフェタミン精神病（妄想や被害妄想など）は、大量に使用すると発生する可能性があります。[ 27 ] [ 41 ] [ 42 ]非常にまれではありますが、この精神病は長期治療中に治療用量で発生することもあります。[ 27 ] [ 42 ] [ 43 ] FDAによると、覚醒剤が攻撃的な行動や敵意を引き起こすという「体系的な証拠はない」とのことです。[ 27 ]

アンフェタミンは治療用量を摂取した人間に条件付け場所嗜好性を生み出すことも示されており、 [ 67 ] [ 129 ]、これは個人が以前にアンフェタミンを使用した場所で時間を過ごすことを好むようになることを意味する。[ 129 ] [ 130 ]

強化障害

中毒

依存症と依存に関する用語集[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ]
転写因子用語集

アンフェタミン依存症を引き起こす側坐核のシグナル伝達カスケード
精神刺激薬依存症に関与するシグナル伝達カスケード
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この図は、アンフェタミン、メタンフェタミン、フェネチルアミンなど、シナプスドーパミンの濃度を高める精神刺激薬の慢性的な高用量曝露によって引き起こされる、脳の報酬中枢におけるシグナル伝達イベントを示しています。これらの精神刺激薬によってシナプス前ドーパミンとグルタミン酸が共放出されると、[ 133 ] [ 134 ]これらの神経伝達物質のシナプス後受容体がcAMP 依存性経路とカルシウム依存性経路を介して内部シグナル伝達イベントをトリガーし、最終的にCREB ​​のリン酸化が増加します。[ 133 ] [ 135 ] リン酸化された CREB ​​は ΔFosB のレベルを上昇させ、今度はコリプレッサーの助けを借りてc-Fos遺伝子を抑制します。[ 133 ] [ 136 ] [ 137 ] c-Fos抑制は、ニューロンでの ΔFosB の蓄積を可能にする分子スイッチとして機能します。[ 138 ] ΔFosBの非常に安定した（リン酸化）形態は、ニューロン内に1～2 ヶ月間持続し、このプロセスを通じて刺激剤への高用量の反復曝露後にゆっくりと蓄積する。[ 136 ] [ 137 ] ΔFosBは、脳内で依存症関連の構造変化を引き起こす「マスターコントロールタンパク質の1つ」として機能し、十分に蓄積されると、その下流の標的（例えば、核因子κB ）の助けを借りて、依存症状態を誘発する。[ 136 ] [ 137 ]

娯楽目的でのアンフェタミンの大量使用は深刻な依存症のリスクとなるが、治療用量での長期医療使用では依存症になる可能性は低い。[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]実際、小児期に開始するADHDに対する生涯にわたる刺激療法は、成人になってからの物質使用障害の発症リスクを低減する。 [ 44 ]腹側被蓋野と側坐核を結ぶドパミン経路である中脳辺縁系経路 の病的な過剰活性化は、アンフェタミン依存症において中心的な役割を果たしている。[ 139 ] [ 140 ]頻繁に高用量のアンフェタミンを自己投与する人は、アンフェタミン依存症を発症するリスクが高い。これは、高用量の慢性使用により、依存症の「分子スイッチ」および「マスターコントロールタンパク質」である側坐核のΔFosBのレベルが徐々に上昇するためである。[ 131 ] [ 141 ] [ 142 ]側坐核ΔFosBが十分に過剰発現すると、その発現がさらに増加すると、依存性行動（すなわち、強迫的な薬物探索）の重症度が増加し始めます。[ 141 ] [ 143 ]現在、アンフェタミン中毒を治療するための効果的な薬はありませんが、持続的な有酸素運動を定期的に行うことで、そのような中毒を発症するリスクが軽減されるようです。[ 144 ] [ 145 ]運動療法は臨床治療の結果を改善し、依存症の行動療法の補助療法として使用される可能性があります。[ 144 ] [ 146 ] [出典 10 ]

生体分子メカニズム

過剰量のアンフェタミンを慢性的に使用すると、中脳皮質辺縁系投射における遺伝子発現の変化が起こり、これは転写およびエピジェネティックなメカニズムによって生じます。[ 142 ] [ 147 ] [ 148 ]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注 12 ]は、 Delta FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB（ΔFosB）、cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NF-κB）です。 [ 142 ] ΔFosBは依存症において最も重要な生体分子メカニズムである。なぜなら、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現（すなわち、顕著な遺伝子関連表現型を生み出す異常に高いレベルの遺伝子発現）は、多くの神経適応に必要かつ十分であり[注13 ] 、依存症に関与する複数の行動効果（例えば、報酬感作や薬物自己投与のエスカレートなど）を制御するからである。[ 131 ] [ 141 ] [ 142 ] ΔFosBが十分に過剰発現すると、ΔFosBの発現がさらに増加するにつれてますます重篤になる依存症状態を誘発する。[ 131 ] [ 141 ]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関与していることが示唆されている。 [出典 11 ]

転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9aは、どちらもΔFosBの機能に拮抗し、その発現の増加を阻害する。[ 131 ] [ 142 ] [ 152 ]ウイルスベクターを用いて側坐核でΔJunDを十分に過剰発現させると、慢性薬物乱用で見られる神経および行動の変化の多く（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）を完全に阻止することができる。[ 142 ]同様に、側坐核のG9a過剰発現はヒストン3リジン残基9ジメチル化（H3K9me2 ）の顕著な増加をもたらし、慢性薬物使用によるΔFosBを介した神経・行動可塑性の誘導を阻害する[出典 12 ] 。これは、 H3K9me2を介したΔFosB転写因子の抑制と、H3K9me2を介した様々なΔFosB転写標的（例： CDK5 ）の抑制を介して起こる。[ 142 ] [ 152 ] [ 153 ] ΔFosBはまた、美味しい食物、性行為、運動などの自然報酬に対する行動反応を制御する上で重要な役割を果たしている。 [ 143 ] [ 142 ] [ 156 ]自然な報酬と中毒性薬物は両方ともΔFosB の発現を誘発する（すなわち、脳内で ΔFosB をより多く生成させる）ため、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の病的な中毒状態を引き起こす可能性がある。 [ 143 ] [ 142 ]その結果、 ΔFosB は、アンフェタミン中毒と、アンフェタミン誘発性性的中毒（過度の性行為とアンフェタミンの使用から生じる強迫的な性行動）の両方に関与する最も重要な要因である。[ 143 ] [ 157 ] [ 158 ]これらの性的中毒は、ドパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドパミン調節不全症候群と関連している。[ 143 ] [ 156 ]

アンフェタミンの遺伝子調節への影響は、用量と投与経路の両方に依存します。[ 148 ]遺伝子調節と依存性に関する研究のほとんどは、非常に高用量の静脈内アンフェタミン投与による動物実験に基づいています。[ 148 ]同等の（体重調整された）ヒト治療用量と経口投与を使用した少数の研究では、これらの変化が起こったとしても比較的軽微であることが示されている。[ 148 ]これは、アンフェタミンの医療用途が遺伝子調節に大きな影響を与えないことを示唆しています。[ 148 ]

薬物療法

2019年12月現在、アンフェタミン依存症に効果的な薬物療法は存在しない。[ 159 ] [ 160 ] [ 161 ] 2015年と2016年のレビューによると、TAAR1選択的作動薬は精神刺激薬依存症の治療薬として大きな治療効果がある可能性があるとされている。[ 39 ] [ 162 ]しかし、2016年2月現在、TAAR1選択的作動薬として機能することが知られている化合物は実験薬のみである。[ 39 ] [ 162 ]アンフェタミン依存症は主に、側坐核にあるドーパミン受容体と共局在するNMDA受容体[注 14 ]の活性化を介して媒介される。 [ 140 ]マグネシウムイオンは、受容体カルシウムチャネルを遮断することでNMDA受容体を阻害する。[ 140 ] [ 163 ]あるレビューでは、動物実験に基づいて、病的な（依存症を誘発する）精神刺激薬の使用は、脳全体の細胞内マグネシウム濃度を著しく低下させることが示唆されている。[ 140 ]マグネシウム補給[注 15 ]治療は、ヒトにおけるアンフェタミンの自己投与（すなわち、自分に投与する量）を減らすことが示されているが、アンフェタミン依存症に対する効果的な単独療法ではない。[ 140 ]

2019年の系統的レビューとメタアナリシスでは、アンフェタミンとメタンフェタミン依存症のランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性を評価しました。[ 160 ]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという低強度の証拠しか見つかりませんでした。[ 160 ] RCTで使用された他の薬剤のほとんどについては、低から中程度の有益性がないという証拠があり、抗うつ薬（ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン）、抗精神病薬（アリピプラゾール）、抗けいれん薬（トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン）、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれていた。[ 160 ]

行動療法

2018年に行われたアンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン依存症に対する12種類の心理社会的介入を含む50件の試験の系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、コンティンジェンシー管理とコミュニティ強化アプローチの両方を組み合わせた療法が最も高い有効性（すなわち、禁断率）と受容性（すなわち、最も低い脱落率）を示したことがわかった。[ 164 ]この分析で検討された他の治療法には、コンティンジェンシー管理またはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非コンティンジェンシー報酬ベース療法、精神力動的療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[ 164 ]

さらに、身体運動の神経生物学的効果に関する研究から、毎日の有酸素運動、特に持久力運動（マラソンなど）は薬物依存症の発症を防ぎ、アンフェタミン依存症の効果的な補助療法（すなわち、補足的治療）となることが示唆されている。[出典 10 ]運動は、特に精神刺激薬依存症の補助的治療として使用された場合、より良い治療結果につながる。[ 144 ] [ 146 ] [ 165 ]特に、有酸素運動は精神刺激薬の自己投与を減少させ、薬物探索の再発を減らし、線条体のドーパミン受容体D 2（DRD2）密度の増加を誘発する。[ 143 ] [ 165 ]これは、線条体のDRD2密度の減少を誘発する病的な刺激薬使用とは逆である。[ 143 ]あるレビューでは、運動は線条体や報酬系の他の部分におけるΔFosBやc-Fosの免疫反応性を変化させることで、薬物依存症の発症を予防する可能性があることも指摘されている。[ 145 ]

依存症関連の可塑性の概要
神経可塑性または行動可塑性の形態強化子の種類参照
オピオイド 精神刺激薬 高脂肪または高糖質食品 性交運動（有酸素運動）環境エンリッチメント
側坐核D1型MSNにおけるΔFosBの発現ツールチップ中型有棘ニューロン↑↑↑↑↑↑[ 143 ]
行動の可塑性
摂取量のエスカレーション はいはいはい[ 143 ]
精神刺激薬の交差感作はい適用できないはいはい弱毒化弱毒化[ 143 ]
精神刺激薬の自己投与↑↑↓↓↓[ 143 ]
精神刺激薬による条件付け場所嗜好↑↑↓↑↓↑[ 143 ]
薬物を求める行動の復活↑↑↓↓[ 143 ]
神経化学的可塑性
CREBツールチップ cAMP応答エレメント結合タンパク質側坐核のリン酸化↓↓↓↓↓[ 143 ]
側坐核における感作ドーパミン反応いいえはいいいえはい[ 143 ]
線条体ドーパミンシグナル伝達の変化↓ DRD2、↑ DRD3↑ DRD1、↓ DRD2、↑ DRD3↑ DRD1、↓ DRD2、↑ DRD3↑ DRD2↑ DRD2[ 143 ]
線条体オピオイドシグナル伝達の変化μ-オピオイド受容体の変化なしまたは↑↑ μ-オピオイド受容体↑ κ-オピオイド受容体↑ μ-オピオイド受容体↑ μ-オピオイド受容体変更なし変更なし[ 143 ]
線条体オピオイドペプチドの変化↑ダイノルフィン変化なし：エンケファリン↑ダイノルフィン↓エンケファリン↑ダイノルフィン↑ダイノルフィン[ 143 ]
中皮質辺縁系シナプス可塑性
側坐核の樹状突起の数↓↑↑[ 143 ]
側坐核の樹状突起棘密度↓↑↑[ 143 ]

