ホメオボックス

ホメオドメイン
ショウジョウバエ由来のアンテナペディアホメオドメインタンパク質はDNA断片に結合している。[ 1 ]認識ヘリックスと非構造化N末端はそれぞれ主溝と副溝に結合している。
識別子
シンボルホメオドメイン
ファムPF00046
ファム一族CL0123
インタープロIPR001356
頭いいSM00389
プロサイトPDOC00027
SCOP21ahd /スコープ/ SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
PDB  1ahd ​, 1akh ​, 1apl ​, 1au7 ​, 1b72 ​, 1b8i ​, 1bw5 ​, 1cqt ​, 1du0 ​, 1du6 ​, 1e3o ​, 1enh ​, 1f43 ​, 1fjl ​, 1ftt ​, 1ftz ​, 1gt0 ​, 1hdd ​, 1hdp ​, 1hf0 ​, 1hom ​, 1ic8 ​, 1ig7 ​, 1jgg ​, 1k61 ​, 1kz2 ​, 1le8 ​, 1lfb ​, 1lfu ​, 1mh3 ​, 1mh4 ​, 1mnm ​, 1nk2 ​, 1nk3 ​, 1o4x ​, 1ocp ​, 1oct ​, 1p7i ​, 1p7j ​, 1pog ​, 1puf ​, 1qry ​, 1s7e ​, 1san ​, 1uhs ​, 1vnd ​, 1wi3 ​, 1x2m ​, 1x2n ​, 1yrn ​, 1yz8 ​, 1zq3 ​, 1ztr ​, 2cqx ​, 2cra ​, 2cue ​, 2cuf ​, 2dmq ​, 2e1o ​, 2ecb ​, 2ecc ​, 2h8r ​, 2hdd ​, 2hi3 ​, 2hoa ​, 2jwt ​, 2lfb ​, 2p81 ​, 2r5y ​, 2r5z ​, 3hdd ​, 9ant ​IPR001356 PF00046 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

ホメオボックスとは、約180塩基対の長さのDNA配列であり、胚発生の初期段階における大規模な解剖学的特徴を制御します。ホメオボックスの変異は、成熟した生物の大規模な解剖学的特徴を変化させる可能性があります。

ホメオボックスは、動物、真菌、植物、および多数の単細胞真核生物の解剖学的発達（形態形成）のパターンの制御に関与する遺伝子内に存在します。[ 2 ]ホメオボックス遺伝子は、DNAに結合して標的遺伝子の発現を制御する特徴的なタンパク質フォールド構造を共有する転写因子であるホメオドメインタンパク質産物をコードしています。[ 3 ] [ 4 ] [ 2 ]ホメオドメインタンパク質は初期胚発生中に遺伝子発現と細胞分化を制御するため、ホメオボックス遺伝子の変異は発達障害を引き起こす可能性があります。[ 5 ]

ホメオシスとは、ウィリアム・ベイトソンが造語した用語で、特定の体の一部が別の体の一部に完全に置き換わる現象（例えば、ショウジョウバエの頭部の触角が脚に置き換わる現象、アンテナペディア）を指す。 [ 6 ]「ホメオボックス」および「ホメオドメイン」という単語の接頭辞「ホメオ」は、動物においてこれらの遺伝子の一部が変異した際に観察されるこの変異表現型に由来する。ホメオボックスドメインは、ショウジョウバエのホメオティックタンパク質および分節タンパク質において初めて同定されたが、現在では脊椎動物を含む多くの他の動物においても広く保存されていることが知られている。[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]

