抗生物質

抗生物質
薬物クラス
カービー・バウアーディスク拡散法による黄色ブドウ球菌の抗生物質感受性の試験– 抗生物質を含むディスクから抗生物質が拡散し、黄色ブドウ球菌の増殖を抑制して阻止域を形成します。
法的地位
ウィキデータ

抗生物質は、細菌に対して有効な抗菌物質の一種です。細菌感染症と戦うための最も重要なタイプの抗菌剤であり、抗生物質薬はそのような感染症の治療と予防に広く使用されています。[ 1 ] [ 2 ]抗生物質は細菌を殺したり、その成長を抑制したりします。限られた数の抗生物質は抗原虫活性も持っています。[ 3 ] [ 4 ]抗生物質は、風邪やインフルエンザを引き起こすようなウイルスには効果がありません。[ 5 ]ウイルスの成長を抑制する薬は抗ウイルス薬または抗ウイルス剤と呼ばれます。抗生物質は真菌にも効果がありません。真菌の成長を抑制する薬は抗真菌薬と呼ばれます。

抗生物質という用語は、ギリシャ語のἀντι anti（反対）とβίος bios （生命）という語源から、文字通り「生命に反対する」という意味で、微生物に対して使用されるあらゆる物質を指すために広く使用されますが、通常の医学的用法では、抗生物質（ペニシリンなど）は自然に生成されるもの（ある微生物が別の微生物と戦うことによって生成されるもの）であるのに対し、非抗生物質性抗菌剤（スルホンアミドや防腐剤など）は完全に合成されたものです。ただし、どちらのクラスも微生物を殺すかその増殖を防ぐという同じ効果があり、どちらも抗菌化学療法に含まれています。「抗菌剤」には殺菌剤、静菌剤、抗菌石鹸、化学消毒剤が含まれますが、抗生物質はより具体的には医療[ 6 ]で使用され、時には家畜の飼料にも使用される重要なクラスの抗菌剤です。

初期の歴史

抗生物質の最古の使用はスーダン北部で発見されました。古代スーダン社会では、紀元350年から550年という早い時期に、食事の一部として抗生物質を体系的に摂取していました。ヌビア人の骨の化学分析では、強力な抗生物質であるテトラサイクリンが一貫して高濃度で検出されたことが示されています。研究者たちは、彼らがテトラサイクリンを自然に産生する細菌であるストレプトマイセスを用いて穀物を発酵させ、飲料を醸造していたと考えています。抗生物質のこの意図的な日常的な使用は、医学史における重要な瞬間を象徴しています。[ 7 ] [ 8 ]

そこにあったテトラサイクリンの量を考えれば、彼らは自分が何をしているのかわかっていたはずだ。

— ジョージ・J・アルメラゴス、生物人類学者[ 9 ]

エジプト、中国、セルビア、ギリシャ、ローマなどの他の古代文明では、感染症の治療にカビの生えたパンを局所的に塗布していたという後世の証拠があります。[ 10 ]

感染症の治療にカビを使用したことを初めて直接記録したのは、ジョン・パーキンソン（1567-1650）です。抗生物質は20世紀の医学に革命をもたらしました。合成抗生物質化学療法という科学と抗菌剤の開発は、1880年代後半にドイツでパウル・エールリッヒによって始まりました。 [ 11 ]アレクサンダー・フレミング（1881-1955）は1928年に現代のペニシリンを発見し、その広範な使用は戦時中に大きな利益をもたらしました。最初のスルホンアミドであり、最初の全身活性抗菌剤であるプロントジルは、 1932年または1933年にドイツのIGファルベン複合企業のバイエル研究所でゲルハルト・ドーマク率いる研究チームによって開発されました。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

しかし、抗生物質の有効性と入手しやすさは、抗生物質の過剰使用にもつながり[ 15 ] 、一部の細菌は抗生物質に対する耐性を獲得しました[ 1 ]。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]抗菌薬耐性（AMR）は、自然発生的なプロセスであり、主に抗菌薬の誤用と過剰使用によって引き起こされます[ 19 ] 。 [ 20 ]しかし同時に、世界中の多くの人々が必須の抗菌薬にアクセスできません[ 20 ] 。世界保健機関（WHO）は、AMRを「もはや将来の予測ではなく、世界のあらゆる地域で今まさに起こっており、あらゆる年齢、あらゆる国の誰にでも影響を与える可能性のある、広範囲にわたる深刻な脅威」に分類しています[ 21 ] 。毎年、世界中で約500万人がAMRに関連して死亡しています[ 20 ] 。 2019年のAMRに起因する世界の死亡者数は127万人でした[ 22 ]。

語源

「生命に反する」という意味を持つ「抗生物質」という用語は、フランスの細菌学者ジャン＝ポール・ヴイユマンによって、これらの初期の抗菌薬が示す現象を説明する名称として導入されました。[ 11 ] [ 23 ] [ 24 ]抗生物質は1877年にルイ・パスツールとロベルト・コッホが空気中のバチルスが炭疽菌の増殖を阻害できることを観察したときに初めて細菌につ​​いて記述されました。[ 23 ] [ 25 ]これらの薬は後に1947年にアメリカの微生物学者セルマン・ワクスマンによって抗生物質と改名されました。 [ 26 ]

抗生物質という用語は、 1942年にセルマン・ワックスマンとその共同研究者によって学術論文で初めて使用され、微生物によって産生され、高希釈状態で他の微生物の増殖に拮抗する物質を指す用語として用いられました。 [ 23 ] [ 26 ]この定義では、細菌を殺すが微生物によって産生されない物質（胃液や過酸化水素など）は除外されていました。また、スルホンアミドなどの合成抗菌化合物も除外されていました。現在では、「抗生物質」という用語は、微生物によって産生されるかどうかにかかわらず、細菌を殺したり、その増殖を阻害したりするあらゆる薬剤に適用されます。[ 27 ] [ 28 ]

「抗生物質」という用語は、 anti + βιωτικός ( biotikos )、「生活に適した、活気のある」[ 29 ]に由来し、これは βίωσις ( biosis )、「生き方」[ 30 ] 、および βίος ( bios )、「生命」に由来します。[ 31 ] [ 32 ]「抗菌」という用語は、ギリシャ語のἀντί ( anti )、「反対する」[ 33 ] + βακτήριον ( baktērion )、βακτηρία ( baktēria )、「杖、杖」の短縮形、[ 34 ]最初に発見された細菌は棒状だったからです。[ 35 ]

使用法

医療用途

抗生物質は細菌感染症の治療や予防に使用され、[ 36 ]、時には原虫感染症にも使用されます。（メトロニダゾールは多くの寄生虫性疾患に効果があります）。感染症が疾患の原因であると疑われるものの、原因となる病原体が特定されていない場合は、経験的治療が採用されます。[ 37 ]これは、症状や徴候に基づいて広域スペクトルの抗生物質を投与することを伴い、数日かかる検査結果を待って開始されます。[ 36 ] [ 37 ]