依存と離脱

アンフェタミン乱用（すなわち、娯楽目的のアンフェタミン使用）では薬物耐性が急速に発達するため、乱用期間が長くなると、同じ効果を得るためにはますます大量の薬物が必要になる。[ 166 ] [ 167 ]アンフェタミンとメタンフェタミンを強迫的に使用している人の離脱症状 に関するコクランレビューによると、「慢性的な大量使用者がアンフェタミンの使用を突然中止すると、多くの人が最後の服用から24時間以内に発生する時間制限のある離脱症候群を報告している。」[ 168 ]このレビューでは、慢性的な大量使用者の離脱症状は頻繁に発生し、約88％の症例で発生し、3〜4 週間持続し、最初の1週間に顕著な「クラッシュ」段階が発生すると指摘されている。[ 168 ]アンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物渇望、抑うつ気分、疲労、食欲増進、運動量の増加または減少、意欲の低下、不眠または眠気、明晰夢などが含まれます。[ 168 ]このレビューでは、離脱症状の重症度は、個人の年齢および依存の程度と正の相関関係にあることが示されました。[ 168 ]

2025年のレビューによると、治療用量でのアンフェタミンの投与を中止しても、通常は離脱症状は現れない。[ 169 ]投与中止により、治療に関連した薬物効果が消失するため、ADHD症状が顕在化したり、リバウンドを引き起こしたりする可能性がある。[ 169 ]軽度の離脱症状が現れた場合は、用量を漸減することで回避できる。[ 1 ]アンフェタミン乱用では薬物耐性のために同じ効果を得るために用量を漸増する必要があるが、耐性の発生を防ぐには、初期の漸増期間後に臨床的に重要な用量のアンフェタミンがプラトーに達する耐性や「休薬期間」（一時的な治療中止）は必要ない。[ 169 ]

過剰摂取

アンフェタミンの過剰摂取は様々な症状を引き起こしますが、適切な治療を受ければ命に関わることは稀です。[ 1 ] [ 117 ] [ 170 ]過剰摂取症状の重症度は投与量が増えるにつれて増し、アンフェタミンに対する薬剤耐性とともに軽減します。[ 40 ] [ 117 ]耐性のある人は1日に5グラムものアンフェタミンを摂取することが知られていますが、これは1日の最大治療用量の約100倍です。[ 117 ]中程度および極めて大量の過剰摂取の症状を以下に挙げます。致命的なアンフェタミン中毒では、通常、けいれんや昏睡も起こります。[ 27 ] [ 40 ] 2013年には、アンフェタミン、メタンフェタミン、および「アンフェタミン使用障害」に関連する他の化合物の過剰摂取により、世界中で推定3,788人が死亡した（3,425～4,145 人、95％の信頼度）。[注 16 ] [ 171 ]

過剰摂取の症状（システム別）
システム 軽度または中等度の過剰摂取[ 27 ] [ 40 ] [ 117 ]重度の過剰摂取[出典 13 ]
心血管系
中枢神経系
筋骨格
  • 横紋筋融解症（急速な筋肉の分解）
呼吸器
  • 呼吸が速い
尿路
他の

毒性

げっ歯類や霊長類では、十分に高い用量のアンフェタミンはドーパミン作動性神経毒性、つまりドーパミンニューロンの損傷を引き起こし、ドーパミン末端の変性とトランスポーターおよび受容体の機能低下を特徴とします。[ 173 ] [ 174 ]アンフェタミンがヒトに対して直接神経毒性があるという証拠はありません。[ 175 ] [ 176 ]しかし、高用量のアンフェタミンは、高発熱、活性酸素種の過剰形成、ドーパミンの自動酸化の増加の結果として、間接的にドーパミン作動性神経毒性を引き起こす可能性があります。[出典 14 ] 高用量アンフェタミン暴露による神経毒性の動物モデルは、高発熱（すなわち、体幹温度 ≥ 40 °C）の発生がアンフェタミン誘発性神経毒性の発現に必要であることを示しています。[ 174 ]脳温度が40℃以上に長時間上昇すると、活性酸素種の産生が促進され、細胞タンパク質の機能が損なわれ、一時的に血液脳関門の透過性が上昇し、実験動物におけるアンフェタミン誘発性神経毒性の発症が促進される可能性が高い。[ 174 ]

精神病

アンフェタミンの過剰摂取は、妄想や被害妄想などの様々な症状を伴う覚醒剤精神病を引き起こす可能性がある。[ 41 ] [ 42 ]アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン精神病の治療に関するコクランレビューでは、使用者の約5〜15％が完全に回復しないことが述べられている。[ 41 ] [ 179 ]同じレビューによると、抗精神病薬が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消することを示す試験が少なくとも1つある。 [ 41 ]治療目的での使用によって精神病が発生することはまれである。[ 27 ] [ 42 ] [ 43 ]

薬物相互作用

多くの種類の物質がアンフェタミンと相互作用することが知られており、その結果、アンフェタミン、相互作用物質、またはその両方の薬物作用または代謝が変化する。 [ 27 ]アンフェタミンを代謝する酵素の阻害剤（CYP2D6およびFMO3など）は、アンフェタミンの消失半減期を延長し、その効果がより長く続くことを意味する。[ 5 ] [ 27 ]アンフェタミンはMAOI、特にモノアミン酸化酵素A阻害剤とも相互作用する。MAOIとアンフェタミンは両方とも血漿カテコールアミン（すなわち、ノルエピネフリンおよびドーパミン）を増加させるためである。[ 27 ]したがって、両者の同時使用は危険である。[ 27 ]アンフェタミンはほとんどの精神活性薬の活性を調節する。特に、アンフェタミンは鎮静剤および抑制剤の効果を減少させ、興奮剤および抗うつ剤の効果を増大させる可能性がある。[ 27 ]アンフェタミンは血圧とドーパミンに作用するため、降圧剤と抗精神病薬の効果を低下させる可能性がある。 [ 27 ] ADHDの治療に使用される場合、亜鉛の補給によりアンフェタミンの最小有効量を減らすことができる可能性がある。 [注 17 ] [ 184 ]アトモキセチンのようなノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）は、アンフェタミンによって誘発されるノルエピネフリンの放出を防ぎ、ヒトにおけるデキストロアンフェタミンの興奮作用、陶酔作用、および交感神経刺激作用を低下させることがわかっている。[ 185 ] [ 186 ] [ 187 ]

一般的に、アンフェタミンを食事と一緒に摂取しても有意な相互作用はありませんが、胃腸内容物と尿のpHはそれぞれアンフェタミンの吸収と排泄に影響を与えます。[ 27 ]酸性物質はアンフェタミンの吸収を低下させ、尿中排泄を増加させ、アルカリ性物質はその逆の効果をもたらします。[ 27 ] pHが吸収に及ぼす影響により、アンフェタミンはプロトンポンプ阻害薬やH2抗ヒスタミン薬などの胃酸減少剤とも相互作用し、胃腸のpHを上昇させます（つまり、酸性度を低下させます）。[ 27 ]

薬理学

薬力学

ドーパミンニューロンにおけるアンフェタミンの薬理作用
アンフェタミンとTAAR1の薬力学モデル
AADC経由
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アンフェタミンは、ニューロン膜を介して、またはDATを介してシナプス前ニューロンに入ります。[ 38 ]内部に入ったら、TAAR1に結合するか、またはVMAT2を介してシナプス小胞に入ります。[ 38 ] [ 188 ] [ 189 ]アンフェタミンが VMAT2 を介してシナプス小胞に入ると、小胞の pH 勾配が崩れ、その結果としてドーパミンがVMAT2 を介して細胞質（薄い黄褐色の領域）に放出されます。[ 188 ] [ 190 ]アンフェタミンが TAAR1 に結合すると、G タンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル（GIRK）を介してドーパミンニューロンの発火率を低下させ、タンパク質キナーゼ A（PKA）とタンパク質キナーゼ C（PKC）を活性化して、その後 DAT をリン酸化します。[ 38 ] [ 191 ] [ 192 ] PKAのリン酸化により、DATはシナプス前ニューロンに引き込まれ（内部化）、輸送を停止します。[ 38 ] PKCリン酸化DATは逆の動作をするか、PKAリン酸化DATと同様に内部化して輸送を停止します。[ 38 ] [ 189 ]アンフェタミンは細胞内カルシウムを増加させることが知られており、この効果はCAMKIIα依存性経路を介したDATのリン酸化と関連しており、ドーパミンの流出を引き起こします。[ 193 ] [ 194 ]

アンフェタミンは、脳内のモノアミンを神経信号として使用する方法、主に脳の報酬系と実行機能経路のカテコールアミンニューロンで変化させることで、行動への影響を発揮します。 [ 38 ] [ 62 ]報酬回路と実行機能に関与する主要な神経伝達物質であるドーパミンとノルエピネフリンの濃度は、モノアミントランスポーターに対するアンフェタミンの作用により、用量依存的に劇的に増加します。[ 38 ] [ 62 ] [ 188 ]アンフェタミンの強化作用と動機づけの重要性を促進する作用は、主に中脳辺縁系経路におけるドーパミン作動性活動の増強によるものです。[ 25 ]アンフェタミンの陶酔感と運動刺激作用は、線条体におけるシナプスドーパミンとノルエピネフリンの濃度を上昇させる程度と速度に依存します。[ 23 ]

アンフェタミンは、モノアミントランスポーター（DAT、NET、SERT）による能動輸送、または神経膜を介した受動拡散によって軸索終末に主に進入することで、モノアミン作動性神経伝達を増強する。[ 195 ] [ 196 ]これらのトランスポーターを介したアンフェタミンの取り込みは、シナプス間隙からのトランスポーター媒介クリアランスにおいて内因性モノアミンと競合するため、競合的再取り込み阻害を引き起こす。[ 195 ] [ 197 ]神経細胞質内に入ったアンフェタミンは、受容体タンパク質標的と相互作用して、モノアミントランスポーターの機能と細胞膜の表面発現を制御する細胞内エフェクターを活性化するシグナル伝達カスケードを開始することができる。[ 196 ] [ 197 ]アンフェタミンのモノアミントランスポーターに対する効果にはリン酸化が関与していると考えられ、活性化されたタンパク質キナーゼがトランスポータータンパク質上の特定のアミノ酸残基にリン酸基を付加します。 [ 198 ] [ 197 ]関与するタンパク質キナーゼとリン酸化される残基に応じて、リン酸化はトランスポーターの機能を排出許容状態に移行させて細胞質モノアミンをシナプス間隙へ逆輸送したり、トランスポーターの内部化を促進してリン酸化トランスポーターを細胞膜から除去し、総再取り込み能力を低下させたりします（非競合的再取り込み阻害）。[ 196 ] [ 198 ] 2026年1月現在、タンパク質キナーゼA（PKA）、タンパク質キナーゼC（PKC）、Ca2+ /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII（CaMKII）、およびRasホモログファミリーメンバーA（RhoA）は、いずれもアンフェタミン曝露後のモノアミントランスポーター機能活性を制御することが実験的に実証されている。[ 196 ] [ 199 ]

