繊毛症

真核生物の繊毛

繊毛症は、ほぼすべての真核細胞に見られる高度に特殊化し進化的に保存された細胞小器官である一次繊毛の構造または機能の欠陥によって引き起こされる遺伝的に多様な疾患群です。[ 1 ]一次繊毛はシグナル伝達の制御において中心的な役割を果たしており、多くの発達および生理学的プロセスに不可欠です。[ 2 ]

一次繊毛は様々な組織に広く分布しているため、その機能不全は幅広い臨床症状を引き起こす可能性があります。バルデ・ビードル症候群（BBS）などの症候群性繊毛症は、典型的には網膜、腎臓、中枢神経系、骨格系など複数の臓器系に影響を及ぼすことが知られています[ 1 ]。これらの症状は、繊毛が胚発生、感覚知覚、そして組織の恒常性維持に重要な役割を果たしていることを浮き彫りにしています[ 3 ] 。

繊毛症の遺伝学的基盤は複雑で、顕著な対立遺伝子異質性と多元発現性を有しており、同じ遺伝子が異なる疾患を引き起こす可能性があり、また異なる変異が重複した臨床的特徴をもたらす可能性がある。このような多様性により、遺伝子型と表現型の相関関係を明らかにすることは特に困難である。[ 1 ] [ 4 ]発現量的形質遺伝子座（eQTL）解析などの遺伝子技術の進歩は、これらの疾患を引き起こす分子メカニズムの解明に役立っており、繊毛形成と関連する分子経路の理解は進展しているものの、治療法の開発はまだ初期段階にある。遺伝子治療やその他の分子アプローチは有望であるが、広く導入されるまでにはいくつかの科学的・技術的障壁を克服する必要がある。[ 1 ]

ほぼ全ての細胞種に見られる一次繊毛は、感覚器官として機能し、環境からの信号を統合します。これらの機能が損なわれると、多発性嚢胞腎、バルデ・ビードル症候群、ジュベール症候群、原発性繊毛機能不全症などの深刻な疾患につながる可能性があります。[ 3 ]ミトコンドリアに関連するXPNPEP3など、繊毛に直接局在しないタンパク質であっても、繊毛機能に必須のタンパク質に影響を及ぼすことで繊毛症を引き起こす可能性があります。[ 1 ]

1990年代には、繊毛の重要性を理解する上で重要な進歩がありました。[ 5 ]繊毛の欠陥は、ネフロン癆や原発性繊毛機能不全症などの遺伝性疾患で特定され、繊毛構造と輸送機構の異常が、繊毛症患者に観察される広範囲の多臓器への影響を説明できることが明らかになりました。[ 1 ] [ 3 ]

発生生物学と疾患における繊毛の役割に関する理解は、過去10年間で大きく進展しましたが、多くの組織における繊毛の機能の背後にあるメカニズムは依然として完全には解明されていません。現在の研究は、特に鞭毛内輸送、シグナル受容、そして繊毛関連タンパク質複合体の破綻が繊毛疾患の病態にどのように寄与するかに焦点を当てています。[ 3 ] [ 4 ]

兆候と症状

繊毛は様々な種類の細胞や臓器に存在するため、何らかの異常や機能不全が生じると、身体に影響を及ぼします。繊毛が正常に機能しなくなると、以下のような複数の症状が現れることがよくあります。[ 1 ]

繊毛とその疾患における役割に関する理解は大きく進歩しましたが、未解明な点も多く残されています。繊毛症の根底にあるメカニズムを解明し、効果的な治療戦略を開発するためには、継続的な研究が不可欠です。[ 6 ] [ 7 ]