原因となる病原微生物が既に判明しているか、特定されている場合は、根治的治療を開始できます。通常は、狭域スペクトルの抗生物質が使用されます。使用する抗生物質の選択は、その費用も考慮されます。原因微生物の特定は、抗生物質療法の費用と毒性を軽減し、抗菌薬耐性の出現の可能性を低減できるため、極めて重要です。[ 37 ]合併症のない急性虫垂炎では、手術を回避するために抗生物質が投与されることがあります。[ 38 ]

抗生物質は予防措置として投与される場合があり、これは通常、免疫力が低下している人（特にHIV感染者の場合は肺炎予防のため）、免疫抑制剤を服用している人、癌患者、手術を受ける人など、リスクの高い集団に限定されます。[ 36 ]外科手術における抗生物質の使用は、切開部の感染を防ぐのに役立ちます。抗生物質は歯科抗生物質予防において重要な役割を果たし、その使用により菌血症とそれに伴う感染性心内膜炎を予防できる可能性があります。抗生物質は、特に癌関連の好中球減少症の場合の感染予防にも使用されます。 [ 39 ] [ 40 ]

冠動脈疾患の二次予防のための抗生物質の使用は、現在の科学的証拠によって裏付けられておらず、実際には心血管疾患による死亡率、全死亡率、脳卒中の発症を増加させる可能性がある。[ 41 ]

投与経路

抗生物質治療には多くの異なる投与経路がある。抗生物質は通常経口摂取される。より重症の場合、特に深部の全身性感染症では、抗生物質は静脈内または注射で投与される。 [ 1 ] [ 37 ]感染部位に容易にアクセスできる場合、結膜炎の場合は点眼薬として、耳の感染症や急性の水泳耳の場合は点耳薬として、抗生物質を局所投与することができる。局所使用はまた、ニキビや蜂窩織炎など一部の皮膚疾患の治療選択肢の一つである。[ 42 ]局所適用の利点は、感染部位で抗生物質を高く持続的に濃度に保つことができること、全身吸収および毒性の可能性を減らすこと、必要な抗生物質の総量を減らすことで抗生物質の誤用リスクも減らすことなどである。[ 43 ]特定の種類の外科創に塗布された局所抗生物質は、手術部位感染のリスクを減らすことが報告されている。[ 44 ]しかし、抗生物質の局所投与には、一般的に懸念される点がいくつかあります。抗生物質の全身吸収が起こる可能性があり、塗布する抗生物質の量を正確に計ることが困難であり、局所的な過敏症反応や接触性皮膚炎が発生する可能性もあります。[ 43 ]特に生命を脅かす感染症の場合は、できるだけ早く抗生物質を投与することが推奨されます。多くの救急外来では、この目的のために抗生物質を備蓄しています。[ 45 ]

世界の消費

抗生物質の消費量は国によって大きく異なります。2018年に発表されたWHOの抗生物質消費量サーベイランス報告書は、65カ国における2015年のデータを分析したものです。1,000人あたりの1日あたりの使用量を基準としています。モンゴルの消費量は64.4%で最も高く、ブルンジは4.4%で最も低かったです。アモキシシリンとアモキシシリン/クラブラン酸が最も多く消費されていました。[ 46 ]

副作用

このような健康擁護メッセージは、抗生物質の使用に関する安全性について医師と話し合うよう患者に奨励しています。

抗生物質は臨床使用の承認前に副作用がないか検査され、通常は安全で忍容性が高いと考えられています。しかし、一部の抗生物質は、使用される抗生物質の種類、標的となる微生物、そして個々の患者に応じて、軽度から非常に重度まで、幅広い副作用を伴うことが報告されています。 [ 47 ] [ 48 ]副作用は、抗生物質の薬理学的または毒性学的特性を反映している場合もあれば、過敏症やアレルギー反応を伴う場合もあります。[ 4 ]副作用は、発熱や吐き気から、光線過敏症やアナフィラキシーなどの重篤なアレルギー反応まで多岐にわたります。[ 49 ]

経口抗生物質の一般的な副作用には下痢があり、これは腸内細菌叢の菌種構成の乱れから生じ、例えばクロストリディオイデス・ディフィシルなどの病原菌の過剰増殖を引き起こします。[ 50 ]抗生物質治療中にプロバイオティクスを摂取すると、抗生物質関連下痢の予防に役立ちます。 [ 51 ]抗菌薬は膣内細菌叢にも影響を与え、外陰膣部でカンジダ属の酵母菌種の過剰増殖を引き起こす可能性があります。 [ 52 ]キノロン系抗生物質と全身性コルチコステロイドの併用による腱損傷の可能性など、他の薬剤との相互作用によって追加の副作用が生じる可能性があります。[ 53 ]

一部の抗生物質は、ヒトを含む真核細胞に存在する細菌由来の細胞小器官であるミトコンドリアに損傷を与える可能性がある。 [ 54 ]ミトコンドリアの損傷は細胞に酸化ストレスを引き起こし、フルオロキノロンの副作用のメカニズムとして示唆されている。[ 55 ]また、葉緑体にも影響を与えることが知られている。[ 56 ]

相互作用

避妊薬

抗生物質の使用が経口避妊薬の失敗リスクを高めるかどうかについては、適切に管理された研究はほとんどない。[ 57 ]大多数の研究は、抗生物質が避妊薬に影響を与えないことを示しており[ 58 ]、例えば、抗生物質による避妊薬の失敗率は非常に低い（約1％）ことを示唆する臨床研究などがある。[ 59 ]経口避妊薬の失敗リスクを高める可能性のある状況には、非遵守（ピルの服用忘れ）、嘔吐、下痢などがある。胃腸障害や経口避妊薬の吸収における患者間のばらつきは、血中のエチニルエストラジオール血清レベルに影響を及ぼす。 [ 57 ]月経不順のある女性は失敗リスクが高い可能性があるため、抗生物質治療中および治療終了後1週間はバックアップ避妊法を使用するようアドバイスすべきである。経口避妊薬の有効性低下に関する患者固有のリスク因子が疑われる場合は、バックアップ避妊法が推奨される。[ 57 ]

広域スペクトル抗生物質リファンピシンのように、抗生物質が避妊薬の効能に影響を与えることが示唆されている場合、これらのケースは、肝酵素の活性増加により避妊薬の有効成分の分解が促進されることが原因と考えられる。[ 58 ]腸内細菌叢への影響により、結腸でのエストロゲンの吸収が減少する可能性も示唆されているが、このような示唆は決定的ではなく、議論の的となっている。[ 60 ] [ 61 ]臨床医は、経口避妊薬と相互作用する疑いのある抗生物質を使用する治療中は、追加の避妊措置を適用することを推奨している。[ 58 ]抗生物質と避妊薬（経口避妊薬）の相互作用の可能性に関するさらなる研究、およびバックアップ避妊の必要性を否定する前に、経口避妊薬の失敗の可能性に関する患者固有のリスク要因の慎重な評価が必要である。[ 57 ]