アンフェタミンは、2001年に発見されたG s共役およびG 13共役のGタンパク質共役受容体（GPCR）である微量アミン関連受容体1（TAAR1）の完全アゴニストとして同定されており、脳内のモノアミンの調節に重要である。 [ 38 ] [ 200 ] [ 199 ]いくつかのレビューでは、TAAR1に対するアンフェタミンのアゴニスト作用が、モノアミントランスポーター機能の調整、それに続くモノアミン作動性シナプスでの神経伝達物質の流出と再取り込みの阻害に関係しているとされている。[出典15 ]アンフェタミンによって活性化されると、TAAR1はG sアルファサブユニットに共役し、細胞内cAMPを増加させることができる。ツールチップ環状アデノシン一リン酸アデニル酸シクラーゼの活性化を介して産生され、PKAおよびPKCを介したトランスポーターのリン酸化を誘発する。[ 38 ] [ 77 ] [ 203 ] TAAR1がG13αサブユニットに結合すると、RhoAの活性が小胞体付近で増加し、モノアミントランスポーターの下流への内部化につながる。[ 196 ] [ 199 ] TAAR1依存性RhoAシグナル伝達はEAAT3を内部化することも示されている。ツールチップ興奮性アミノ酸トランスポーター3、一部のモノアミン作動性ニューロンで発現しているニューロン性グルタミン酸トランスポーターである。[ 196 ] [ 199 ]モノアミン自己受容体（例えば、D 2 short、シナプス前 α 2、シナプス前 5-HT 1A）は TAAR1 と反対の効果があり、これらの受容体が一緒になってモノアミンの制御システムを提供する。[ 38 ] [ 39 ] [ 200 ]注目すべきことに、アンフェタミンと微量アミンは TAAR1 に対して高い結合親和性を有するが、モノアミン自己受容体に対しては親和性を有しない。[ 38 ] [ 39 ] TAAR1 はアンフェタミン誘発性トランスポーターのリン酸化に関与しているが、ヒトにおける TAAR1 媒介性モノアミン放出の程度は不明である。[出典 15 ] [ 200 ] TAAR1は、 GsおよびG13共役受容体を介したモノアミントランスポーター機能への作用以外にも、別の経路を介してGタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネルを開き、神経発火を減少させる作用も有する。[ 204 ] [ 38 ] [ 200 ]

アンフェタミンは、小胞モノアミントランスポーターVMAT1およびVMAT2の基質でもある。[ 190 ] [ 205 ]通常の状況下では、VMAT2は細胞質モノアミンをシナプス小胞に輸送し、貯蔵して後にエキソサイトーシスで放出する。アンフェタミンがシナプス前終末に蓄積すると、小胞のpH勾配が崩れ、小胞モノアミンが神経細胞質に放出される。[ 190 ] [ 205 ]これらの置換されたモノアミンは、逆輸送に利用できる細胞質プールを拡大し、それによって、アンフェタミンを介したトランスポーターのリン酸化のみによって達成されるものを超えて、モノアミン排出の能力を増加させる。[ 197 ] [ 206 ] [ 205 ] VMAT2は、高用量でのアンフェタミン誘発性モノアミン放出の主な標的として認識されているが、いくつかのレビューでは、治療用量での関連性に疑問が呈されている。[ 195 ] [ 205 ] [ 207 ]

膜および小胞モノアミントランスポーターに加えて、アンフェタミンはSLC1A1、SLC22A3、およびSLC22A5も阻害します。[出典 16 ] SLC1A1 は興奮性アミノ酸トランスポーター 3 (EAAT3) で、ニューロンに位置するグルタミン酸トランスポーターです。SLC22A3 はアストロサイトに存在するニューロン外モノアミントランスポーターです。SLC22A5 は高親和性カルニチントランスポーターです。[出典 16 ]アンフェタミンはコカインおよびアンフェタミン調節転写(CART)遺伝子発現を強く誘導することが知られています。 [ 9 ] [ 213 ] CART は摂食行動、ストレス、報酬に関与する神経ペプチドで、試験管内でのニューロンの発達と生存の目に見える増加を引き起こします。[ 9 ] [ 214 ] [ 215 ] CART受容体はまだ特定されていないが、CARTが独自のG i /G o共役GPCRに結合するという重要な証拠がある。[ 215 ] [ 216 ]アンフェタミンはまた、非常に高用量でモノアミン酸化酵素を阻害し、モノアミンおよび微量アミンの代謝を減少させ、結果としてシナプスモノアミンの濃度を高める。[ 207 ] [ 21 ] [ 217 ]ヒトにおいて、アンフェタミンが結合することが知られている唯一のシナプス後受容体は5-HT 1A受容体であり、そこでは低マイクロモル親和性のアゴニストとして作用する。[ 218 ] [ 219 ]

アンフェタミンのヒトに対する短期的な薬物効果の完全なプロファイルは、主に、ドーパミン、[ 38 ]セロトニン、 [ 38 ]ノルエピネフリン、 [ 38 ]エピネフリン、[ 188 ]ヒスタミン、[ 188 ] CARTペプチド、[ 9 ] [ 213 ]内因性オピオイド、[ 220 ] [ 221 ] [ 222 ] 副腎皮質刺激ホルモン、[ 223 ] [ 224 ]コルチコステロイド、 [ 223 ] [ 224 ]およびグルタミン酸、[ 193 ] [ 209 ]の細胞間コミュニケーションまたは神経伝達の増加によって得られ、CART、5-HT 1A、EAAT3、TAAR1、VMAT1との相互作用を介して影響を与えます。 VMAT2、およびおそらく他の生物学的標的。[出典17 ]アンフェタミンはまた、7つのヒト炭酸脱水酵素を活性化し、そのうちのいくつかはヒトの脳で発現している。[ 225 ]

デキストロアンフェタミンはレボアンフェタミンよりもDATに対して高い結合親和性を示すが、NETに対する親和性は両エナンチオマーとも同等である。 [ 195 ]その結果、デキストロアンフェタミンはレボアンフェタミンよりも中枢神経系刺激が大きく、およそ3～4倍であるが、レボアンフェタミンは心血管系および末梢への効果がわずかに強い。[ 195 ] [ 40 ]デキストロアンフェタミンは、レボアンフェタミンよりもTAAR1のより強力な作動薬でもある。[ 226 ] [ 227 ]

ドーパミン

特定の脳領域において、アンフェタミンはいくつかの重複するプロセスを通じてDATを調節することにより、シナプス間隙のドーパミン濃度を上昇させる。 [ 206 ] [ 196 ] [ 77 ]アンフェタミンはDATを介して、または、より少ない程度ではあるが、神経細胞膜を直接透過して拡散することにより、シナプス前ニューロンに入ることができる。 [ 38 ] [ 196 ] DATの取り込みの結果として、アンフェタミンはトランスポーターで競合的再取り込み阻害を引き起こす。[ 195 ] [ 197 ]シナプス前ニューロンに入ると、アンフェタミンは小胞体ストアからCa 2+の放出を誘発し、この効果により、細胞内カルシウムが下流のキナーゼ依存性シグナル伝達に十分なレベルまで上昇する。[ 198 ] [ 199 ] [ 206 ]並行して、アンフェタミンは細胞内cAMPも増加させる。ツールチップ環状アデノシン一リン酸、タンパク質キナーゼA（PKA）とタンパク質キナーゼC（PKC）を活性化するが、細胞内Ca 2+の上昇はPKCのみを活性化する。[ 203 ] [ 196 ] [ 77 ]いずれかのキナーゼによるDATのリン酸化はトランスポーターの内在化（非競合的再取り込み阻害）を誘導するが、PKCを介したリン酸化単独はDATを介したドーパミン輸送の逆転（すなわち、ドーパミン排出）を誘導する。[ 196 ] [ 198 ]

TAAR1は、アンフェタミンのキナーゼ依存性シグナル伝達カスケードの一部を開始するアンフェタミンの生体分子標的として特定されています。 [ 203 ] [ 196 ] [ 77 ] TAAR1がGs結合受容体を介してシグナルを送ると、細胞内cAMPはアデニル酸シクラーゼ活性化を介して増加し、PKAとPKCを活性化して、 DATをリン酸化します。[ 77 ] [ 203 ] TAAR1はGタンパク質アルファサブユニットG 13とも結合します。[ 228 ]アンフェタミンによってトリガーされると、この経路はRasホモログA（RhoA）とその下流のタンパク質キナーゼであるRho関連コイルドコイルキナーゼ（ROCK）を活性化し、 DATと神経グルタミン酸トランスポーターEAAT3の両方を内部化する効果があります。[注 18 ] [ 229 ] [ 196 ] TAAR1のG 13共役経路によるトランスポーターの内在化は、G s -cAMP-PKAシグナル伝達がRhoAの下流の活動を機能的に阻害するため一時的です。[ 228 ] [ 230 ]細胞内にcAMPが十分に蓄積すると、PKAが活性化され、RhoAをリン酸化して、ROCKを介したトランスポーターの内在化を終結させます。[ 229 ] [ 196 ] DATを制御するシナプス前作用に加えて、TAAR1の活性化は、 Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネルを介して中脳ドーパミンニューロンの発火率を低下させることで、細胞体樹状突起に抑制的影響を与えます。この効果により、シナプス間隙への活動電位依存性（小胞性）ドーパミン放出が減少すると予想されます。 [ 200 ] [ 191 ] [ 192 ]

アンフェタミンの細胞内カルシウムに対する効果は、Ca2 + /カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIIアルファ（CAMKIIα）を介したDATのリン酸化と関連しており、その結果としてドーパミンの流出が生じる。[ 196 ] [ 198 ] [ 194 ]従来のPKCアイソフォームはCa2 +とジアシルグリセロールによって活性化されるため、細胞内カルシウムの上昇はTAAR1とは独立してPKC依存性DATのリン酸化を促進する可能性がある。[ 206 ]