発見

アンテナペディア変異体表現型を持つショウジョウバエは、触角が頭部の脚のような構造に変化する恒常的変化を示します。

ホメオボックス遺伝子の存在は、ショウジョウバエにおいて、本来の触角ではなく頭部から脚が生えるホメオティック形質転換を引き起こす遺伝子を単離することで初めて発見されました。ウォルター・ゲーリングは、このホメオティック表現型を引き起こすアンテナペディアと呼ばれる遺伝子を特定しました。[ 9 ]アンテナペディアの解析により、この遺伝子にはDNA結合ドメインをコードする180塩基対の配列が含まれていることが明らかになり、ウィリアム・マクギニスはこれを「ホメオボックス」と名付けました。[ 10 ]アンテナペディアのホメオボックス配列を含む追加のショウジョウバエ遺伝子の存在は、 1984年にスイスのバーゼル大学のエルンスト・ハーフェン、マイケル・レバイン、ウィリアム・マクギニス、ウォルター・ヤコブ・ゲーリングと、ブルーミントンにあるインディアナ大学のマシュー・P・スコットとエイミー・ワイナーによって独立して報告されました。 [ 11 ] [ 12 ]エドワード・デ・ロバーティスとウィリアム・マクギニスによる相同遺伝子の単離により、様々な種の多数の遺伝子がホメオボックスを含んでいることが明らかになりました。[ 13 ] [ 14 ]その後の系統学的研究では、ホメオボックスを含む遺伝子間の進化的関係を詳細に説明し、これらの遺伝子がすべての左右相称動物に存在することが示されました。

ホメオドメイン構造

特徴的なホメオドメインタンパク質フォールドは、3つのαヘリックスからなる60アミノ酸長のドメインから構成されています。以下は、コンセンサスホメオドメイン（約60アミノ酸鎖）を示しています。[ 15 ]

 ヘリックス1 ヘリックス2 ヘリックス3/4 ______________ __________ _________________ RRRKRTAYTRYQLLELEKEFHFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN ....|....|....|....|....|....|....|....|....|....| 10 20 30 40 50 60
vnd/NK-2ホメオドメイン-DNA複合体。ホメオドメインのヘリックス3はDNAの主溝に結合し、N末端アームは副溝に結合する。これは他のホメオドメイン-DNA複合体と同様である。

ヘリックス2とヘリックス3は、いわゆるヘリックス・ターン・ヘリックス（HTH）構造を形成し、2つのαヘリックスが短いループ領域で連結されている。ホメオドメインのN末端側の2つのヘリックスは反平行であり、より長いC末端側のヘリックスは最初の2つのヘリックスの軸に対してほぼ垂直である。この3番目のヘリックスは、多数の水素結合と疎水性相互作用を介してDNAと直接相互作用するだけでなく、特定の側鎖とDNAの主溝内の露出した塩基との間で水分子を介した間接的な相互作用も行う。 [ 7 ]

ホメオドメインタンパク質は真核生物に見られます。[ 2 ] HTHモチーフを通じて、ホメオドメインタンパク質は原核生物の転写因子[ 16 ] （原核生物で遺伝子の発現を変化させるラムダファージタンパク質など）と限定的な配列類似性および構造類似性を共有しています。HTHモチーフは、さまざまなDNA結合タンパク質（croタンパク質やリプレッサータンパク質、ホメオドメインタンパク質など）で、ある程度の配列類似性を示しますが、構造は似ています。これらの異なるタンパク質のHTHモチーフ間の主な違いの1つは、 β炭素と主鎖の立体干渉を避けるために必要な、ターン内のグリシンの立体化学的要件から生じます。croタンパク質とリプレッサータンパク質ではグリシンは必須であるように見えますが、多くのホメオティックタンパク質やその他のDNA結合タンパク質では、この要件は緩和されています。