アルコール

アルコールと特定の抗生物質の間に相互作用が起こる可能性があり、副作用を引き起こしたり、抗生物質療法の効果を低下させたりする可能性があります。[ 62 ] [ 63 ]適度なアルコール摂取が多くの一般的な抗生物質に影響を与える可能性は低いですが、特定の種類の抗生物質では、アルコール摂取によって深刻な副作用を引き起こす可能性があります。[ 64 ]そのため、副作用や有効性の潜在的なリスクは、投与される抗生物質の種類によって異なります。[ 65 ]

メトロニダゾール、チニダゾール、セファマンドール、ラタモキセフ、セフォペラゾン、セフメノキシム、フラゾリドンなどの抗生物質は、アセトアルデヒド脱水素酵素によるアルコールの分解を阻害することで、ジスルフィラム様の化学反応を引き起こし、嘔吐、吐き気、息切れを引き起こす可能性があります。[ 64 ]さらに、ドキシサイクリンとエリスロマイシンコハク酸塩の効力は、アルコール摂取によって低下する可能性があります。[ 66 ]アルコールが抗生物質の活性に及ぼすその他の影響には、抗生物質化合物を分解する肝臓酵素の活性変化が含まれます。[ 31 ]

薬力学

抗菌化合物を用いた抗菌療法の成功は、いくつかの要因に依存します。これらには、宿主防御機構、感染部位、抗菌薬の薬物動態学的および薬力学的特性が含まれます。[ 67 ]抗菌薬の殺菌活性は、細菌の増殖期に依存する可能性があり、細菌細胞の進行中の代謝活動と分裂を必要とすることがよくあります。[ 68 ]これらの知見は実験室での研究に基づいており、臨床現場においても細菌感染を排除できることが示されています。[ 67 ] [ 69 ]抗菌薬の活性は濃度に依存することが多いため、[ 70 ]抗菌活性のin vitro特性評価には、通常、抗菌薬の最小発育阻止濃度と最小殺菌濃度の測定が含まれます。 [ 67 ] [ 71 ]臨床結果を予測するために、抗菌薬の抗菌活性は通常、その薬物動態プロファイル と組み合わされ、いくつかの薬理学的パラメータが薬効のマーカーとして使用されます。[ 72 ]

併用療法

結核などの重要な感染症では、耐性の出現を遅らせたり予防したりするために併用療法（2種類以上の抗生物質の同時適用）が使用されています。急性細菌感染症では、両方の抗生物質の併用効果は個々の効果よりも優れているため、併用療法の一部としての抗生物質は治療結果を改善する相乗効果を目的として処方されます。 [ 73 ] [ 74 ]ホスホマイシンは抗生物質の中で最も多くの相乗効果の組み合わせがあり、ほとんどの場合パートナー薬として使用されます。[ 75 ]併用療法は抗菌スペクトルも広げ、レジメン内の少なくとも1つの抗生物質が病原体に対して有効であることを保証します。これは原因物質が不明な場合に特に重要です。[ 76 ]メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症は、フシジン酸とリファンピシンの併用療法で治療できる場合があります。 [ 73 ]抗生物質を併用すると拮抗作用を示す場合もあり、2種類の抗生物質の併用効果は、どちらか一方を単独療法で投与した場合よりも弱くなる可能性があります。[ 73 ]例えば、クロラムフェニコールとテトラサイクリンはペニシリンに対して拮抗作用を示します。ただし、これは細菌の種によって異なります。[ 77 ]一般的に、静菌性抗生物質と殺菌性抗生物質の併用は拮抗作用を示します。[ 73 ] [ 74 ]

抗生物質を他の抗生物質と併用するだけでなく、抗生物質は耐性修正剤と併用されることもあります。例えば、 β-ラクタマーゼ産生菌株に感染した患者の場合、β-ラクタム系抗生物質はクラブラン酸やスルバクタムなどのβ-ラクタマーゼ阻害剤と併用されることがあります。 [ 78 ]

クラス

  • 細菌細胞における抗生物質の分子標的
    細菌細胞における抗生物質の分子標的
  • タンパク質合成阻害剤（抗生物質）
    タンパク質合成阻害剤（抗生物質）

抗生物質は一般的に、作用機序、化学構造、または活性スペクトルに基づいて分類されます。ほとんどは細菌の機能または増殖プロセスを標的とします。 [ 11 ]細菌細胞壁（ペニシリンおよびセファロスポリン）または細胞膜（ポリミキシン）を標的とする抗生物質、または必須の細菌酵素を阻害する抗生物質（リファマイシン、リピアルマイシン、キノロン、スルホンアミド）は殺菌作用を持ち、細菌を殺します。タンパク質合成阻害剤（マクロライド、リンコサミド、テトラサイクリン）は通常、細菌静止作用を持ち、それ以上の増殖を抑制します（殺菌性アミノグリコシドを除く）。[ 79 ]さらなる分類は標的特異性に基づいています。 「狭域スペクトル」抗生物質はグラム陰性菌やグラム陽性菌など特定の細菌を標的とするのに対し、広域スペクトル抗生物質は幅広い細菌に作用します。抗菌化合物のクラスの発見における40年間の中断を経て、2000年代後半から2010年代初頭にかけて、4つの新しいクラスの抗生物質が臨床使用に導入されました。環状リポペプチド（ダプトマイシンなど）、グリシルサイクリン（チゲサイクリンなど）、オキサゾリジノン（リネゾリドなど）、リピアルマイシン（フィダキソマイシンなど）です。[ 80 ] [ 81 ]

生産

医薬品化学の進歩により、現代の抗菌剤のほとんどは様々な天然化合物の半合成修飾子である。 [ 82 ]これらには、例えばペニシリン（ペニシリウム属の真菌によって生成される）、セファロスポリン、カルバペネムを含むベータラクタム系抗生物質が含まれる。アミノグリコシド系は依然として生体から単離されている化合物であるが、スルホンアミド系、キノロン系、オキサゾリジノン系などの他の抗菌剤は化学合成によってのみ生成される。[ 82 ]多くの抗菌化合物は分子量が1000ダルトン未満の比較的小さな分子である。[ 83 ]

1939年にハワード・フローリーとチェインが先駆的な研究を行って以来、抗生物質（抗菌剤を含む）の医療における重要性は、抗菌剤の大規模生産に向けた精力的な研究につながっています。広範囲の細菌に対する抗菌剤のスクリーニング後、活性化合物の生産は、通常は強い好気性条件下での発酵によって行われます。[ 84 ]