アンフェタミンのドーパミンニューロンの膜輸送タンパク質への影響[注19 ]
アンフェタミンの 生物学的標的初期エフェクター/ Gタンパク質セカンドメッセンジャー二次エフェクタータンパク質キナーゼリン酸化されたトランスポーター トランスポーター機能への影響 神経伝達への影響 出典
身元不明 未確認の細胞内エフェクターIP 3を介した細胞内Ca 2+放出 CAMKIIαツールチップ カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIアルファダットツールチップ ドーパミントランスポータードーパミンの逆輸送シナプス間隙へのドーパミン流出 [ 206 ] [ 198 ]
TAAR1ツールチップ トレースアミン関連受容体 1G 13RhoA-GTPロック†ダット トランスポーターの内在化ドーパミン再取り込み阻害[ 196 ] [ 230 ] [ 229 ]
TAAR1ツールチップ トレースアミン関連受容体 1G 13RhoA-GTP ロック†EAAT3ツールチップ 興奮性アミノ酸トランスポーター3トランスポーターの内在化 グルタミン酸再取り込み阻害 [ 196 ] [ 200 ] [ 229 ]
TAAR1ツールチップ トレースアミン関連受容体 1G s↑ cAMPツールチップ環状アデノシン一リン酸PKAツールチップ プロテインキナーゼAダット トランスポーターの内在化 ドーパミン再取り込み阻害 [ 38 ] [ 196 ] [ 77 ]
TAAR1ツールチップ トレースアミン関連受容体 1G s↑ cAMPPKCツールチップ プロテインキナーゼCダット ドーパミンの逆輸送トランスポーターの内在化 シナプス間隙へのドーパミン流出ドーパミン再取り込み阻害 [ 38 ] [ 77 ] [ 203 ]
身元不明 未確認の細胞内エフェクター IP 3 /DAG経路‡PKCツールチップ プロテインキナーゼCダット ドーパミンの逆輸送トランスポーターの内在化 シナプス間隙へのドーパミン流出ドーパミン再取り込み阻害 [ 206 ] [ 198 ]
†ROCK を介したトランスポーターの内部化は、 PKA による RhoA (ROCK を活性化する)の不活性化により一時的です。

‡IP 3は小胞体上の受容体に結合して細胞内の Ca 2+貯蔵を放出し、ジアシルグリセロールとともに従来の PKCアイソフォームを活性化します。

[ 196 ] [ 198 ] [ 229 ]

アンフェタミンはシナプス前小胞モノアミントランスポーターVMAT2の基質でもある。[ 190 ]アンフェタミンがVMAT2に取り込まれると、小胞pH勾配の崩壊を誘導し、その結果、用量依存的にシナプス小胞からドーパミン分子がVMAT2を介したドーパミン流出によって細胞質へ放出される。[ 190 ] [ 205 ]その後、細胞質ドーパミン分子はシナプス前ニューロンからDATでの逆輸送によってシナプス間隙へ放出される。[ 197 ] [ 190 ] [ 205 ]

ノルエピネフリン

ドーパミンと同様に、アンフェタミンは用量依存的にシナプスノルエピネフリン（エピネフリンの直接の前駆体）のレベルを増加させる。[ 195 ]アンフェタミンはドーパミンと同様にノルエピネフリンに影響を及ぼすと考えられている。[ 77 ]言い換えれば、アンフェタミンは競合的NET再取り込み阻害、TAAR1を介した非競合的再取り込み阻害とリン酸化NETの逆輸送、TAAR1に依存しないCAMKIIαを介したNET排出、およびVMAT2からのノルエピネフリン放出を誘導する。[ 196 ] [ 77 ] [ 197 ]青斑核ノルエピネフリンニューロンでは、TAAR1依存性RhoAシグナル伝達がEAAT3の内在化とそれに続くグルタミン酸再取り込み阻害を促進する。[ 199 ]

セロトニン

アンフェタミンは、ドーパミンやノルエピネフリンと同様に、セロトニンに対しても、それほど顕著ではないが類似した効果を発揮する。[ 38 ]アンフェタミンは、 VMAT2阻害とSERTリン酸化を介してセロトニンに影響を与える。[ 77 ]ドーパミンと同様に、アンフェタミンはヒト5-HT 1A受容体に対して低いマイクロモル親和性を示す。[ 218 ] [ 219 ]

その他の神経伝達物質、ペプチド、ホルモン、酵素

ヒト炭酸脱水酵素活性化能
酵素K A ( nMツールチップナノモル） 出典
hCA494[ 225 ]
hCA5A810[ 225 ] [ 231 ]
hCA5B2560[ 225 ]
hCA7910[ 225 ] [ 231 ]
hCA12640[ 225 ]
hCA1324100[ 225 ]
hCA149150[ 225 ]

ヒトにおける急性アンフェタミン投与は、報酬系のいくつかの脳構造における内因性オピオイド放出を増加させる。[ 220 ] [ 221 ] [ 222 ]脳内の主要興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の細胞外レベルは、アンフェタミン曝露後に線条体で増加することが示されている。 [ 193 ]この細胞外グルタミン酸の増加は、おそらく一部のドーパミンおよびノルエピネフリンニューロンにおけるグルタミン酸再取り込みトランスポーターであるEAAT3のアンフェタミン誘導性内部化を介して起こる。[ 193 ] [ 209 ]この内部化は、 TAAR1依存性のプロセスであるRhoA活性化とその下流エフェクターROCKによって媒介される。[ 196 ] [ 199 ]アンフェタミンはまた、肥満細胞からのヒスタミンの選択的遊離と、 VMAT2を介してヒスタミン作動性ニューロンからの排出を誘導する。[ 188 ]アンフェタミンの急性投与は、視床下部-下垂体-副腎系を刺激することにより、血漿中の副腎皮質刺激ホルモンおよびコルチコステロイドのレベルを上昇させることもできる。[ 34 ] [ 223 ] [ 224 ]

2017年12月、アンフェタミンとヒト炭酸脱水酵素との相互作用を評価する最初の研究が発表されました。 [ 225 ]調査した11種類の炭酸脱水酵素のうち、アンフェタミンは7種類を強力に活性化し、そのうち4種類はヒトの脳で高度に発現しており、低ナノモルから低マイクロモルの活性化効果があることがわかりました。[ 225 ]前臨床研究に基づくと、脳の炭酸脱水酵素活性化には認知機能向上効果があります。[ 232 ]しかし、炭酸脱水酵素阻害剤の臨床使用に基づくと、他の組織での炭酸脱水酵素活性化は、緑内障を悪化させる眼の活性化などの副作用と関連している可能性があります。[ 232 ]

性別による違い

臨床研究によると、アンフェタミンの薬理作用は性別や月経周期によって異なる可能性があり、これはおそらく女性の性ホルモンの変動によるものと思われます。[出典 18 ]月経のある人では、アンフェタミンに対する主観的および行動的反応は卵胞期（エストロゲン濃度が高いとき）に高まり、黄体期（プロゲステロンが上昇するとき）に低下します。[ 233 ] [ 234 ] [ 236 ]人間を対象とした研究のレビューでは、男性は一般に黄体期に検査された女性と比較してアンフェタミンに対する肯定的な主観的反応がより強く報告されるのに対し、女性を卵胞期に検査した場合はこのような性差は見られないことも指摘されています。[出典 18 ]アンフェタミンに対する主観的反応は、血漿または唾液中のエストロゲン濃度と正の相関関係にあるようです。[ 233 ] [ 236 ]さらに、神経画像研究では、ヒトにおけるアンフェタミンに対する神経反応に有意な性差があり、線条体やその他の脳領域におけるドーパミン放出の違いも報告されている。[ 237 ] [ 238 ]

前臨床研究では、アンフェタミンに対する薬物反応に性別による違いがあることも判明している。[ 238 ] [ 239 ]ヒトの研究とは対照的に、成体雌ラットは雄に比べて側坐核でのドーパミン放出が著しく大きく、アンフェタミン投与による行動への影響がより顕著であり、これらの影響は発情周期中のエストラジオール濃度の変動、あるいはより広義には成体性腺ホルモンによって調節される可能性がある。[ 237 ] [ 238 ] [ 239 ]

いくつかの証拠は、アンフェタミンがメチルフェニデートなどの他の精神刺激薬よりも女性ホルモンと強く相互作用することを示唆しており、その結果、月経周期全体にわたって薬物反応の変動が比較的大きくなる可能性がある。[ 233 ] [ 235 ]予備的な観察証拠は、月経周期の段階に応じてアンフェタミンの用量を調整することによる潜在的な利益を示唆しているが、ランダム化比較試験ではこの方法を評価していない。[ 233 ] [ 234 ] [ 169 ]

薬物動態学

アンフェタミンの経口バイオアベイラビリティは、胃腸の pH によって異なり、 [ 27 ]腸からよく吸収され、バイオアベイラビリティは通常 90% です。 [ 8 ]アンフェタミンはpKaが9.9 の弱塩基です。 [ 2 ]したがって、pHが塩基性の場合、薬物の多くは脂溶性の遊離塩基の形になり、腸上皮の脂質に富む細胞膜を通して吸収されます。[ 2 ] [ 27 ]逆に、酸性 pH は薬物が主に水溶性のカチオン（塩）の形になり、吸収される量が少なくなることを意味します。[ 2 ]血流中を循環するアンフェタミンの約20 %は血漿タンパク質に結合しています。[ 9 [ 15 ]

アンフェタミン異性体の半減期は異なり、尿の pH によって異なります。[ 2 ]通常の尿 pH では、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの半減期はそれぞれ9～11 時間、11～14 時間です。[ 2 ]尿が高度に酸性の場合、異性体の半減期は 7 時間に短縮されます。[ 15 ]高度にアルカリ性の尿では半減期が最大 34 時間まで延長されます。[ 15 ]両異性体の塩の即放性および徐放性変異体は、それぞれ投与後 3 時間および 7 時間で最高血漿濃度に達します。 [ 2 ]アンフェタミンは腎臓から排泄され、通常の尿 pH では薬物の30～40%が未変化のまま排泄されます。[ 2 [ 2 ]尿pHが異常な場合、尿中へのアンフェタミンの回収率は、尿がアルカリ性か酸性かによって、最低1％から最高75％の範囲になります。[ 2 ]経口投与後、アンフェタミンは3時間以内に尿中に現れます。[ 15 ]摂取したアンフェタミンの約90％は、最後の経口投与から3日後に排泄されます。[ 15 ] 

リスデキサンフェタミンはデキストロアンフェタミンのプロドラッグである。[ 240 ] [ 241 ]消化管で吸収される際、アンフェタミンほど pH に敏感ではない。[ 241 ]血流に吸収された後、リスデキサンフェタミンは赤血球により、未確認のアミノペプチダーゼ酵素による加水分解によってデキストロアンフェタミンとアミノ酸のL -リジンに完全に変換される。[ 241 ] [ 240 ] [ 242 ]これはリスデキサンフェタミンの生体内活性化における律速段階である。[ 240 ]リスデキサンフェタミンの消失半減期は通常 1 時間未満である。[ 241 ] [ 240 ]リスデキサンフェタミンはデキストロアンフェタミンに変換される必要があるため、リスデキサンフェタミンを投与した場合のデキストロアンフェタミンの濃度は、同用量の即放性デキストロアンフェタミンよりも約1時間遅くピークに達します。[ 240 ] [ 242 ]おそらく赤血球による律速活性化のため、リスデキサンフェタミンを静脈内投与すると、同用量のデキストロアンフェタミンを静脈内投与した場合に比べて、ピーク到達時間が大幅に遅れ、ピーク濃度が低下します。[ 240 ]リスデキサンフェタミンの薬物動態は、経口投与、鼻腔内投与、静脈内投与のいずれの場合でも同様です。 [ 240 ] [ 242 ]そのため、デキストロアンフェタミンとは対照的に、非経口投与ではリスデキサンフェタミンの主観的な効果は増強されません。[ 240 ] [ 242 ]プロドラッグとしての挙動と薬物動態の違いにより、リスデキサンフェタミンは即放性デキストロアンフェタミンよりも治療効果の持続時間が長く、誤用の可能性が低い。[ 240 ] [ 242 ]

CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）、酪酸CoAリガーゼ（XM-リガーゼ）、およびグリシンN-アシルトランスフェラーゼ（GLYAT）は、ヒトの体内でアンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素です。 [出典 19 ]アンフェタミンには、 4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、N-ヒドロキシアンフェタミン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、およびフェニルアセトンを含む、さまざまな排泄代謝産物があります。[ 2 ] [ 10 ] [ 243 ]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は4-ヒドロキシアンフェタミン、[ 244 ] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[ 245 ]ノルエフェドリン、[ 246 ]およびN -ヒドロキシアンフェタミンである。[ 247 ] [ 248 ]主な代謝経路には、芳香族パラヒドロキシル化、脂肪族α-およびβ-ヒドロキシル化、N -酸化、N -脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれる。[ 2 ] [ 249 ]ヒトで既知の代謝経路、検出可能な代謝物、および代謝酵素には以下が含まれる。

ヒトにおけるアンフェタミンの代謝経路[出典 19 ]
アンフェタミン代謝のいくつかの経路の図
アンフェタミン
パラヒドロキシル化
パラヒドロキシル化
パラヒドロキシル化
身元不明
ベータヒドロキシル化
ベータヒドロキシル化
酸化的脱アミノ化
酸化
身元不明
グリシン抱合
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アンフェタミンの主な活性代謝物は4-ヒドロキシアンフェタミンとノルエフェドリンである。[ 10 ]正常な尿pHでは、アンフェタミンの約30～40%が未変化体として排泄され、約50%が不活性代謝物（下段）として排泄される。[ 2 ]残りの10～20%は活性代謝物として排泄される。[ 2 ]安息香酸はXMリガーゼによって中間体であるベンゾイルCoAに代謝され、その後GLYATによって馬尿酸に代謝される。[ 251 ]

ファーマコマイクロバイオミクス

ヒトメタゲノム（すなわち、個人および個人の体表または体内に生息するすべての微生物の遺伝子構成）は、個人間で大きく異なります。[ 255 ] [ 256 ]人体内の微生物細胞とウイルス細胞の総数（100兆個以上）は、ヒト細胞（数十兆個）を大幅に上回っているため、[注 21 ] [ 255 ] [ 257 ]薬剤と個人のマイクロバイオームとの間に相互作用が生じる可能性がかなりあります。これには、薬剤がヒトマイクロバイオームの構成を変えること、微生物酵素による薬剤代謝が薬剤の薬物動態プロファイルを変更すること、微生物薬剤代謝が薬剤の臨床効果と毒性プロファイルに影響を与えることが含まれます。[ 255 ] [ 256 ] [ 258 ]これらの相互作用を研究する分野は、ファーマコマイクロバイオミクスとして知られています。[ 255 ]

ほとんどの生体分子や他の経口投与される異物（すなわち薬物）と同様に、アンフェタミンは、血流に吸収される前に、ヒトの消化管微生物叢（主に細菌）によって無差別に代謝されると予測されている。[ 258 ]最初のアンフェタミン代謝微生物酵素は、ヒトの腸内によく見られる大腸菌株由来のチラミン酸化酵素であり、2019年に特定された。[ 258 ]この酵素は、アンフェタミン、チラミン、フェネチルアミンを、3つの化合物すべてに対してほぼ同じ結合親和性で代謝することが判明した。[ 258 ]

アンフェタミンは、人体や脳で生成される天然の神経調節分子である内因性微量アミンと非常によく似た構造と機能を持っています。 [ 38 ] [ 48 ] [ 259 ]このグループのうち、最も密接に関連している化合物は、アンフェタミンの親化合物であるフェネチルアミンと、アンフェタミンの構造異性体（つまり、同一の分子式を持つ）であるN -メチルフェネチルアミンです。 [ 38 ] [ 48 ] [ 260 ]ヒトでは、フェネチルアミンは、 L -フェニルアラニンから芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）によって直接生成され、この酵素はL -ドーパミンもドーパミンに変換します。[ 48 ] [ 260 ]次に、N -メチルフェネチルアミンは、ノルエピネフリンをエピネフリンに代謝する同じ酵素であるフェニルエタノールアミンN -メチルトランスフェラーゼによってフェネチルアミンから代謝されます。[ 48 ] [ 260 ]アンフェタミンと同様に、フェネチルアミンとN-メチルフェネチルアミンはTAAR1を介してモノアミン神経伝達を制御します。[ 38 ] [ 259 ] [ 260 ]アンフェタミンとは異なり、これらの物質は両方ともモノアミン酸化酵素Bによって分解されるため、アンフェタミンよりも半減期が短くなります。[ 48 ] [ 260 ]

化学

ラセミ体アンフェタミン
アンフェタミンの立体異性体のグラフ表示
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
L-amphとD-amphの骨格構造
アンフェタミン遊離塩基の画像
無色のアンフェタミン遊離塩基のバイアル
フェニル-2-ニトロプロペンとアンフェタミン塩酸塩の画像
アンフェタミン塩酸塩（左のボウル）フェニル-2-ニトロプロペン（右のカップ）

アンフェタミンは、哺乳類の神経伝達物質フェネチルアミンのメチル同族体であり、化学式はC 9 H 13 Nです。第一級アミンに隣接する炭素原子は立体中心であり、アンフェタミンは2つのエナンチオマーの1:1ラセミ混合物で構成されています。[ 9 ]このラセミ混合物は、光学異性体である[注 22 ]レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンに分離できます。[ 9 ]室温では、アンフェタミンの純粋な遊離塩基は、特徴的な強いアミン臭と、刺激臭のある焼けるような味を持つ、流動性のある無色の揮発性液体です。[ 20 ]アンフェタミンのよく作られる固体塩には、アジピン酸アンフェタミン、[ 261 ]アスパラギン酸アンフェタミン、[ 27 ]塩酸塩、 [ 262 ]リン酸塩、[ 263 ]サッカリン酸塩、 [ 27 ]硫酸塩、[ 27 ]タンニン酸塩などがあります。[ 264 ]デキストロアンフェタミン硫酸塩は最も一般的なエナンチオマー的に純粋な塩です。[ 49 ]アンフェタミンはまた、それ自身の構造クラスの親化合物でもあり、これには多くの精神活性誘導体が含まれています。[ 3 ] [ 9 ]有機化学において、アンフェタミンは1,1'-ビ-2-ナフトールの立体選択的合成のための優れたキラル配位子です。[ 265 ]

置換誘導体

アンフェタミンの置換誘導体、または「置換アンフェタミン」は、アンフェタミンを「骨格」として含む広範な化学物質です。[ 3 ] [ 50 ] [ 266 ]具体的には、この化学物質クラスには、アンフェタミンのコア構造の1つ以上の水素原子を置換基で置き換えることによって形成される誘導体化合物が含まれます。[ 3 ] [ 50 ] [ 267 ]このクラスには、アンフェタミン自体、メタンフェタミンなどの覚醒剤、MDMAなどのセロトニン作動性共感物質、エフェドリンなどの充血除去薬など、さまざまなサブグループが含まれます。[ 3 ] [ 50 ] [ 266 ]

合成

1887年に最初の合成法が報告されて以来、[ 268 ]アンフェタミンの合成経路は数多く開発されてきた。[ 269 ] [ 270 ]合法および違法両方のアンフェタミン合成経路で最も一般的なのは、ロイカート反応（方法1）として知られる非金属還元反応である。[ 49 ] [ 271 ]第一段階では、フェニルアセトンとホルムアミドを反応させ、還元剤としてギ酸またはホルムアミド自体を加えることで、 N-ホルミルアンフェタミンが得られる。この中間体は次に塩酸で加水分解され、続いて塩基性化され、有機溶媒で抽出、濃縮、蒸留されて遊離塩基が得られる。遊離塩基を有機溶媒に溶解し、硫酸を加えると、アンフェタミンが硫酸塩として沈殿する。[ 271 ] [ 272 ]

アンフェタミンの2つのエナンチオマーを分離するためのキラル分割が数多く開発されている。 [ 269 ]例えば、ラセミ体のアンフェタミンをd-酒石酸で処理してジアステレオマー塩を形成し、これを分別結晶化してデキストロアンフェタミンを得ることができる。[ 273 ]キラル分割は、光学的に純粋なアンフェタミンを大規模に得るための最も経済的な方法である。[ 274 ]さらに、アンフェタミンのいくつかのエナンチオ選択的合成が開発されている。一例では、光学的に純粋な( R )-1-フェニルエタナミンをフェニルアセトンと縮合させてキラルなシッフ塩基を生成する。重要なステップでは、この中間体を接触水素化によって還元し、アミノ基のα位の炭素原子にキラリティーを移動させる。水素化によってベンジルアミン結合を切断すると、光学的に純粋なデキストロアンフェタミンが得られる。[ 274 ]

古典的な有機反応に基づいて、アンフェタミンの代替合成経路が多数開発されている。[ 269 ] [ 270 ]一例として、ベンゼンを塩化アリルでフリーデル・クラフツアルキル化してベータクロロプロピルベンゼンを得て、これをアンモニアと反応させてラセミ体のアンフェタミンを得る方法（方法 2）がある。[ 275 ]もう 1 つの例として、リッター反応（方法 3）を用いる。この経路では、アリルベンゼンを硫酸中のアセトニトリルと反応させて有機硫酸塩を得て、これを水酸化ナトリウムで処理してアセトアミド中間体を経てアンフェタミンを得る。[ 276 ] [ 277 ] 3 番目の経路ではエチル 3-オキソブタノエートから出発し、これをメチルヨウ化物と続いてベンジルクロリドで二重アルキル化して、 2-メチル-3-フェニルプロパン酸に変換できる。この合成中間体はホフマン転位またはクルチウス転位（方法4）のいずれかを用いてアンフェタミンに変換することができる。[ 278 ]

アンフェタミン合成の多くは、ニトロ基、イミン基、オキシム基、またはその他の窒素含有官能基の還元を特徴としている。[ 270 ]その一例では、ベンズアルデヒドとニトロエタンのクネーベナーゲル縮合によりフェニル-2-ニトロプロペンが得られる。この中間体の二重結合とニトロ基は、接触水素化または水素化アルミニウムリチウム処理（方法5）によって還元される。 [ 271 ] [ 279 ]別の方法として、フェニルアセトンとアンモニアの反応があり、生成したイミン中間体は、パラジウム触媒または水素化アルミニウムリチウムを用いて水素で第一級アミンに還元される（方法6）。[ 271 ]