配列特異性

ホメオドメインは、C末端認識ヘリックスがDNAの主溝に整列し、N末端の構造化されていないペプチド「テール」が副溝に整列することで、B-DNAに特異的にも非特異的にも結合することができます。認識ヘリックスとヘリックス間ループにはアルギニン残基とリジン残基が豊富に含まれており、DNA骨格と水素結合を形成します。認識ヘリックス中央の保存された疎水性残基は、ヘリックスのパッキングを安定化するのに役立ちます。ホメオドメインタンパク質はDNA配列5'-TAAT-3'を優先的に認識します。配列非依存的な結合は、はるかに低い親和性で起こります。単一のホメオドメインタンパク質の特異性は通常、特定の標的遺伝子プロモーターを認識するのに十分ではないため、結合配列の特異性と標的遺伝子の発現を制御するための重要なメカニズムとして補因子結合が挙げられます。より高い標的特異性を達成するために、ホメオドメインタンパク質は他の転写因子と複合体を形成し、特定の標的遺伝子の プロモーター領域を認識します。

生物学的機能

ホメオドメインタンパク質は、保存されたHTHモチーフのDNA結合特性により転写因子として機能する。ホメオドメインタンパク質はマスターコントロール遺伝子と考えられており、単一のタンパク質が多くの標的遺伝子の発現を制御できることを意味する。ホメオドメインタンパク質は、初期胚発生における体軸と体構造の形成を指示する。[ 17 ]多くのホメオドメインタンパク質は、個々の組織や器官を生成するために必要な共調節遺伝子のカスケードを開始することにより、細胞分化を誘導する。NANOGなどのファミリー内の他のタンパク質は、多能性の維持と細胞分化の防止に関与している。

規制

Hox遺伝子とそれに関連するマイクロRNAは、組織特異的かつ時空間的に厳密な制御を受ける、高度に保存された発生マスターレギュレーターです。これらの遺伝子は、いくつかの癌において制御不全に陥ることが知られており、多くの場合DNAメチル化によって制御されています。[ 18 ] [ 19 ] Hox遺伝子の制御は非常に複雑で、主に抑制的な相互作用を伴います。ショウジョウバエは、幼虫期にペアルール遺伝子とギャップ遺伝子の発現が低下した後、ポリコーム複合体とトリソラックス複合体を用いてHox遺伝子の発現を維持することが知られています。ポリコーム群タンパク質は、クロマチン構造を変化させることでHox遺伝子の発現を抑制します。 [ 20 ]

突然変異

ホメオボックス遺伝子の変異は、ショウジョウバエのアンテナペディア変異体やビソラックス変異体のように、体節のアイデンティティにおいて容易に目に見える表現型の変化を引き起こすことがあります。ホメオボックス遺伝子の複製は新たな体節を生み出す可能性があり、このような複製は体節動物の進化において重要な役割を果たしてきたと考えられます。

進化

ホメオボックス遺伝子配列およびホメオドメインタンパク質構造の系統発生解析から、植物、菌類および動物の最後の共通祖先は少なくとも２つのホメオボックス遺伝子を有していたことが示唆されている。[ 21 ]分子論的証拠から、刺胞動物には限られた数の Hox 遺伝子が最古の真の二側動物以前から存在していたことが示されている。つまり、これらの遺伝子は古生代以前のものである。 [ 22 ]動物の ANTP クラスクラスターの 3 つ、Hox、ParaHox、および NK (MetaHox) は、分節重複の結果であると認められている。最初の重複によって MetaHox および ProtoHox が生成され、後者は後に Hox および ParaHox に重複した。クラスター自体は、単一の ANTP クラスホメオボックス遺伝子のタンデム重複によって生成された。[ 23 ]遺伝子重複およびその後の新機能[ 24 ] [ 25 ]ホメオボックス遺伝子と遺伝子クラスターの比較は、後生動物全体のゲノム構造と体形態の進化を理解するために使用されてきた。[ 26 ]

ホメオボックス遺伝子の種類

Hox遺伝子

ショウジョウバエにおける Hox 遺伝子の発現。

Hox遺伝子は、ホメオボックス遺伝子の中で最もよく知られているサブセットです。これらは、胚の前後軸に沿った領域のアイデンティティを決定する重要な後生動物遺伝子です。 [ 27 ] 脊椎動物における最初のHox遺伝子は、1984年にエドワード・デ・ロバーティスらによってアフリカツメガエルから単離されました。 [ 28 ]この遺伝子セットの主な関心は、ゲノムにおけるその独特な挙動と配置にあります。Hox遺伝子は通常、組織化されたクラスターとして存在します。クラスター内のHox遺伝子の線形順序は、発生過程における時間と空間の両方における発現順序と直接相関しています。この現象は共線性と呼ばれています。