抵抗

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を摂取するヒト好中球の走査型電子顕微鏡写真

抗菌薬耐性（AMRまたはAR）は自然発生するプロセスです。[ 19 ] AMRは主に抗菌薬の誤用と過剰使用によって引き起こされます。[ 20 ]しかし同時に、世界中の多くの人々が必須の抗菌薬を利用できません。[ 20 ]抗生物質耐性菌の出現は、主に過剰使用/誤用によって引き起こされる一般的な現象です。これは世界的な健康への脅威となっています。[ 85 ] [ 86 ]毎年、世界中で約500万人がAMRに関連して亡くなっています。[ 20 ]

耐性の出現は、抗生物質療法中に起こる進化の過程を反映していることが多い。抗生物質療法は、生理学的または遺伝学的に強化された高用量の抗生物質に対する生存能力を持つ細菌株を選択する可能性がある。特定の条件下では、感受性細菌の増殖が薬剤によって抑制される一方で、耐性細菌が優先的に増殖する可能性がある。 [ 87 ]例えば、以前に抗菌薬耐性遺伝子を獲得した菌株の抗菌選択は、1943年にルリア・デルブリュックの実験によって実証された。[ 88 ]ペニシリンやエリスロマイシンなどの抗生物質は、かつては多くの細菌種や菌株に対して高い有効性を示していたが、多くの細菌株の耐性増加により、効果が低下している。[ 89 ]

耐性は、薬剤の生分解という形をとることがあります。例えば、スルファメタジン分解性土壌細菌は、薬剤投与された豚の糞便を介してスルファメタジンに導入されます。[ 90 ] 細菌の生存は、多くの場合、遺伝性の耐性によって生じますが、[ 91 ]抗菌薬に対する耐性の増大は、水平遺伝子伝播によっても起こります。水平伝播は、抗生物質が頻繁に使用される地域でより起こりやすいです。[ 92 ]

抗菌薬耐性は生物学的コストを課す可能性があり、それによって耐性株の適応度を低下させ、例えば抗菌化合物が存在しない状況において、抗菌薬耐性菌の拡散を制限する可能性がある。しかしながら、さらなる変異は、この適応度コストを補い、これらの細菌の生存を助ける可能性がある。[ 93 ]

古生物学的データは、抗生物質と抗生物質耐性はどちらも古代の化合物とメカニズムであることを示している。[ 94 ]有用な抗生物質の標的は、その変異が細菌の繁殖や生存に悪影響を及ぼすものである。[ 95 ]

抗菌薬耐性にはいくつかの分子メカニズムが存在する。内在的な抗菌薬耐性は、細菌株の遺伝子構成の一部である可能性がある。[ 96 ] [ 97 ]例えば、抗生物質の標的が細菌ゲノムに存在しない場合がある。獲得耐性は、細菌染色体の突然変異または染色体外DNAの獲得に起因する。[ 96 ]抗菌薬産生細菌は、抗菌薬耐性株と類似していることが示されており、抗菌薬耐性株に伝達された可能性がある耐性メカニズムを発達させている。[ 98 ] [ 99 ]抗菌薬耐性の拡散は、多くの場合、成長中の突然変異の垂直伝播と、水平遺伝子交換によるDNAの遺伝子組み換えによって起こる。[ 91 ]例えば、抗菌薬耐性遺伝子は、これらの耐性遺伝子を含むプラスミドを介して、異なる細菌株または種の間で交換される可能性がある。[ 91 ] [ 100 ]いくつかの異なる耐性遺伝子を含むプラスミドは、複数の抗菌薬に対する耐性を付与することができる。[ 100 ]単一の遺伝子によってコードされている耐性機構が、複数の抗菌化合物に対する耐性を伝える場合にも、複数の抗菌剤に対する交差耐性が発生する可能性がある。[ 100 ]

抗菌薬耐性菌株や菌種は、「スーパーバグ」と呼ばれることもあり、かつては十分に制御されていた疾患の出現に寄与しています。例えば、結核を引き起こす細菌株は、これまで有効であった抗菌薬に耐性を示し、多くの治療上の課題を引き起こしています。毎年、世界中で約50万人が多剤耐性結核（MDR-TB）の新規症例が発生していると推定されています。[ 101 ]例えば、NDM-1は、広範囲のβ-ラクタム系抗菌薬に対する細菌耐性をもたらす、新たに特定された酵素です。[ 102 ]英国の保健保護庁は、「NDM-1酵素を持つ分離株のほとんどは、重症感染症の治療に使用される標準的な静脈内抗生物質すべてに耐性である」と述べています。[ 103 ] 2016年5月26日、米国で「最後の砦」である抗生物質であるコリスチンに耐性を持つ大腸菌の「スーパーバグ」が確認されました。[ 104 ] [ 105 ] 近年では、これまで耐性に関してそれほど懸念されていないと考えられていた嫌気性細菌でさえ、高い抗生物質耐性率を示しており、特にバクテロイデス属はペニシリンに対する耐性率が90%を超えると報告されている。[ 106 ]

悪用

米国疾病予防管理センターの「Get Smart」キャンペーンのこのポスターは、診療所やその他の医療施設で使用することを目的としており、風邪などのウイルス性疾患には抗生物質が効かないと警告している。

『The ICU Book』によれば、「抗生物質の第一ルールは、なるべく使わないこと、そして第二ルールは、使いすぎないことである。」[ 107 ]不適切な抗生物質治療と過剰使用は、抗生物質耐性菌の出現の一因となっている。しかし、抗生物質による潜在的な害は、抗菌薬耐性菌の選択だけにとどまらず、過剰使用は患者自身への悪影響と関連しており、これは集中治療室の重症患者において最も顕著に見られる。[ 108 ]抗生物質の自己処方は、誤用の一例である。[ 109 ]多くの抗生物質は、抗生物質が効かない、あるいは治療しなくても治る可能性のある症状や疾患の治療に頻繁に処方される。また、特定の細菌感染症に対して、不適切な、あるいは最適ではない抗生物質が処方されることもある。[ 47 ] [ 109 ]ペニシリンやエリスロマイシンなどの抗生物質の過剰使用は、1950年代から抗生物質耐性菌の出現と関連している。[ 89 ] [ 110 ]病院における抗生物質の広範な使用は、最も一般的な抗生物質による治療に反応しなくなった細菌株や種の増加とも関連している。[ 110 ]