繊毛症のリスト

原発性繊毛症 オミム臨床症状 遺伝子 影響を受けるシステム/臓器
アルストロム症候群[ 8 ]203800肥満、網膜色素変性症、糖尿病、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、骨格異形成、心筋症、肺線維症[ 8 ]ALMS1 [ 8 ]聴覚障害、視覚障害、肝臓障害[ 9 ]
バルデ・ビードル症候群[ 8 ]209900肥満、多指症、発達遅延、網膜色素変性症、腎奇形、嗅覚障害、性腺機能低下症、先天性心疾患[ 8 ]ARL6、BBS1-12、CEP290、MKKS、MKS1、MKS3、SDCCAG8、TRIM32、 WDPCP [ 8 ]骨格異常、腎臓、視力喪失[ 10 ]
エリス・ヴァン・クレヴェルド症候群[ 8 ]225500軟骨異栄養症、多指症、外胚葉異形成症、先天性心疾患[ 8 ]EVC、EVC2 [ 8 ]骨格異常、皮膚、歯、心臓[ 11 ] 
ジューン症候群[ 8 ]208500胸郭変形、腎嚢胞、網膜色素変性症、骨格異形成、多指症[ 8 ]DYNC2H1、IFT80、IFT139、IFT140、IFT144、WDR35 [ 8 ]脳、網膜、肺、肝臓、膵臓、腎臓[ 12 ]。
ジュベール症候群[ 8 ]213300中枢神経系異常、発達遅滞、運動失調、網膜色素変性症、多指症、口唇裂、口蓋裂[ 8 ]ATXN10、AHI1、ARL13B、C5ORF42、CC2D2A、CEP41、CEP290、CORS2、 INPP5E、JBTS1、JBTS3、JBTS4、KIF7、NPHP1、NPHP3、RPGRIP1L、TCTN1、TCTN2、 TMEM67、TMEM138、TMEM216、TMEM237 [ 8 ]網膜、腎臓、肝臓[ 13 ]
メッケル・グルーバー症候群[ 8 ]249000腎嚢胞、多指症、発達遅延、中枢神経系異常、先天性心疾患、口唇裂、口蓋裂[ 8 ]B9D1、B9D2、CC2D2A、CEP290、MKS1-6、MKKS、NPHP3、RPGRIP1L、TCTN2、TMEM67、TMEM216 [ 8 ]骨格異常、腎臓、肝臓、先天異常、心臓[ 14 ]
ネフロン癆[ 8 ]256100腎嚢胞、間質性腎炎、肝線維症、網膜色素変性症[ 8 ]ALMS1、ATXN10、CEP290、GLIS2、IFT139、INVS、NEK8、NPHP1-11、TCTN2、TTC21B、TTC8、WDR19、XPNPEP3 [ 8 ]腎臓[ 15 ]
口腔指症候群1型[ 8 ]311200多指症、合指症、口唇裂、口蓋裂、脳奇形、発達遅延、腎嚢胞[ 8 ]OFD1 [ 8 ]顔[ 16 ]
多発性嚢胞腎[ 8 ]173900早期発症の腎嚢胞、肝線維症[ 8 ]PKHD1 [ 8 ]腎臓[ 17 ]

病態生理学

繊毛は、ほぼすべての哺乳類細胞の表面から伸びる微細な毛のような構造です。複雑なタンパク質構造で構成されており、運動やシグナル伝達など、様々な細胞機能において重要な役割を果たしています。[ 18 ]

繊毛は、微小管軸糸の構造に基づいて、運動性繊毛と非運動性（一次繊毛）繊毛の2つの主要な構造サブタイプに分類されます。運動性繊毛は典型的には9+2配列で、中心の一対の微小管を囲む9本の外側の微小管ダブレットで構成されています。 [ 18 ]この構造は運動に特化しており、上皮表面を介した液体輸送、細胞運動、精子の推進などの機能を可能にします。[ 19 ] [ 20 ]

対照的に、一次繊毛（非運動性繊毛）は9+0配列を示し、中心の2つの微小管を持たず、外側に9つの微小管が二重に存在する。これらの繊毛は運動を生み出すのではなく、細胞のアンテナとして機能し、感覚知覚、細胞内シグナル伝達、器官形成を含む発生経路の調節において重要な役割を果たしている。 [ 18 ]一次繊毛は主に感覚器官として機能し、シグナル伝達と細胞恒常性の維持に関与している。[ 21 ]

この構造上の違いは、繊毛症に関連する多様な生物学的機能や病理を理解する上で重要です。[ 1 ]

遺伝学

繊毛症は、繊毛の構造と機能に関連する遺伝子の変異によって生じる遺伝的に異質な疾患です。これらの疾患の特徴は、同じ遺伝子が異なる疾患に関与し、異なる遺伝子が類似した表現型を引き起こす可能性があることです。[ 22 ]例えば、特定の遺伝子の変異はメッケル・グルーバー症候群とバルデット・ビードル症候群の両方に関連付けられており、両方の遺伝子に変異を持つ患者の中には、どちらかの疾患単独では現れない複合表現型が観察されています。[ 1 ]

繊毛症遺伝子は相互に関連した発達経路内で機能することが多いため、システム生物学者は遺伝子モジュール（特定の生物学的結果をもたらす共制御された遺伝子セット）を定義しようとしています。[ 1 ] [ 4 ]