これらのホメオティック遺伝子の変異は、胚発生中に体節の変位を引き起こします。これはエクトピアと呼ばれます。例えば、1つの遺伝子が失われると、体節はより前方の体節へと発達しますが、機能獲得につながる変異は、体節をより後方の体節へと発達させます。有名な例としては、ショウジョウバエのアンテナペディアとビトラークスが挙げられます。これらはそれぞれ、触角の代わりに脚が発達し、重複した胸郭が発達します。[ 29 ]

脊椎動物では、4つのパラログクラスターは部分的に機能が重複していますが、いくつかの派生機能も獲得しています。たとえば、HoxAとHoxDは、肢軸に沿って体節のアイデンティティを指定します。[ 30 ] [ 31 ] Hoxファミリーの特定のメンバーは、マトリックス分解、インテグリン、ECM成分の変化を調整することにより、血管リモデリング、血管新生、および疾患に関係していることが示されています。 [ 32 ] HoxA5はアテローム性動脈硬化症に関係しています。[ 33 ] [ 34 ] HoxD3とHoxB3は、それぞれECでb3とa5インテグリンとEfna1をアップレギュレーションする、浸潤促進性の血管新生遺伝子です。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] HoxA3は、 MMP14とuPARをアップレギュレーションすることにより、内皮細胞（EC）の移動を誘導します。逆に、HoxD10とHoxA5は、TIMP1の上方制御/uPARとMMP14の下方制御、およびTsp2の上方制御/VEGFR2、Efna1、Hif1alpha、COX-2の下方制御によって、ECの移動と血管新生を抑制し、接着結合を安定化するという逆の効果があります。[ 39 ] [ 40 ] HoxA5はまた、PTENを下方制御することにより、腫瘍抑制因子p53とAkt1を上方制御します。[ 41 ] HoxA5の抑制は血管腫の成長を減弱させることが示されています。[ 42 ] HoxA5は遺伝子発現に広範囲に影響を及ぼし、乳がん細胞株で誘導されると約300個の遺伝子が上方制御されます。[ 42 ] HoxA5タンパク質伝達ドメインの過剰発現は、TNFα誘導性単球のHUVECへの結合を阻害することによって炎症を予防することが示される。[ 43 ] [ 44 ]

LIM遺伝子

LIM遺伝子（特徴的なドメインが初めて同定された3つのタンパク質の頭文字にちなんで命名された）は、60アミノ酸からなるシステインとヒスチジンに富む2つのLIMドメインと1つのホメオドメインをコードしている。LIMドメインはタンパク質間相互作用において機能し、亜鉛分子と結合することができる。LIMドメインタンパク質は細胞質と核の両方に存在し、細胞骨格のリモデリング、接着斑、タンパク質複合体の足場、そして転写因子として機能する。[ 45 ]

パックス遺伝子

ほとんどのPax遺伝子はホメオボックスと、DNAに結合して結合特異性を高めるペアドメインを含むが、一部のPax遺伝子はホメオボックス配列の全部または一部を失っている。[ 46 ] Pax遺伝子は、胚の分節、神経系の発達、前頭眼野の生成、骨格の発達、顔面構造の形成に機能する。Pax6は眼の発達のマスターレギュレーターであり、眼胞およびそれに続く眼構造の発達に必須である。[ 47 ]