抗生物質の誤用としてよくある例としては、旅行者における予防的抗生物質の過剰使用や、医療従事者が患者の体重や過去の使用歴に基づいて適切な抗生物質の投与量を処方しないことなどが挙げられます。その他の誤用としては、処方された抗生物質の投与量を全て服用しないこと、投与量や投与方法が正しくないこと、十分な回復のための休息を取らないことなどが挙げられます。例えば、風邪などのウイルス感染症の治療に抗生物質を処方することは、不適切な抗生物質治療の一例です。ある呼吸器感染症に関する研究では、「医師は抗生物質を期待している患者に処方する可能性が高い」ことが明らかになりました。[ 111 ]医師と患者の両方を対象とした多因子介入は、抗生物質の不適切な処方を減らすことができます。[ 112 ] [ 113 ]特に資源が限られた環境において、迅速なPOC（ポイントオブケア）診断検査の不足は、抗生物質の誤用を引き起こす要因の一つと考えられています。[ 114 ]

抗菌薬耐性に関心を持つ複数の団体が、抗生物質の不必要な使用を排除するためのロビー活動を行っている。[ 109 ]抗生物質の誤用と過剰使用の問題は、米国抗菌薬耐性に関する省庁間タスクフォースの設立によって対処されている。このタスクフォースは抗菌薬耐性への積極的な取り組みを目的としており、米国疾病予防管理センター（CDC）、食品医薬品局（FDA）、国立衛生研究所（NIH ） 、およびその他の米国政府機関によって調整されている。[ 115 ]非政府組織のキャンペーングループであるKeep Antibiotics Workingがある。[ 116 ]フランスでは、2002年に「抗生物質は自動的ではない」という政府キャンペーンが開始され、特に小児における不必要な抗生物質処方が大幅に減少した。[ 117 ]

抗生物質耐性の出現により、1970年に英国で抗生物質耐性の使用が制限され（スワン報告 1969）、欧州連合は2003年以来成長促進剤としての抗生物質の使用を禁止している。[ 118 ]さらに、いくつかの組織（世界保健機関、米国科学アカデミー、米国食品医薬品局など）は、食用動物生産における抗生物質使用量の制限を提唱している。[ 119 ]しかし、一般的に抗生物質の使用を制限するための規制や立法措置には遅れが生じており、その原因の一部には抗生物質を使用または販売する業界の規制に対する抵抗や、抗生物質の使用と抗生物質耐性との因果関係を試験する研究に必要な時間が挙げられる。米国では食用動物に対する抗生物質の非治療的使用を段階的に廃止することを目的とした2つの連邦法案（S.742 [ 120 ]と HR 2562 [ 121 ]）が提案されたが、可決されていない。[ 120 ] [ 121 ]これらの法案は、アメリカホリスティック看護師協会、アメリカ医師会、アメリカ公衆衛生協会などの公衆衛生および医療団体によって支持された。[ 122 ] [ 123 ]

食品会社やレストランが抗生物質を投与された動物の肉を減らすか、完全に排除すると約束しているにもかかわらず、家畜に使用するための抗生物質の購入は毎年増加しています。[ 124 ]

畜産分野では抗生物質が広く使用されてきた。米国では、 1977年に米国食品医薬品局（FDA）が家畜への抗生物質使用による抗生物質耐性菌の出現の問題を提起した。2012年3月、ニューヨーク南部地区連邦地方裁判所は、天然資源保護協議会（NRDC）らが提起した訴訟において、FDAの規制に違反する家畜への抗生物質使用の承認を取り消すようFDAに命じた。[ 125 ]

研究によると、一般的な軽度の病気の治療における抗生物質の有効性と必要性​​についての一般的な誤解が、抗生物質の過剰使用の一因となっていることが示されています。 [ 126 ] [ 127 ]

抗生物質に関連するその他の害としては、アナフィラキシー、薬物毒性（特に腎臓や肝臓の損傷）、耐性菌による重複感染などがあります。抗生物質はミトコンドリア機能にも影響を及ぼすことが知られており、[ 128 ]これが敗血症で見られる免疫細胞のエネルギー代謝不全の一因となっている可能性があります。[ 129 ]また、抗生物質は腸管、肺、皮膚のマイクロバイオームを変化させ、 [ 130 ]クロストリディオイデス・ディフィシル関連下痢などの副作用と関連している可能性があります。抗生物質は細菌感染症の患者の命を救うことができることは明らかですが、特に感染症の診断が難しい患者における過剰使用は、複数のメカニズムを通じて害を及ぼす可能性があります。[ 108 ]

歴史

20世紀初頭以前、感染症の治療は主に民間療法に基づいていました。抗菌作用を持つ混合物が感染症の治療に使用されたことは、2000年以上前にすでに記述されていました。[ 131 ]古代エジプト人や古代ギリシャ人を含む多くの古代文化では、感染症の治療に特別に選ばれたカビや植物が使用されていました。[ 132 ] [ 133 ] 1990年代に研究されたヌビアのミイラには、かなりの量のテトラサイクリンが含まれていることが判明しました。当時醸造されたビールがその発生源であると推測されています。[ 134 ]

現代医学における抗生物質の使用は、染料由来の合成抗生物質の発見から始まりました。[ 11 ] [ 135 ] [ 14 ] [ 136 ] [ 12 ]様々な精油に抗菌作用があることが示されています。[ 137 ]これに加えて、これらの精油の原料となる植物は、ニッチな抗菌剤として使用することができます。[ 138 ]

染料由来の合成抗生物質

アルスフェナミン（別名サルバルサン）は、1907年にパウル・エールリッヒによって発見されました。

合成抗生物質化学療法の科学と抗菌剤の開発は、1880年代後半にドイツでパウル・エールリッヒによって始まりました。 [ 11 ]エールリッヒは、特定の染料がヒト、動物、または細菌の細胞を着色する一方で、他の染料は着色しないことに気付きました。そこで彼は、ヒト宿主に害を与えることなく細菌に結合して殺す選択的な薬剤として作用する化学物質を開発できるのではないかと提唱しました。様々な生物に対する数百種類の染料をスクリーニングした後、1907年に彼は医療上有用な薬剤、最初の合成抗菌性有機ヒ素化合物サルバルサン（[ 11 ] [ 135 ] [ 14 ] ）を発見しました。これは現在、アルスフェナミンと呼ばれています。

パウル・エールリッヒと秦佐八郎

これは、 1907年にアルフレッド・ベルトハイムとエールリッヒの両名がヒ素由来の合成抗生物質を発見したことで始まった抗菌治療の時代の幕開けでした。[ 136 ] [ 12 ]エールリッヒとベルトハイムは、マウスのトリパノソーマ症やウサギのスピロヘータ感染症の治療に、染料由来の様々な化学物質の実験を行っていました。初期の化合物は毒性が強すぎましたが、エールリッヒと、梅毒の治療薬の探索でエールリッヒと共に研究していた日本の細菌学者、秦佐八郎は、一連の実験で606番目の化合物で成功を収めました。1910年、エールリッヒと秦は、ヴィースバーデンで開催された内科学会で、この発見（彼らはこれを「606番薬」と名付けました）を発表しました。[ 139 ]ヘキスト社は1910年末にこの化合物をサルバルサン（現在はアルスフェナミンとして知られている）という名前で販売し始めた。[ 139 ]この薬は20世紀前半に梅毒の治療薬として使用された。1908年、エールリッヒは免疫学への貢献によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。[ 140 ]秦は1911年にノーベル化学賞、1912年と1913年にノーベル生理学・医学賞にノミネートされた。[ 141 ]