さらに、さまざまな繊毛症の間では、顕著な表現型の重複が文書化されており、これは主に、関与する遺伝子の多くが一次繊毛の機能に影響を与えるという事実によるものである。[ 22 ]結果として、同じ変異が異なる臨床症状を引き起こす可能性があり、遺伝子修飾因子（すなわち、疾患の発現に影響を及ぼす他の遺伝子）が疾患の重症度と臓器の関与を決定する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。[ 3 ] [ 7 ] 2017年時点で、187の遺伝子が繊毛症と直接関連することが確認されており、さらに241の候補遺伝子がまだ調査中である。[ 3 ]

この遺伝的複雑さにより、分子診断は困難かつ不可欠となっている。常染色体優性および常染色体劣性多発性嚢胞腎（ADPKDおよびARPKD）などの遺伝性繊毛症の場合、連鎖解析や標的変異スクリーニングなどの従来の方法が使用されてきた。[ 3 ] 遺伝子パネル、エクソームシーケンシング、全ゲノムシーケンシングなどの現代的なアプローチは、既知の変異とまれな変異の両方を識別し、劣性疾患におけるヘテロ接合性キャリアを検出できるため、従来の方法に取って代わるようになっている。 [ 3 ]これらの方法は、一般的な変異とまれな変異の両方をより幅広く検出することを可能にし、劣性繊毛症におけるヘテロ接合性キャリアを識別するのに特に有用である。より包括的な遺伝子プロファイルを提供することで、これらのツールは診断の精度を高め、新しい繊毛症関連遺伝子の識別をサポートする。[ 1 ] [ 3 ]

遺伝学的に定義される繊毛症の典型的な例はADPKDであり、これはそれぞれポリシスチン-1と-2をコードするPKD1とPKD2の変異によって引き起こされます。これらのタンパク質は、腎上皮における繊毛の機械感覚機能に不可欠です。変異はシグナル伝達の障害と嚢胞形成を引き起こし、最終的には腎不全につながる可能性があります。[ 1 ] [ 4 ] [ 7 ]

歴史

繊毛の発見は、生物科学における重要な転換点となりました。1670年代、オランダの顕微鏡学者アントニー・ファン・レーウェンフックは、雨水中に微細な「アニマルクル」と呼ばれる微細な突起物を発見しました。その表面には、現在では繊毛として認識されている構造が見られます。これは、移動や環境感知に関与する細胞付属器の観察記録としては、史上初の事例です。[ 23 ]

繊毛の機能的重要性は初期から認識されていたにもかかわらず、何世紀にもわたって過小評価されてきました。非運動性繊毛、すなわち一次繊毛は1898年に初めて記述されましたが、生物学的意義のない痕跡構造として、ほとんど無視されていました。[ 3 ]繊毛が発達や疾患において重要な役割を果たすことが明らかになったのは、20世紀後半から21世紀初頭にかけて高度な顕微鏡技術と分子遺伝学が出現してからのことでした。[ 3 ] [ 23 ]今日、一次繊毛は、ヘッジホッグシグナルやWntシグナル などの多様なシグナル伝達経路を調整する感覚器官として理解されており、組織パターン形成、細胞分化、器官発達に不可欠です。[ 1 ]繊毛は細胞の「アンテナ」として機能し、環境からの機械的、化学的、および熱的シグナルを感知します。[ 3 ] [ 23 ]

繊毛症研究の現代は、哺乳類遺伝学の進歩によって推進されてきた。これにより、現在では総称して繊毛症と呼ばれる広範囲の遺伝性疾患の根底にある繊毛関連遺伝子の変異の特定が可能になった。これらには、常染色体優性および劣性多発性嚢胞腎、ネフロン癆、バルデ・ビードル症候群、ジュベール症候群などが含まれる。これらの疾患の重複する表現型は、繊毛の共有された分子構造と臓器系全体での繊毛の保存された役割を反映している。[ 1 ]カール・エルンスト・フォン・バーなどの科学者による発生学 の基礎研究は、現代の発生生物学の概念的な土台を築いた。フォン・バーは繊毛を明示的に記述しなかったが、胚組織の彼の綿密な観察には繊毛構造が含まれていた可能性が高い。彼の遺産は、初期発生、特に左右非対称性と適切な臓器の配置を確立することにおける繊毛の役割に関する現在の研究に影響を与え続けている。[ 1 ] [ 23 ]

参考文献

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