アンフェタミンの合成経路
ロイカート反応によるアンフェタミン合成の図
方法1：ロイカルト反応による合成 
ラセミ体のアンフェタミンの光学分割と立体選択的合成の図
上：アンフェタミンのキラル分割 下：アンフェタミンの立体選択的合成 
フリーデル・クラフツアルキル化によるアンフェタミン合成の図
方法2：フリーデル・クラフツアルキル化による合成 
リッター合成によるアンフェタミンの図
方法3：リッター合成
ホフマン転位とクルチウス転位によるアンフェタミン合成の図
方法4：ホフマン転位とクルチウス転位による合成
クネーヴェナーゲル縮合によるアンフェタミン合成の図
方法5：クネーヴェナーゲル縮合による合成
フェニルアセトンとアンモニアからのアンフェタミン合成の図
方法6：フェニルアセトンとアンモニアを用いた合成

体液中の検出

アンフェタミンは、スポーツ、雇用、中毒診断、法医学のための薬物検査の一環として、尿や血液で頻繁に測定されています。 [出典 20 ]アンフェタミン検査の最も一般的な形式である免疫測定などの技術は、多くの交感神経刺激薬と交差反応する可能性があります。[ 283 ]偽陽性の結果を防ぐために、アンフェタミンに特有のクロマトグラフィー法が採用されています。[ 284 ]キラル分離技術は、処方アンフェタミン、処方アンフェタミンのプロドラッグ（セレギリンなど）、レボメタンフェタミンを含む市販薬製品、[注 23 ]または違法に入手された置換アンフェタミンなど、薬物の出所を区別するために使用できます。[ 284 ] [ 287 ] [ 288 ]ベンツフェタミン、クロベンゾレックス、ファンプロファゾン、フェンプロポレックス、リスデキサンフェタミン、メソカルブ、メタンフェタミン、プレニルアミン、セレギリンなど、いくつかの処方薬が代謝物としてアンフェタミンを生成します。[ 23 ] [ 289 ] [ 290 ]これらの化合物は、薬物検査でアンフェタミンの陽性反応を示す可能性があります。[ 289 ] [ 290 ]アンフェタミンは、通常、標準的な薬物検査で約24時間しか検出されませんが、高用量では2〜4 日間検出されることがあります。[ 283 ]

分析法については、ある研究で、アンフェタミンとメタンフェタミンの酵素増幅免疫測定法（EMIT）は、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法よりも偽陽性が多くなる可能性があることが指摘されている。[ 287 ] 誘導体化剤（S）-（−）-トリフルオロアセチルプロリルクロリドを用いたアンフェタミンとメタンフェタミンのガスクロマトグラフィー-質量分析（GC-MS）により、尿中のメタンフェタミンの検出が可能になる。[ 284 ]キラル誘導体化剤モッシャー酸塩化物を用いたアンフェタミンとメタンフェタミンのGC-MSにより、尿中のデキストロアンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの両方の検出が可能になる。[ 284 ]そのため、後者の方法は、他の方法で陽性反応を示したサンプルに使用して、薬物のさまざまな発生源を区別するのに役立てることができる。[ 284 ]

歴史、社会、文化

2016年の世界薬物使用者推定数（百万人）[ 291 ]
物質最良の推定低い推定値高い推定値
アンフェタミン系覚醒剤34.1613.4255.24
大麻192.15165.76234.06
コカイン18.2013.8722.85
エクスタシー20.578.9932.34
オピオイド19.3813.8026.15
オピオイド34.2627.0144.54

アンフェタミンは1887年にドイツでルーマニアの化学者ラザール・エデレアヌによって初めて合成され、フェニルイソプロピルアミンと名付けられました。[ 268 ] [ 292 ] [ 293 ]その興奮作用は1927年にゴードン・アレスによって独立して再合成され、交感神経刺激作用があると報告されるまで不明でした。[ 293 ]アンフェタミンは、1933年後半にスミス・クライン・アンド・フレンチ社がベンゼドリンというブランド名で鼻づまり解消薬として吸入器で販売し始めるまで、医療用途はありませんでした。[ 28 ]硫酸ベンゼドリンは3年後に導入され、ナルコレプシー、肥満、低血圧、性欲減退、慢性疼痛など、さまざまな病状の治療に使用されました。[ 51 ] [ 28 ]第二次世界大戦中、アンフェタミンとメタンフェタミンは興奮作用とパフォーマンス向上作用のために連合軍と枢軸軍の両方で広く使用されました。 [ 268 ] [ 294 ] [ 295 ]この薬物の中毒性が知られるようになると、政府はアンフェタミンの販売を厳しく規制し始めました。[ 268 ]例えば、1970年代初頭の米国では、アンフェタミンは規制物質法の下でスケジュール II の規制物質になりました。[ 7 ]政府の厳格な規制にもかかわらず、アンフェタミンは、作家、 [ 296 ]音楽家、[ 297 ]数学者、[ 298 ]アスリートなど、さまざまな背景を持つ人々によって合法的または違法に使用されてきました。[ 26 ]

アンフェタミンは秘密の研究所で違法に合成され、主にヨーロッパ諸国の闇市場で販売されています。 [ 299 ] 2018年の欧州連合（EU）加盟国では、 15歳から64歳までの成人1190万人が人生で少なくとも一度はアンフェタミンまたはメタンフェタミンを使用しており、過去1年間にどちらかを使用した人は170万人に上ります。[ 300 ] 2012年には、  EU加盟国で約5.9トンの違法アンフェタミンが押収されました。 [ 301 ] 同時期のEU内での違法アンフェタミンの「ストリート価格」は1グラムあたり6ユーロから38ユーロの範囲でした。 [ 301 ]ヨーロッパ以外では、アンフェタミンの違法市場はメタンフェタミンやMDMAの市場よりもはるかに小さいです。[ 299 ]

1971年の国連向精神薬条約の結果、アンフェタミンは条約で定義されているスケジュールIIの規制物質となり、183の締約国すべてで規制されました。[ 29 ]その結果、ほとんどの国で厳しく規制されています。[ 302 ] [ 303 ]韓国や日本など一部の国では、医療用であっても代替アンフェタミンを禁止しています。[ 304 ] [ 305 ]ブラジル（クラスA3）、[ 306 ]カナダ（スケジュールI薬物）、 [ 307 ]オランダ（リストI薬物） 、 [ 308 ]アメリカ合衆国（スケジュールII薬物） 、[ 7 ]オーストラリア（スケジュール8 ）、 [ 309 ]タイ（カテゴリー1麻薬）、[ 310 ]イギリス（クラスB薬物）、[ 311 ]アンフェタミンは、医療用として使用することが認められている制限的な国家薬物スケジュールに含まれている。[ 299 ] [ 30 ]

医薬品

現在市販されているアンフェタミン製剤の中には、アデロール、アデロールXR、マイデイス、[注1 ]、アデニスER、アデニスXR-ODT、ダイアナベルXR、エベケオ、エベケオODTといった商品名で販売されているものなど、両方のエナンチオマーを含むものがいくつかあります。これらのうち、エベケオ（エベケオODTを含む）はラセミ体のアンフェタミン（硫酸アンフェタミンとして）のみを含む唯一の製品であり、したがって、その活性部分を単に「アンフェタミン」と正確に呼ぶことができる唯一の製品です。[ 1 ] [ 34 ] [ 121 ]デキストロアンフェタミンは、デキセドリンおよびゼンゼディという商品名で販売されており、現在入手可能な唯一のエナンチオマー純粋なアンフェタミン製品です。デキストロアンフェタミンのプロドラッグであるリスデキサンフェタミンも入手可能で、ビバンセという商品名で販売されています。リスデキサンフェタミンはプロドラッグであるため、デキストロアンフェタミンとは構造が異なり、デキストロアンフェタミンに代謝されるまで不活性である。[ 37 ] [ 241 ]ラセミアンフェタミンの遊離塩基は、以前はベンゼドリン、サイケドリン、およびシンパテドリンとして利用可能であった。[ 23 ]レボアンフェタミンは、以前はシドリルとして利用可能であった。[ 23 ]現在の多くのアンフェタミン医薬品は、遊離塩基の揮発性が比較的高いため、塩である。 [ 23 ] [ 37 ] [ 49 ]ただし、遊離塩基で構成される経口懸濁液と口腔内崩壊錠(ODT)の剤形は、それぞれ 2015 年と 2016 年に導入された。[ 121 ] [ 312 ] [ 313 ]現在のブランドとそのジェネリック同等品の一部を以下に挙げる。

アンフェタミン医薬品
ブランド名 米国の養子名(D:L)比剤形 マーケティング開始日 出典
アデロール–3:1  （塩）錠剤1996[ 23 ] [ 37 ]
アデロールXR–3:1  （塩）カプセル2001[ 23 ] [ 37 ]
マイデイズ–3:1  （塩）カプセル2017[ 314 ] [ 315 ]
アゼニスERアンフェタミン3:1  （ベース）サスペンション2017[ 316 ]
アゼニス XR-ODTアンフェタミン3:1  （ベース）ODT2016[ 313 ] [ 317 ]
ディアナベルXRアンフェタミン3.2:1  （ベース）サスペンション2015[ 121 ] [ 312 ]
エベケオアンフェタミン硫酸塩1:1  （塩）錠剤2012[ 34 ] [ 318 ]
エベケオODTアンフェタミン硫酸塩1:1  （塩）ODT2019[ 319 ]
デキセドリンデキストロアンフェタミン硫酸塩1:0  （塩）カプセル1976[ 23 ] [ 37 ]
ゼンゼディデキストロアンフェタミン硫酸塩1:0  （塩）錠剤2013[ 37 ] [ 320 ]
ビバンセリスデキサンフェタミンジメシル酸塩1:0  （プロドラッグ）カプセル2007[ 23 ] [ 241 ] [ 321 ]
錠剤
ゼルストリムデキストロアンフェタミン1:0  （ベース）パッチ2022[ 322 ]
市販のアンフェタミン薬に含まれるアンフェタミン塩基
薬 式 モル質量[注 24 ]アンフェタミン塩基[注 25 ]アンフェタミン塩基を等量 等塩基含有量の投与量[注 26 ]
(g/モル)（パーセント）（30mg投与量）
合計 ベース 合計 右手 レボ 右手 レボ
デキストロアンフェタミン硫酸塩[ 324 ] [ 325 ]（C 9 H 13 N）2・H 2 SO 4
368.49
270.41
73.38%
73.38%
—
22.0mg
—
30.0mg
アンフェタミン硫酸塩[ 326 ]（C 9 H 13 N）2・H 2 SO 4
368.49
270.41
73.38%
36.69%
36.69%
11.0mg
11.0mg
30.0mg
アデロール
62.57%
47.49%
15.08%
14.2mg
4.5mg
35.2mg
25% デキストロアンフェタミン硫酸塩[ 324 ] [ 325 ]（C 9 H 13 N）2・H 2 SO 4
368.49
270.41
73.38%
73.38%
—
25% アンフェタミン硫酸塩[ 326 ]（C 9 H 13 N）2・H 2 SO 4
368.49
270.41
73.38%
36.69%
36.69%
25% デキストロアンフェタミンサッカラート[ 327 ]（C 9 H 13 N）2・C 6 H 10 O 8
480.55
270.41
56.27%
56.27%
—
25% アンフェタミンアスパラギン酸一水和物[ 328 ](C 9 H 13 N)・C 4 H 7 NO 4・H 2 O
286.32
135.21
47.22%
23.61%
23.61%
リスデキサンフェタミンジメシル酸塩[ 241 ]C 15 H 25 N 3 O•(CH 4 O 3 S) 2
455.49
135.21
29.68%
29.68%
—
8.9mg
—
74.2mg
アンフェタミン塩基懸濁液[ 121 ]C 9 H 13 N
135.21
135.21
100%
76.19%
23.81%
22.9mg
7.1mg
22.0mg