最初のスルホンアミドであり、最初の全身活性抗菌剤であるプロントシルは、 1932年または1933年にドイツのIGファルベン複合企業のバイエル研究所でゲルハルト・ドーマク率いる研究チームによって開発され、 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]、ドーマクは1939年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[ 142 ]プロントシルの有効成分であるスルファニルアミドは、すでに数年前から染料業界で使用されていたため、特許を取得できませんでした。[ 13 ]プロントシルはグラム陽性球菌に対しては比較的広範囲に効果がありましたが、腸内細菌に対しては効果がありませんでした。その成功により研究が急速に進み、このスルホンアミド系薬剤の発見と開発が抗菌剤の時代を開きました。[ 143 ] [ 144 ]

ペニシリンなどの天然抗生物質

ペニシリンは、1928年にアレクサンダー・フレミングによって発見されました。

19世紀後半から、ある微生物の増殖が他の微生物の増殖を阻害するという観察が報告されてきました。微生物間の抗菌作用に関するこれらの観察は、天然の抗菌剤の発見につながりました。ルイ・パスツールは、「もしある細菌間に観察される拮抗作用に介入できれば、おそらく治療薬として最も大きな希望をもたらすだろう」と述べました。[ 145 ]

1874年、医師のウィリアム・ロバーツ卿は、ブルーチーズの製造に使われるペニシリウム・グラウカムというカビの培養物に細菌汚染が見られなかったことに気づきました。[ 146 ]

1895年、イタリアの医師ヴィンチェンツォ・ティベリオは、いくつかのカビ抽出物の抗菌力に関する論文を発表しました。[ 147 ]

1897年、博士課程の学生エルネスト・デュシェーヌは学位論文「微生物における生命競争の研究への貢献：カビと微生物の拮抗作用」 [ 148 ]を提出した。これは抗菌作用に起因するカビの治療効果を検討した最初の学術論文である。学位論文の中でデュシェーヌは、細菌とカビは生存のために絶え間ない戦いを繰り広げていると提唱した。デュシェーヌは、大腸菌をペニシリウム・グラウカムと同じ培地で培養すると、大腸菌が排除されることを観察した。また、実験動物に致死量のチフス菌とペニシリウム・グラウカムを一緒に接種しても、動物がチフスにかからないことも観察した。デュシェーヌは学位取得後に軍隊に勤務したため、それ以上の研究を行うことができなかった。[ 149 ]デュシェーヌは結核で亡くなったが、この病気は現在では抗生物質で治療できる。[ 149 ]

1928年、アレクサンダー・フレミング卿はペニシリンの存在を仮説しました。ペニシリンは特定のカビによって産生される分子で、特定の種類の細菌を殺したり、その成長を阻害したりします。病原細菌の培養に取り組んでいたフレミングは、培養皿の一つに緑色のカビ、ペニシリウム・ルーベンスの胞子[ 150 ]があることに気づきました。彼は、カビの存在が細菌を殺したり、成長を阻害したりすることを観察しました。[ 151 ]フレミングは、カビが抗菌物質を分泌しているに違いないと仮説を立て、1928年にそれをペニシリンと名付けました。フレミングは、その抗菌作用を化学療法に利用できると考えました。彼は当初、ペニシリンの生物学的特性のいくつかを特徴づけ、粗製の製剤をいくつかの感染症の治療に使用しようとしましたが、訓練を受けた化学者の助けがなければ、それ以上の開発を進めることはできませんでした。[ 152 ] [ 153 ]

1942年、アーンスト・チェイン、ハワード・フローリー、エドワード・エイブラハムが初のペニシリン、ペニシリンGの精製に成功したが、連合軍以外では1945年まで広く利用できなかった。後に、ノーマン・ヒートリーがバルクでペニシリンを効率的に精製するための逆抽出法を開発した。ペニシリンの化学構造は1942年にエイブラハムによって初めて提唱され[ 154 ]、その後1945年にドロシー・クロウフット・ホジキンによって確認された。精製されたペニシリンは広範囲の細菌に対して強力な抗菌活性を示し、ヒトに対する毒性は低かった。さらに、合成スルホンアミドとは異なり、膿などの生物学的成分によってその活性は阻害されなかった（下記参照）。ペニシリンの開発により、同様の効能と安全性を持つ抗生物質化合物の探索への関心が新たに高まった。[ 155 ]フレミングが偶然発見したものの、自身では開発できなかったペニシリンを治療薬として開発することに成功したことで、チェインとフローリーは1945年のノーベル医学生理学賞をフレミングと共に受賞した。[ 156 ]

フローリーは、抗菌化合物を意図的かつ体系的に探すという手法の先駆者としてルネ・デュボスを称賛した。この手法はグラミシジンの発見につながり、フローリーのペニシリン研究を復活させた。 [ 157 ] 1939年、第二次世界大戦の勃発と時を同じくして、デュボスはバチルス・ブレビスから、20%のグラミシジンと80%のチロシジンからなる化合物である、初の天然由来の抗生物質チロスリシンの発見を報告した。これは商業的に製造された最初の抗生物質の一つであり、第二次世界大戦中は傷や潰瘍の治療に非常に有効であった。[ 157 ]しかし、グラミシジンは毒性のために全身に使用することができなかった。チロシジンも全身に使用するには毒性が強すぎた。この時期に得られた研究結果は、第二次世界大戦中は枢軸国と連合国の間で共有されず、冷戦中はアクセスが制限された。[ 158 ]

20世紀後半

20世紀半ばには、医療用に導入される新規抗生物質の数が著しく増加しました。1935年から1968年にかけて、12の新しいクラスが導入されました。しかし、新規クラスの数は大幅に減少し、1969年から2003年の間にはわずか2つのクラスが導入されたに過ぎませんでした。[ 159 ]

抗生物質パイプライン

WHOと米国感染症学会はともに、抗生物質の供給不足が細菌の耐性獲得能力の増大に追いついていないと報告している。[ 160 ] [ 161 ]米国感染症学会の報告では、年間の販売承認数が増加していると指摘し、グラム陰性桿菌に対する抗生物質7剤が現在第2相または第3相臨床試験中であるとしている。しかし、これらの薬剤はグラム陰性桿菌の耐性の全スペクトルに対応しているわけではない。[ 162 ] [ 163 ] WHOによると、2017年5月現在、51種類の新しい治療薬（抗生物質（併用を含む））が第1相から第3相臨床試験中である。[ 160 ]多剤耐性グラム陽性病原体を標的とした抗生物質は、依然として優先度が高い。[ 164 ] [ 160 ]