POU遺伝子

POU領域を含むタンパク質は、ホメオドメインと、 2つのヘリックス・ターン・ヘリックスモチーフを含み、DNAにも結合する、構造的に相同な別のPOUドメインから構成されます。2つのドメインは、DNAヘリックスの周囲を囲むのに十分な長さの柔軟なループで連結されており、標的DNAの反対側に結合し、コンセンサス配列5'-ATGCAAAT-3'を持つ8塩基のセグメントを全体としてカバーします。POUタンパク質の個々のドメインはDNAに弱く結合しますが、連結されると強い配列特異的親和性を示します。POUドメイン自体は、バクテリオファージ、特にラムダファージで発現するリプレッサーと顕著な構造類似性を持っています。

植物ホメオボックス遺伝子

動物と同様に、植物ホメオボックス遺伝子は、典型的な60アミノ酸長のDNA結合ホメオドメインをコードしますが、TALE（3アミノ酸ループ拡張）ホメオボックス遺伝子の場合は、63アミノ酸からなる非典型的なホメオドメインをコードします。保存されたイントロン-エクソン構造と独自のコドメイン構造に基づき、これらは14の異なるクラスに分類されています。HD-ZIP I～IV、BEL、KNOX、PLINC、WOX、PHD、DDT、NDX、LD、SAWADEE、PINTOXです。[ 24 ]コドメインの保存性は、TALE [ 48 ]と非TALEホメオドメインタンパク質[ 49 ]が共通の真核生物起源であることを示唆しています。

ヒトホメオボックス遺伝子

ヒトの Hox 遺伝子は 4 つの染色体クラスターに編成されています。

名前染色体遺伝子
HOXA（またはHOX1） - HOXA@7番染色体HOXA1、HOXA2、HOXA3、HOXA4、HOXA5、HOXA6、HOXA7、HOXA9、HOXA10、HOXA11、HOXA13
HOXB - HOXB@17番染色体HOXB1、HOXB2、HOXB3、HOXB4、HOXB5、HOXB6、HOXB7、HOXB8、HOXB9、HOXB13
HOXC - HOXC@12番染色体HOXC4、HOXC5、HOXC6、HOXC8、HOXC9、HOXC10、HOXC11、HOXC12、HOXC13
HOXD - HOXD@2番染色体HOXD1、HOXD3、HOXD4、HOXD8、HOXD9、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13

ParaHox遺伝子は4つの領域に類似して存在し、CDX1、CDX2、CDX4、GSX1、GSX2、PDX1などが含まれます。Hox様遺伝子と考えられるその他の遺伝子には、EVX1、EVX2、GBX1、GBX2、MEOX1、MEOX2、MNX1などがあります。NK様遺伝子（NKL遺伝子）は、一部が「MetaHox」と考えられており、Hox様遺伝子とともにANTP様遺伝子群に分類されています。[ 50 ] [ 51 ]

ヒトは「遠位性のないホメオボックス」ファミリー（DLX1、DLX2、DLX3、DLX4、DLX5、DLX6）を有しています。DLX遺伝子は神経系と四肢の発達に関与しています。[ 52 ]これらはNK様遺伝子のサブセットであると考えられています。[ 50 ]

ヒトのTALE（3アミノ酸ループ拡張）ホメオボックス遺伝子は「非定型」ホメオドメインで、60アミノ酸ではなく63アミノ酸から構成されています： IRX1、IRX2、IRX3、IRX4、IRX5、IRX6、MEIS1、MEIS2、MEIS3、MKX、PBX1、PBX2、PBX3、PBX4、PKNOX1、PKNOX2、TGIF1、TGIF2、TGIF2LX、TGIF2LY。[ 50 ]

さらに、ヒトは以下のホメオボックス遺伝子とタンパク質を持っている：[ 50 ]

  1. ^ Lmx 1/5、2/9、3/4、6/8 としてグループ化されます。
  2. ^ 6 1/2、3/6、4/5 としてグループ化されます。
  3. ^ [ 50 ]によれば疑わしい
  4. ^ Pax遺伝子。Pax2/5/8、Pax3/7、Pax4/6に分類される。
  5. ^ Nk4.
  6. ^参考文献5.

参照

参考文献

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