注記

  1. ^ a bアデロールやマイデイズなどの混合アンフェタミン塩製品はラセミアンフェタミンではなく、ラセミ体とデキストロアンフェタミンを等量ずつ混合した混合物です。混合物の詳細については「混合アンフェタミン塩」を、市販されている様々なアンフェタミン鏡像異性体混合物についてはこのセクションを参照してください。
  2. ^アンフェタミンは、α-メチルフェネチルアミンから短縮されたものです。同義語および別綴りには、 1-フェニルプロパン-2-アミン（ IUPAC名）、 α-メチルフェネチルアミン、アンフェタミン（国際一般名[INN]）、 β-フェニルイソプロピルアミン、チラミン、スピードなどがあり。 [ 21 ] [ 9 ] [ 22 ]
  3. ^エナンチオマーは互いに鏡像関係にある分子であり、構造的に同一であるが、向きが反対である。 [ 36 ]レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンは、それぞれL-アンフェタミンまたはレバムフェタミン（ INN）、 D-アンフェタミンまたはデキサンフェタミン（INN）としても知られている。 [ 21 ]
  4. ^本稿では、アデロールというブランド名を、その成分であるアンフェタミン4塩混合物（デキストロアンフェタミン硫酸塩25%、デキストロアンフェタミンサッカラート25%、アンフェタミン硫酸塩25%、アンフェタミンアスパラギン酸塩25%）を指すために用いている。4つの有効成分すべてを列挙したこの一般名は、長すぎるため、省略した。 [ 37 ]
  5. ^「アンフェタミン」という用語も化学クラスを指すが、置換アンフェタミンとは異なり、 [ 3 ]「アンフェタミン」クラスには学術文献における標準化された定義がない。 [ 17 ]このクラスのより限定的な定義の1つは、アンフェタミンとメタンフェタミンのラセミ体とエナンチオマーのみを含む。 [ 17 ]このクラスの最も一般的な定義は、薬理学的および構造的に関連する化合物の広範な範囲を包含する。 [ 17 ]複数形の使用による混乱を避けるため、この記事ではラセミアンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロアンフェタミンを指す場合にのみ「アンフェタミン」および「アンフェタミン」という用語を使用し、「置換アンフェタミン」という用語をその構造クラスに限って使用する。
  6. ^長期にわたる継続的な刺激療法により有意に改善したアウトカムの割合が最も高いADHD関連アウトカム領域には、学業（学業アウトカムの約55％が改善）、運転（運転アウトカムの100％が改善）、非医療用薬物使用（依存症関連アウトカムの47％が改善）、肥満（肥満関連アウトカムの約65％が改善）、自尊心（自尊心アウトカムの50％が改善）、社会的機能（社会的機能アウトカムの67％が改善）などがある。 [ 58 ]長期にわたる刺激療法によるアウトカム改善の効果サイズが最も大きいのは、学業（例：成績平均点、達成度テストの点数、教育年数、教育レベル）、自尊心（例：自尊心質問票評価、自殺未遂回数、自殺率）、社会的機能（例：仲間推薦スコア、社会的スキル、仲間、家族、恋愛関係の質）に関わる領域である。 [ 58 ] ADHDに対する長期の併用療法（すなわち、刺激薬と行動療法の両方による治療）は、長期の刺激薬療法単独と比較して、結果改善の効果サイズがさらに大きくなり、各領域でより大きな割合の結果改善をもたらします。 [ 58 ]これらの知見は、2025年に行われた青年期介入のレビューによってさらに裏付けられ、薬物療法と認知行動療法（CBT）は相補的な利益をもたらすと結論付けられました。薬物療法は中核症状に対して強力な短期的有効性を示しましたが、CBTは併用療法の一部として使用された場合、機能障害と実行能力の適度から強力な、そして時には長期的な改善に貢献しました。 [ 59 ]
  7. ^コクランレビューはランダム化比較試験の高品質なメタ分析システマティックレビューである。 [ 66 ]
  8. ^副作用のみによる治療中止率が高いことを観察したコクランレビューとは対照的に、この数字は中止のあらゆる原因（例えば、治療効果の不十分な認識など）を表している。 [ 69 ]
  9. ^米国食品医薬品局（USFDA）が支持する記述は処方情報に基づいており、これは製造業者の著作権で保護された知的財産であり、米国食品医薬品局（USFDA）によって承認されています。米国食品医薬品局（USFDA）の禁忌は、必ずしも医療行為を制限することを意図したものではなく、製薬会社の主張を制限することを意図したものです。 [ 116 ]
  10. ^ある調査によると、アンフェタミンは、処方医から毎日薬を受け取ることを要求するなど、適切な薬物管理が採用されている限り、乱用歴のある個人に処方することができる。 [ 23 ]
  11. ^身長や体重の増加が正常範囲を下回る場合、刺激療法を一時的に中断すると、正常レベルへのリバウンドが起こることが予想される。 [ 44 ] [ 57 ] [ 120 ] 3年間の継続的な刺激療法による最終的な成人身長の平均減少は2cmである。 [ 120 ]
  12. ^転写因子は特定の遺伝子の発現を増加または減少させるタンパク質である。 [ 149 ]
  13. ^簡単に言えば、この必要かつ十分な関係とは、側坐核における ΔFosB の過剰発現と依存症関連の行動および神経適応が常に一緒に起こり、単独では決して起こらないことを意味します。
  14. ^ NMDA受容体は電圧依存性リガンド依存性イオンチャネルであり、イオンチャネルを開くにはグルタミン酸と共アゴニスト（ D-セリンまたはグリシン）の同時結合を必要とする。 [ 163 ]
  15. ^このレビューでは、 L-アスパラギン酸マグネシウムと塩化マグネシウムが依存性行動に大きな変化をもたらすことが示唆されているが、 [ 140 ]他の形態のマグネシウムについては言及されていない。
  16. ^ 95% 信頼区間は、実際の死亡者数が 3,425 〜 4,145 人の間にある可能性が 95% あることを示しています。
  17. ^ヒトドーパミントランスポーター（hDAT）には、高親和性、細胞外、アロステリックZn 2+（亜鉛イオン）結合部位があり、亜鉛が結合するとドーパミンの再取り込みを阻害し、アンフェタミン誘発性のhDATの内部化を阻害し、アンフェタミン誘発性のドーパミン流出を増幅します。 [ 180 ] [ 181 ] [ 182 ] [ 183 ]​​ ヒトセロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターには亜鉛結合部位がありません。 [ 182 ]
  18. ^中脳辺縁系ドーパミンニューロンはDATとともにグルタミン酸トランスポーターEAAT3を共発現しており、アンフェタミン誘導性EAAT3の内在化が中脳辺縁系経路におけるグルタミン酸シグナル伝達に影響を与えることを可能にする。 [ 193 ] [ 196 ]
  19. ^アンフェタミンは受容体タンパク質標的であるTAAR1および未だ同定されていない生体分子標的と相互作用し、シグナル伝達カスケードを開始してセカンドメッセンジャーを生成し、タンパク質キナーゼを活性化する。 [ 197 ]活性化されたキナーゼはそれぞれのトランスポーターをリン酸化します。その結果、トランスポータータンパク質の構造変化が引き起こされ、その機能が変化して、ドーパミンシナプスにおけるドーパミン/グルタミン酸神経伝達に影響を及ぼす。 [ 196 ] [ 198 ]
  20. ^ 4-ヒドロキシアンフェタミンは、試験管内においてドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）によって4-ヒドロキシノルエフェドリンに代謝されることが示されており、生体内でも同様に代謝されると推定されている。 [ 3 ] [ 250 ]ヒトにおける血清DBH濃度の4-ヒドロキシアンフェタミン代謝への影響を測定した研究の証拠は、異なる酵素が4-ヒドロキシアンフェタミンから4-ヒドロキシノルエフェドリンへの変換を媒介する可能性があることを示唆している。 [ 250 ] [ 252 ]しかし、動物実験からの他の証拠は、この反応が脳内のノルアドレナリンニューロン内のシナプス小胞内のDBHによって触媒されることを示唆している。 [ 253 ] [ 254 ]
  21. ^マイクロバイオームの構成と微生物濃度は、解剖学的部位によって大きく異なります。 [ 255 ] [ 256 ]ヒトの大腸液は、あらゆる解剖学的部位の中で最も高い微生物濃度を誇り、1mlあたり約1兆（10^12）個の細菌細胞が含まれています。 [ 255 ]
  22. ^エナンチオマーは互いに鏡像関係にある分子であり、構造的には同じだが、向きが反対である。 [ 36 ]
  23. ^アメリカ合衆国の一部の市販の吸入器の有効成分は、レボメタンフェタミンのINNおよびUSANであるレブメタンフェタミンとして記載されています。 [ 285 ] [ 286 ]
  24. ^均一性を保つために、モル質量はLenntech分子量計算機[ 323 ]を使用して計算され、公表されている医薬品値の0.01g/mol以内であった。
  25. ^アンフェタミン塩基の割合 = 分子量（塩基） /総分子量。アデロールのアンフェタミン塩基の割合 = 成分の割合の合計 / 4。
  26. ^用量 = (1 / アンフェタミン塩基の割合) × スケーリング係数 = (分子量総量/ 分子量塩基) × スケーリング係数。この列の値は、デキストロアンフェタミン硫酸塩30mg用量を基準にスケーリングされています。これらの薬剤間の薬理学的差異（例えば、放出、吸収、変換、濃度、エナンチオマーの作用の違い、半減期など）により、記載されている値は等効力用量とみなすべきではありません。
画像の凡例