過去7年間に、いくつかの抗生物質が販売承認を取得しました。セファロスポリン系のセフタロリン、リポグリコペプチド系のオリタバンシンおよびテラバンシンは、急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症および市中感染性細菌性肺炎の治療薬として承認されています。[ 165 ]リポグリコペプチド系のダルババンシンとオキサゾリジノン系のテジゾリドも、急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症の治療薬として承認されています。新しいクラスの狭域スペクトル環状抗生物質であるフィダキソマイシンは、クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile ）大腸炎の治療薬として承認されています。[ 165 ]セファロスポリンとラクタマーゼ阻害剤の新しい組み合わせとして、複雑性尿路感染症および腹腔内感染症の治療薬としてセフタジジム・アビバクタムとセフトロザン・アビバクタムも承認されています。[ 165 ]

改善策としては、FDAによる臨床試験規制の明確化が挙げられます。さらに、適切な経済的インセンティブがあれば、製薬会社がこの取り組みに投資するよう促すことができるでしょう。[ 163 ]米国では、 「スーパーバグ」の脅威の高まりに対抗するため、抗生物質の開発を迅速化することを目的として、「患者治療の向上のための抗生物質開発（ ADAPT）法」が導入されました。この法律に基づき、FDAは小規模な臨床試験に基づいて、生命を脅かす感染症の治療に使用する抗生物質や抗真菌薬を承認することができます。CDCは抗生物質の使用と新たな耐性を監視し、データを公開します。FDAの抗生物質のラベル表示プロセスである「微生物の感受性試験解釈基準」または「ブレークポイント」は、医療従事者に正確なデータを提供します。[ 171 ]ピュー慈善信託の保健プログラム担当シニアディレクター、アラン・クーケル氏によると、「医薬品開発者がより小規模なデータセットに依存できるようにし、FDAがリスク/ベネフィット計算を行う際にこれらの医薬品に対するより高いレベルの不確実性を許容する権限を明確にすることで、ADAPTは臨床試験をより実行可能にするだろう。」[ 172 ]

抗生物質パイプラインの補充と他の新しい治療法の開発

抗生物質耐性菌株の出現と蔓延が続いているため、新たな抗菌治療法の開発が常に求められています。現在の戦略には、天然物に基づく創薬などの従来の化学に基づくアプローチ、[ 173 ] [ 174 ] 、薬物設計などの新しい化学に基づくアプローチ、[ 175 ] [ 176 ] 、免疫グロブリン療法などの従来の生物学に基づくアプローチ、[ 177 ] [ 178 ] 、ファージ療法、[ 179 ] [ 180 ] 、糞便微生物移植、[ 177 ] [ 181 ]、アンチセンスRNAに基づく治療、[ 177 ] [ 178 ] 、 CRISPR-Cas9に基づく治療など、実験生物学に基づくアプローチがあります。[ 177 ] [ 178 ] [ 182 ]

天然物に基づく抗生物質の発見

新しい抗生物質を探すために、細菌、真菌、植物、動物、その他の生物が検査されています。[ 174 ]

現在使用されている抗生物質のほとんどは天然物または天然物誘導体であり、[ 174 ] [ 183 ]細菌、[ 184 ] [ 185 ]真菌、[ 173 ] [ 186 ]植物[ 187 ] [ 188 ] [ 189 ] [ 190 ]動物[ 173 ] [ 191 ]抽出物が新しい抗生物質の探索においてスクリーニングされています。生物は、生態学的、民族医学的、ゲノム的、または歴史的な根拠に基づいて試験のために選択される場合があります。[ 174 ]例えば薬用植物は、伝統的な治療師が感染症の予防または治療に使用しているため、抗菌化合物を含む可能性があるという理由でスクリーニングされます。[ 192 ] [ 193 ]また、土壌細菌は歴史的に非常に豊富な抗生物質の供給源であったという理由でスクリーニングされています（現在使用されている抗生物質の70～80％は放線菌由来です）。[ 174 ] [ 194 ]

天然物は、直接的な抗菌活性についてスクリーニングするだけでなく、抗生物質耐性や抗生物質耐性を抑制する能力についてスクリーニングされることもあります。[ 193 ] [ 195 ]例えば、いくつかの二次代謝物は薬物排出ポンプを阻害し、それによって細胞標的に到達できる抗生物質の濃度を高め、抗生物質に対する細菌の耐性を低下させます。[ 193 ] [ 196 ]細菌排出ポンプを阻害することが知られている天然物には、アルカロイドのリゼルゴール、[ 197 ]カロテノイドのカプサンチンとカプソルビン、[ 198 ]フラボノイドのロテノンとクリシンなどがあります。[ 198 ]その他の天然物（この場合は二次代謝物ではなく一次代謝物）は、抗生物質耐性を根絶することが示されている。例えば、ブドウ糖、マンニトール、果糖は大腸菌や黄色ブドウ球菌の抗生物質耐性を低下させ、アミノグリコシド系抗生物質による殺菌に対して感受性を高めます。[ 195 ]

天然物は、細菌の毒性因子を抑制する能力についてもスクリーニングされる可能性があります。毒性因子とは、細菌が体内の免疫防御を回避することを可能にする分子、細胞構造、および制御システム（例：ウレアーゼ、スタフィロキサンチン）、ヒト細胞への移動、付着、および／または侵入（例：IV型線毛、アドヘシン、インターナリン）、毒性遺伝子の活性化を調整すること（例：クオラムセンシング）、および疾患を引き起こすこと（例：外毒素）などです。[ 177 ] [ 190 ] [ 199 ] [ 200 ] [ 201 ]抗毒性活性を持つ天然物の例としては、フラボノイドのエピガロカテキンガレート（リステリオリシンOを阻害する）、[ 199 ]キノンのテトラゴマイシン（スタフィロキサンチンを阻害する）、[ 200 ]セスキテルペンのゼルンボン（アシネトバクター・バウマニの運動性を阻害する）などがある。[ 202 ]

免疫グロブリン療法

抗体（抗破傷風免疫グロブリン）は1910年代から破傷風の治療と予防に使用されており[ 203 ]、このアプローチは細菌性疾患の制御に有用な方法であり続けています。例えば、モノクローナル抗体ベズロトクスマブは、クロストリディオイデス・ディフィシル感染症の再発治療薬として米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）の承認を受けており、他のモノクローナル抗体も開発中です（例えば、黄色ブドウ球菌人工呼吸器関連肺炎の補助治療薬AR-301 ）。抗体治療は、細菌外毒素やその他の病原性因子に結合して中和することによって作用します。[ 177 ] [ 178 ]

ファージ療法

ファージが細菌にゲノムを注入する。ウイルスの複製と細菌細胞の溶解が起こる。[ 204 ]

ファージ療法は、抗生物質耐性菌株の治療方法として研究されています。ファージ療法では、細菌病原体にウイルスを感染させます。バクテリオファージとその宿主域は特定の細菌に対して非常に特異的であるため、抗生物質とは異なり、宿主の腸内細菌叢を乱すことはありません。[ 205 ]バクテリオファージ（ファージとも呼ばれます）は、主に溶菌サイクル中に細菌に感染し、殺菌します。[ 205 ] [ 204 ]ファージは細菌にDNAを挿入し、そこで転写されて新しいファージを生成します。その後、細胞は溶解し、同じ菌株の細菌に感染して殺菌できる新しいファージを放出します。[ 204 ]ファージの高い特異性は、「善玉菌」を殺菌から守ります。[ 206 ]

しかしながら、バクテリオファージの使用にはいくつかの欠点も存在します。バクテリオファージはゲノム中に毒性因子や毒性遺伝子を保有している可能性があり、使用前にゲノムシーケンシングによって既知の毒性因子や毒素と類似する遺伝子を特定しておくことが賢明です。さらに、細菌感染症の根絶を目的としたファージの経口投与や静脈内投与は、局所投与よりもはるかに高い安全リスクを伴います。さらに、これらの巨大な抗原カクテルに対する免疫応答が不確実であるという懸念もあります。[ 207 ]

このような治療法には、クリアしなければならない規制上のハードルがかなりある。 [ 205 ]多くの課題があるにもかかわらず、従来の抗生物質に反応しなくなったMDR病原体に対する抗菌剤の代替としてバクテリオファージを使用することは、依然として魅力的な選択肢である。[ 205 ] [ 208 ]

便中微生物移植

糞便微生物移植は、クロストリジウム・ディフィシル感染症の実験的な治療法である。[ 177 ]

便微生物移植は、健康なヒトドナーから採取した腸内細菌叢全体を（便の形で）クロストリジウム・ディフィシル感染症の患者に移植する治療法です。この治療法は米国食品医薬品局（FDA）の正式な承認を受けていませんが、抗生物質耐性クロストリジウム・ディフィシル感染症の患者には、一定の条件下での使用が認められています。治癒率は約90%で、便バンク、標準化された製品、経口投与法の開発が進められています。[ 177 ]便微生物移植は、最近では炎症性腸疾患にも利用されています。[ 209 ]

アンチセンスRNAベースの治療法

アンチセンスRNAを用いた治療（遺伝子サイレンシング療法とも呼ばれる）は、(a)必須タンパク質をコードする細菌遺伝子（例えば、緑膿菌のacpP、lpxC、rpsJ遺伝子）を同定し、(b)これらの必須タンパク質をコードするmRNAに相補的な一本鎖RNAを合成し、(c)細胞透過性ペプチドまたはリポソームを用いて感染部位に一本鎖RNAを送達する。アンチセンスRNAは細菌のmRNAとハイブリダイズし、必須タンパク質への翻訳を阻害する。アンチセンスRNAを用いた治療は、緑膿菌肺炎の生体内モデルにおいて有効性が示されている。[ 177 ] [ 178 ]

アンチセンスRNAは、細菌の必須遺伝子のサイレンシングに加え、抗生物質耐性に関与する細菌遺伝子のサイレンシングにも使用できる。[ 177 ] [ 178 ]例えば、S. aureus mecA遺伝子（改変ペニシリン結合タンパク質2aをコードし、S. aureus株をメチシリン耐性にする遺伝子）をサイレンシングするアンチセンスRNAが開発されている。mecA mRNAを標的とするアンチセンスRNAは、in vitroおよびin vivoの両方の研究において、メチシリン耐性ブドウ球菌のオキサシリンに対する感受性を回復させることが示されている。 [ 178 ]

CRISPR-Cas9ベースの治療法

2000年代初頭、細菌が侵入ウイルスから身を守るシステムが発見されました。CRISPR-Cas9として知られるこのシステムは、(a) DNAを破壊する酵素（ヌクレアーゼCas9 ）と(b) 過去に侵入したウイルスのDNA配列（CRISPR）で構成されています。これらのウイルスDNA配列により、ヌクレアーゼは自己（細菌）DNAではなく、外来（ウイルス）DNAを標的とすることができます。[ 210 ]

CRISPR-Cas9の自然界における機能は細菌を保護することですが、システムのCRISPR構成要素のDNA配列を改変することで、Cas9ヌクレアーゼがウイルス遺伝子ではなく細菌の耐性遺伝子または細菌の毒性遺伝子を標的とするようにすることができます。改変されたCRISPR-Cas9システムは、プラスミドまたはバクテリオファージを用いて細菌病原体に投与することができます。[ 177 ] [ 178 ]このアプローチは、生体内感染モデルにおいて、抗生物質耐性を抑制し、腸管出血性大腸菌の毒性を低下させることに成功しています。[ 178 ]

抗生物質耐性に対する選択圧の軽減

2022年に安全に管理された衛生施設を利用している人口の割合[ 211 ]

新たな抗菌治療法の開発に加えて、抗生物質耐性などの抗菌薬耐性（AMR）の出現と蔓延に対する選択圧を軽減することが重要です。これを達成するための戦略には、インフラの改善（例：住宅の過密化）、[ 212 ] [ 213 ]衛生状態の改善（例：安全な飲料水と食品）、[ 214 ] [ 215 ]ワクチンのより良い使用とワクチン開発、[ 20 ] [ 180 ]抗生物質管理などのその他のアプローチ、[ 216 ] [ 217 ]感染を防ぐためのプレバイオティクスとプロバイオティクスの使用などの実験的アプローチなど、確立された感染制御対策が含まれます。[ 218 ] [ 219 ] [ 220 ] [ 221 ]臨床医が微生物性疾患を治療するために抗生物質を交互に使用する抗生物質サイクリングが提案されていますが、最近の研究では、このような戦略は抗生物質耐性に対して効果がないことが明らかになりました。[ 222 ] [ 223 ]

ワクチン

ワクチンは、感染を予防し、抗菌薬の使用と過剰使用を減らし、薬剤耐性病原体の出現と蔓延を遅らせるため、薬剤耐性（AMR）の削減に不可欠な要素です。[ 20 ]ワクチン接種は、感染を防御する宿主の免疫能を刺激または強化し、マクロファージの活性化、抗体の産生、炎症、その他の典型的な免疫反応を引き起こします。抗菌ワクチンは、世界的な細菌性疾患の劇的な減少に貢献してきました。[ 224 ]

参照

参考文献

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