参考文献

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  73. ^ a b c d McElroy SL (2017). 「過食症の薬理学的治療」. The Journal of Clinical Psychiatry . 78 (Suppl 1): 14– 19. doi : 10.4088/JCP.sh16003su1c.03 . PMID 28125174.過食行動を示す個人において、異常なドーパミンシグナル伝達に関連する遺伝子多型が見出されており、しばしば非常に嗜好性の高い食物の摂取を伴う過食エピソードは、ドーパミン系をさらに刺激する。この継続的な刺激は、ドーパミンシグナル伝達の進行性障害に寄与する可能性がある。リスデキサンフェタミンは、ドーパミン活動を正常化することで過食行動を軽減すると考えられている。 ... 12週間後、両試験において、実薬群ではプラセボ群と比較して、週あたりの過食日数が有意に減少したことが明らかになりました（両試験ともP < 0.001；図1）。リスデキサンフェタミンは、全般的改善、4週間の過食の中断、強迫性過食症状、体重、トリグリセリド値の減少など、いくつかの副次的評価項目においてもプラセボよりも優れていることが示されました。 
  74. ^ a b c d e Boswell RG, Potenza MN, Grilo CM (2021年1月). 「過食症の神経生物学と肥満の比較：異なる治療法への示唆」 . Clinical Therapeutics . 43 (1): 50– 69. doi : 10.1016/j.clinthera.2020.10.014 . PMC 7902428. PMID 33257092.刺激薬は、報酬系と実行機能系への二重の作用のため、過食症患者に特に効果的である可能性がある。実際、FDA承認の過食症薬物療法は、d-アンフェタミンのプロドラッグであるLDXのみである。…ヒトにおけるRCTでは、LDXが過食症および衝動性／強迫性症状を軽減することがわかった。特筆すべきは、LDX試験において観察された強迫症状と過食エピソードの重症度／頻度との間に強い相関が認められることです。さらに、過食症患者において、LDX治療に関連する前頭前野の変化は治療結果と関連していました。  
  75. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). 「第14章 高次認知機能と行動制御」.分子神経薬理学：臨床神経科学の基礎（第3版）. ニューヨーク：McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-182770-6人間の行動反応は感覚入力や衝動によって厳密に決定されるわけではないため、短期または長期の目標、過去の経験、環境的状況に応じて行動反応が導かれることがあります。美味しそうなデザートに対する反応は、一人で冷蔵庫を見つめているとき、几帳面な上司が出席するフォーマルなディナーパーティーにいるとき、あるいは10ポンド（約4.5kg）減量するという目標を立てたばかりのときなどによって異なります。…適応的反応は、特定の社会的・環境的状況や選択された目標を前提として、自動的または優勢な反応（例えば、デザートをむさぼり食う、ヘビから逃げるなど）を抑制し、そのような状況においてより適切な反応を選択する能力に依存します。優勢な反応が行動を支配する傾向がある状況、例えば薬物中毒（薬物の手がかりが薬物探索を引き起こす可能性がある）（第16章）や不注意欠陥多動性障害（ADHD、後述）では、重大な悪影響が生じる可能性があります。
  76. ^ a b c d e f g h Schneider E, Higgs S, Dourish CT (2021年12月). 「リスデキサンフェタミンと過食症：この障害の治療における薬物作用機序に焦点を当てた前臨床および臨床データの系統的レビューとメタアナリシス」（PDF） . European Neuropsychopharmacology . 53 : 49– 78. doi : 10.1016/j.euroneuro.2021.08.001 . PMID 34461386. 4つのRCTデータセット（Guerdjikova et al., 2016; McElroy et al., 2015b; McElroy et al., 2016a）のメタアナリシスでは、LDXが過食症の症状変化に全体的に有意な効果を示した。 ...過食症（BED）は、その主要症状の一つが摂食のコントロールの欠如であることから、衝動制御障害と説明されています（米国精神医学会、2013年）。LDXは、衝動性、強迫性、そして過食の反復性を軽減することで、少なくとも部分的にはBEDの治療に有効である可能性があります。BEDにおける衝動制御の喪失が過食症状を誘発する原因因子であるという広範なエビデンスがあります（Colles et al., 2008; Galanti et al., 2007; Giel et al., 2017; McElroy et al., 2016a; Nasser et al., 2004; Schag et al., 2013）。より具体的には、BEDは過食を引き起こし、維持する可能性のある運動衝動性と非計画性衝動性と関連しています（Nasser et al., 2004）。衝動制御を測定するストループ課題を用いた神経画像研究では、BED患者は課題遂行中に、痩せ型および肥満型の対照群と比較して、VMPFC、下前頭回（IFG）、島皮質など、自己制御および衝動制御に関与する脳領域のBOLD fMRI活動が低下していることが示されています（Balodis et al., 2013b）。... BED患者では、LDXの低用量30 mgは食欲を抑制または満腹感を高めることで食物摂取量を減らす可能性があり、高用量（50および70 mg）の薬剤は食物摂取量と過食頻度の二重の抑制効果があると考えられます。 
  77. ^ a b c d e f g h i j k l Quintero J, Gutiérrez-Casares JR, Álamo C (2022年8月11日). 「ADHD神経生物学における刺激薬リスデキサンフェタミンとメチルフェニデートの作用機序の分子的特徴づけ：レビュー」 . Neurology and Therapy . 11 (4): 1489– 1517. doi : 10.1007/ s40120-022-00392-2 . PMC 9588136. PMID 35951288 .この薬の活性型は、DAT、NET、微量アミン関連受容体1（TAAR1）、小胞モノアミントランスポーター2（SLC18A2）などの一次阻害による中枢神経系刺激活性を有し、シナプス間隙におけるカテコールアミン（主にNEとDA）の再取り込みと放出を調節します。 ... LDXはまた、シナプス前ニューロン上の貯蔵部位からモノアミンNT（主にDA）の流出を引き起こすタンパク質TAAR1を活性化することにより、シナプス間隙におけるDAの増加を促進します。TAAR1の活性化は細胞内cAMPシグナル伝達を導き、PKAとPKCのリン酸化と活性化をもたらします。このPKCの活性化はDAT1、NET1、SERTの細胞表面発現を減少させ、LDXによるモノアミントランスポーターの直接的な阻害を強化し、ADHDにおける神経伝達不均衡を改善します。  
  78. ^ a b Moore CF, Sabino V, Cottone P (2018). 「微量アミン関連受容体1（TAAR1）による食物報酬の調節」 . Frontiers in Pharmacology . 9 129. doi : 10.3389/fphar.2018.00129 . PMC 5835105. PMID 29535626. TAAR1アゴニストは様々な不適応な摂食行動を軽減することが示されているため、現時点ではさらなる研究が必要であるものの、強迫的な摂食行動に対する非常に有望な治療標的と見なすことができます。最近、リスデキサンフェタミン（LDX）が過食性行動障害（BED）の治療薬として承認され、過食行動だけでなく強迫的摂食行動（過食症向けYale-Brown強迫性尺度（Y-BOCS-BE）による評価）も軽減することが示されています（Hudson et al., 2017）。興味深いことに、TAAR1はLDXの活性代謝物であるアンフェタミンによっても活性化されます。したがって、LDXとTAAR1のアゴニスト作用は、同様のメカニズムを介して前頭前野における機能不全のシグナル伝達を回復させ、阻害された抑制行動を軽減すると考えられます。  
  79. ^ a b c Heal DJ, Gosden J, Smith SL (2024). 「刺激薬プロドラッグ：ADHDおよび過食症治療における役割の薬理学的および臨床的評価」 .中枢神経系刺激薬の薬理学的進歩. Advances in Pharmacology (サンディエゴ、カリフォルニア州). 第99巻. pp.  251– 286. doi : 10.1016/bs.apha.2023.10.002 . ISBN 978-0-443-21933-7PMID 38467483。これらの 知見を総合すると、LDXはBEDの根底にある精神病理に独立した作用で取り組み、食欲抑制または満腹感の増強によって食物摂取量を減らし、過食を抑制して体重減少をもたらすことが示唆される。…BEDは肥満発症の素因であるが、食欲抑制薬や抗肥満薬には反応せず、それらの病態生理学的原因が異なることを強調している。
  80. ^ a b Prus AJ (2018). 「第6章 精神刺激薬」. 『薬物と行動の神経科学：精神薬理学入門』（第2版）. ロサンゼルス: SAGE. pp.  315–20 . ISBN 978-1-5063-3894-1コカイン・アンフェタミン調節転写産物（CART）は、精神刺激薬の投与後に産生されるペプチド神経伝達物質です。精神刺激薬の急性投与はCART遺伝子の活性化を引き起こし、CARTペプチドの合成を促します。CARTペプチドは軸索終末内の小胞に貯蔵されます。…精神刺激薬は、食欲調節の重要な部位である視床下部への作用を通じて空腹感を軽減します。視床下部では、ドーパミン放出の増加が食欲抑制に寄与します。CARTは空腹感にも関与しています。視床下部では、CARTは食欲抑制ホルモンであるレプチンによって活性化されます。
  81. ^ Muratore AF, Attia E (2022年7月). 「摂食障害の精神薬理学的管理」 . Current Psychiatry Reports . 24 (7): 345– 351. doi : 10.1007/s11920-022-01340-5 . PMC 9233107. PMID 35576089. 11週間の二重盲検RCTで、リスデキサンフェタミンの3用量（30 mg/日、50 mg/日、70 mg/日）とプラセボの過食頻度への影響が検討されました。結果は、50 mgと70 mgの用量がプラセボよりも過食の減少に優れていることを示しました。 2件の12週間の追跡調査（RCT）では、過食の改善、および強迫性障害、体重、全般的改善を含む副次的評価項目において、50mgおよび70mgの用量がプラセボよりも優れていることが確認されました。…その後のリスデキサンフェタミンに関する研究では、この薬剤の安全性と有効性がさらに裏付けられ、再発予防において継続使用がプラセボよりも優れている可能性を示す追加のエビデンスが得られました。リスデキサンフェタミンは安全かつ有効であると考えられていますが、副作用プロファイルと誤用リスクを考慮すると、特定の患者には適さない可能性があります。  
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  84. ^ a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). 「第10章 内部環境の神経および神経内分泌制御」.分子神経薬理学：臨床神経科学の基礎（第3版）. ニューヨーク：McGraw-Hill Medical. pp.  456– 457. ISBN 978-0-07-182770-6最近では、側頭視床下部が覚醒において中心的な役割を果たしていることも明らかになりました。この領域のニューロンには、オレキシン（別名ヒポクレチン）ペプチドを産生する細胞体が含まれています（第6章）。これらのニューロンは脳全体に広く投射し、睡眠、覚醒、摂食、報酬、感情の側面、学習に関与しています。実際、オレキシンは主に覚醒を促進することで摂食を促進すると考えられています。オレキシン受容体の変異はイヌモデルにおけるナルコレプシーの原因であり、オレキシン遺伝子のノックアウトはマウスでナルコレプシーを引き起こし、ナルコレプシーのヒトでは脳脊髄液中のオレキシンペプチドのレベルが低いか欠落しています（第13章）。側頭視床下部のニューロンは、モノアミン神経伝達物質を産生するニューロンと相互に接続しています（第6章）。
  85. ^ a b c Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). 「第13章 睡眠と覚醒」.分子神経薬理学：臨床神経科学の基礎（第3版）. McGraw-Hill Medical. p. 521. ISBN 978-0-07-182770-6ARASは、第6章で解説した4つの主要なモノアミン作動性経路を含む、いくつかの異なる回路から構成されています。ノルエピネフリン経路はLCおよび関連する脳幹核に由来し、セロトニン作動性ニューロンは同じく脳幹内のRNに由来し、ドーパミン作動性ニューロンは腹側被蓋野（VTA）に由来し、ヒスタミン作動性経路は後部視床下部の結節乳頭核（TMN）のニューロンに由来します。第6章で解説したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合体から脳全体に広く投射しています。ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンはそれぞれ複雑な調節機能を有し、一般的に覚醒を促進します。脳幹のPTもARASの重要な構成要素です。前述の通り、PTコリン作動性ニューロン（REMオン細胞）の活動はREM睡眠を促進します。覚醒中は、REMオン細胞はARASノルエピネフリンおよびセロトニンニューロンのサブセットであるREMオフ細胞によって抑制されます。
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